La nociceptina/orfanina FQ ( N/OFQ ), un neuropéptido de 17 aminoácidos , es el ligando endógeno del receptor de nociceptina (NOP, ORL-1). La nociceptina actúa como un potente antianalgésico , contrarrestando eficazmente el efecto de los analgésicos; su activación está asociada con funciones cerebrales como la sensación de dolor y el aprendizaje del miedo.
El gen que codifica la prepronociceptina se encuentra en Ch8p21 en humanos. [1] La nociceptina se deriva de la proteína prepronociceptina , al igual que otros dos péptidos, nocistatina y NocII, los cuales inhiben la función del receptor N/OFQ. [2] La nociceptina es el primer ejemplo de farmacología inversa; el receptor NOP fue descubierto antes que el ligando endógeno que fue descubierto por dos grupos separados en 1995. [3] [4]
Desde su descubrimiento, la nociceptina ha despertado gran interés entre los investigadores. La nociceptina es un péptido relacionado con el ligando del receptor opioide kappa dinorfina A, [5] pero no actúa en los receptores opioides clásicos (es decir, los receptores opioides mu, kappa y delta), que normalmente actúan como analgésicos. La nociceptina se distribuye ampliamente en el SNC ; se encuentra en el hipotálamo , el tronco del encéfalo y el prosencéfalo , así como en las astas ventral y dorsal de la médula espinal . El receptor NOP también está ampliamente distribuido en áreas del cerebro, incluida la corteza , el núcleo olfatorio anterior , el tabique lateral , el hipotálamo , el hipocampo , la amígdala , el núcleo gris central , los núcleos pontinos , el núcleo interpeduncular , la sustancia negra , el complejo del rafe , