El área postrema , una estructura pareada en la médula oblongada del tronco encefálico , [1] es un órgano circunventricular que tiene capilares permeables y neuronas sensoriales que le permiten su doble función de detectar mensajeros químicos circulantes en la sangre y transducirlos en señales y redes neuronales . [2] [3] [4] Su posición adyacente a los núcleos bilaterales del tracto solitario y su función como transductor sensorial le permiten integrar funciones autónomas de sangre al cerebro . Tales funciones del área postrema incluyen su detección de hormonas circulantes involucradas en el vómito , la sed , el hambre y el control de la presión arterial . [1] [5]
El área postrema es una protuberancia pareada que se encuentra en el límite inferoposterior del cuarto ventrículo . [1] [5] Las células ependimarias especializadas se encuentran dentro del área postrema. Estas células difieren ligeramente de la mayoría de las células ependimarias (ependimocitos), formando un revestimiento epitelial unicelular de los ventrículos y el canal central . El área postrema está separada del trígono vagal por el funículo separante , una cresta delgada semitransparente. [1] [5] El trígono vagal recubre el núcleo vagal dorsal y está situado en el extremo caudal de la fosa romboidea o "piso" del cuarto ventrículo. El área postrema está situada justo antes del óbex , el vértice inferior del piso ventricular caudal. Tanto el funículo separante como el área postrema tienen una cubierta similar de tanicitos que contienen epéndimos gruesos. El epéndimo y los tanicitos pueden participar en el transporte de sustancias neuroquímicas hacia el líquido cefalorraquídeo y hacia el exterior desde sus células o neuronas, glía o vasos adyacentes. El epéndimo y los tanicitos también pueden participar en la quimiorrecepción. [1] [5]
El área postrema se considera un órgano circunventricular debido a su proximidad al sistema ventricular . [2] En un estudio morfológico , se demostró que los capilares del área postrema en la subregión ventral del área postrema eran relativamente impermeables como los del cerebro, mientras que los capilares del área postrema medial y dorsal tenían características microscópicas de alta permeabilidad, una característica llamada sinusoidal . [6] La densidad capilar subregional del área postrema fue más alta cerca de la interfaz ventricular y fue casi el doble de densa que las densidades capilares del núcleo solitario (SN) adyacente y el núcleo motor dorsal del nervio vago . [6] Una barrera de tanicitos compensa parcialmente la alta permeabilidad capilar en el área postrema. [7]
Estudios subregionales fisiológicos del área postrema indicaron que su volumen sanguíneo es relativamente grande y el flujo sanguíneo y el tiempo de tránsito de los marcadores sanguíneos son relativamente lentos, lo que amplifica la capacidad de detección de compuestos circulantes, como hormonas o transmisores. [8]
El área postrema se conecta al núcleo solitario , o núcleo del tracto solitario (NTS), y otros centros de control autónomo en el tronco encefálico . Es excitado por impulsos aferentes viscerales (simpáticos y vagales) que surgen del tracto gastrointestinal y otras zonas gatillo periféricas , y por factores humorales . [2] El área postrema forma parte del complejo vagal dorsal, que es el sitio crítico de terminación de las fibras nerviosas aferentes vagales , junto con el núcleo motor dorsal del vago y el NTS.
Lo más probable es que las náuseas se produzcan mediante la estimulación del área postrema a través de su conexión con el NTS, que puede servir como el comienzo de la vía que desencadena el vómito en respuesta a diversas entradas eméticas . Sin embargo, esta estructura no desempeña un papel clave en las náuseas inducidas por la activación de las fibras del nervio vago o por el movimiento, y su función en el vómito inducido por radiación sigue sin estar clara. [9]
Debido a que el área postrema y una región especializada del NTS tienen capilares permeables , [2] los péptidos y otras señales hormonales en la sangre tienen acceso directo a las neuronas de las áreas del cerebro con funciones vitales en el control autónomo del cuerpo. [2] [6] Como resultado, el área postrema se considera un sitio de integración para varias señales fisiológicas en la sangre a medida que ingresan al sistema nervioso central . [2] [3]
El área postrema, uno de los órganos circunventriculares , [10] detecta toxinas en la sangre y actúa como un centro inductor del vómito. El área postrema es un centro de integración homeostático crítico para señales humorales y neuronales por medio de su función como zona desencadenante de quimiorreceptores para el vómito en respuesta a fármacos eméticos . Es una estructura densamente vascularizada con especializaciones capilares subregionales para una alta permeabilidad para las señales sanguíneas circulantes, lo que le permite detectar varios mensajeros químicos en la sangre y el líquido cefalorraquídeo . [4] [6] El flujo sanguíneo capilar parece ser excepcionalmente lento en el área postrema, lo que prolonga el tiempo de contacto para que las hormonas transportadas por la sangre interactúen con los receptores neuronales involucrados en la regulación de la presión arterial, los fluidos corporales y las respuestas eméticas. [4] [8]
Los capilares sinusoidales fenestrados del área postrema y una región especializada del NTS hacen que esta región particular de la médula sea crítica en el control autónomo de varios sistemas fisiológicos, incluyendo el sistema cardiovascular y los sistemas que controlan la alimentación y el metabolismo. [2] [6] La angiotensina II causa un aumento dependiente de la dosis en la presión arterial sin producir cambios considerables en la frecuencia cardíaca , un efecto mediado por el área postrema. [11]
El daño al área postrema, causado principalmente por lesión o ablación , impide que se lleven a cabo las funciones normales del área postrema. Esta ablación generalmente se realiza quirúrgicamente y con el propósito de descubrir el efecto exacto del área postrema en el resto del cuerpo. Dado que el área postrema actúa como un punto de entrada al cerebro para la información de las neuronas sensoriales del estómago, los intestinos, el hígado, los riñones, el corazón y otros órganos internos, una variedad de reflejos fisiológicos dependen del área postrema para transferir información. El área postrema actúa para monitorear directamente el estado químico del organismo. Las lesiones del área postrema a veces se denominan "vagotomía central" porque eliminan la capacidad del cerebro para monitorear el estado fisiológico del cuerpo a través de su nervio vago. [12] Estas lesiones sirven, por lo tanto, para prevenir la detección de venenos y, en consecuencia, impiden que entren en acción las defensas naturales del cuerpo. En un ejemplo, los experimentos realizados por Bernstein et al. en ratas indicó que las lesiones del área postrema impidieron la detección de cloruro de litio , que puede volverse tóxico en altas concentraciones. Dado que las ratas no pudieron detectar la sustancia química, no pudieron emplear un procedimiento psicológico conocido como condicionamiento de aversión al gusto , lo que provocó que la rata ingiriera continuamente la solución de sacarina emparejada con litio. Estos hallazgos indican que las ratas con lesiones del área postrema no adquieren las aversiones gustativas condicionadas normales cuando se utiliza cloruro de litio como estímulo incondicionado. Además de las aversiones gustativas simples, las ratas con lesiones del área postrema no realizaron otras respuestas conductuales y fisiológicas asociadas con la introducción de la toxina y presentes en el grupo de control, como acostarse boca abajo, vaciar el estómago con retraso e hipotermia. [13] Tal experimentación enfatiza la importancia del área postrema no solo en la identificación de sustancias tóxicas en el cuerpo sino también en las muchas respuestas físicas a la toxina.
El área postrema también tiene un papel importante en la discusión de la enfermedad de Parkinson . Los medicamentos que tratan la enfermedad de Parkinson utilizando dopamina tienen un fuerte efecto sobre el área postrema. Estos medicamentos estimulan la transmisión de dopamina e intentan normalizar las funciones motoras afectadas por el Parkinson. Esto funciona porque las células nerviosas, en particular, en los ganglios basales , que tienen un papel crucial en la regulación del movimiento y es el sitio primario para la patología del Parkinson, utilizan la dopamina como su neurotransmisor y son activadas por medicamentos que aumentan las concentraciones de la dopamina o trabajan para estimular los receptores de dopamina. La dopamina también logra estimular el área postrema, ya que esta parte del cerebro contiene una alta densidad de receptores de dopamina. El área postrema es muy sensible a los cambios en la toxicidad de la sangre y detecta la presencia de sustancias venenosas o peligrosas en la sangre. Como mecanismo de defensa, el área postrema induce el vómito para prevenir una mayor intoxicación. La alta densidad de receptores de dopamina en el área postrema la hace muy sensible a los medicamentos potenciadores de la dopamina. La estimulación de los receptores de dopamina en el área postrema activa estos centros del vómito del cerebro; es por esto que las náuseas son uno de los efectos secundarios más comunes de los fármacos antiparkinsonianos . [14]
El área postrema fue nombrada y ubicada por primera vez en la anatomía macroscópica del cerebro por Magnus Gustaf Retzius , un anatomista, antropólogo y profesor de histología sueco . En 1896, publicó una monografía de dos volúmenes sobre la anatomía macroscópica del cerebro humano en la que se mencionaba el área postrema. [ cita requerida ] En 1975, se publicó evidencia de neuronas en el área postrema de varias especies de mamíferos. [15]
En la década de 1950, los científicos se interesaron cada vez más por la investigación de los vómitos, quizás en parte debido a la mayor conciencia de la sociedad sobre la enfermedad por radiación , una afección en la que muchos pacientes que vomitaban después de la exposición a la radiación morían. Los estudios mostraron la existencia de dos áreas en el cerebro relacionadas con la emesis: una, un quimiosensor para los vómitos sin función de coordinación, ubicada en el cuarto ventrículo y dos, un coordinador de los vómitos sin función quimiosensorial, ubicado en la formación reticular lateral del bulbo raquídeo. [ cita requerida ]
En 1953, Borison y Wang determinaron que la zona quimiosensora actuaba como una zona desencadenante del vómito en el tronco encefálico, a la que denominaron zona desencadenante de los quimiorreceptores (ZCT) de la emesis. Utilizando gatos y perros como organismos modelo, descubrieron que la eliminación de esta zona desencadenante del cerebro permitía la prevención de la emesis en los animales directamente después de la inyección de ciertas sustancias químicas en la sangre, lo que demostraba la existencia de una relación entre la zona desencadenante y el acto de vomitar. La ZCT estaba ubicada anatómicamente en el área postrema del bulbo raquídeo. El área postrema había sido identificada anatómicamente y nombrada casi 60 años antes, pero su función había permanecido desconocida hasta que se confirmó más tarde su papel en la emesis. [16]
Hoy en día, la investigación sobre las funciones del área postrema continúa en todo el mundo. Más allá de su papel en la emesis, como lo estudiaron intensamente los investigadores de mediados del siglo XX, la actividad del área postrema se ha relacionado estrechamente con otras funciones autónomas como la regulación de la ingesta de alimentos, la homeostasis de los fluidos corporales y la regulación cardiovascular a través de estudios conductuales y estudios electrofisiológicos . En 2007, en Japón, se realizó una investigación sobre el mecanismo de excitabilidad de las neuronas del área postrema por ATP extracelular. Se utilizaron técnicas de registro de células completas con pinza de voltaje en cortes de cerebro de rata. Los resultados mostraron que la mayoría de las respuestas al ATP son excitatorias y que están mediadas por purinoceptores P2 particulares que se encuentran en el área postrema. [17] El papel del área postrema en la aversión y preferencia condicionadas por el sabor fue estudiado en 2001 por investigadores del Brooklyn College en la City University de Nueva York . El experimento probó el efecto de las lesiones del área postrema en ratas sobre su capacidad para aprender la aversión condicionada al sabor a los sabores emparejados con tratamientos farmacológicos tóxicos, lo que de hecho mostró que las lesiones del área postrema conducen a un aprendizaje deficiente de la aversión al sabor. [18] Un estudio de 2009 siguió el desarrollo del área postrema, utilizando un modelo de mono macaco en un intento de identificar y caracterizar la neurotransmisión en esta región, así como resolver incongruencias pendientes en la investigación. Estos científicos encontraron, en culminación, que estudios anteriores sugieren que la noradrenalina y/o la dopamina causan fluorescencia CA en el área postrema macaco-CA, es decir, catecolaminérgica o derivada de una amina y que funciona como un neurotransmisor u hormona o ambos. El estudio, sin embargo, encontró evidencia de secreción de neurotransmisores en lugar de liberación en vesículas. Además, sus hallazgos concluyeron que el GABA es un neurotransmisor importante en el área postrema, no el glutamato . La investigación en curso continúa desentrañando discrepancias entre varios modelos de investigación de ratas, gatos y ahora monos macacos. [19]
Un estudio realizado en Japón en 2002 probó un fármaco que puede ser útil para frenar la respuesta emética a los fármacos que aumentan las concentraciones de dopamina. El estudio investigó la emesis inducida por morfina en hurones, y explicó que la exposición a la morfina desencadenó la liberación de dopamina en el bulbo raquídeo y en el área postrema al activar los receptores opiáceos, lo que a su vez provocó el vómito en los hurones. Sin embargo, un tratamiento previo con 6-hidroxidopamina, una neurotoxina dopaminérgica , redujo significativamente el número de episodios eméticos en los hurones después de la exposición a la morfina. Esta neurotoxina redujo los niveles de dopamina, noradrenalina y ácido homovanílico, un metabolito de la dopamina, y se sabe que destruye las neuronas noradrenérgicas y dopaminérgicas. En este estudio, se inyectó 6-hidroxidopamina directamente en el bulbo raquídeo, pero no en otras partes del cerebro. Este estudio muestra cómo se puede manipular la vía dopaminérgica en el bulbo raquídeo para reducir los efectos secundarios nauseabundos asociados con tantos fármacos que aumentan la dopamina. [20]
El área postrema también está indicada en el tratamiento con insulina contra la diabetes tipo 1 y tipo 2. Un mecanismo particular, empleado por el fármaco pramlintida , actúa principalmente sobre el área postrema y da como resultado una disminución de la secreción de glucagón , lo que a su vez ralentiza el vaciamiento gástrico y el efecto de saciedad. Esta focalización del área postrema permite una mejora del control glucémico sin causar aumento de peso. Dado que el fármaco actúa sobre el área postrema, las dosis deben titularse lentamente para evitar inducir náuseas en el paciente. [21]
También hay estudios en curso para determinar el efecto de la ablación del área postrema sobre la hipertensión y la función cardiovascular. Por ejemplo, estudios en ratas y conejos indican que la hipertensión dependiente de la angiotensina II se elimina mediante la lesión del área postrema. [22] [23] El mecanismo de esta reacción fisiológica aún no se comprende por completo, pero la capacidad del área postrema para regular la función cardiovascular presenta una dirección muy interesante para la neuroendocrinología.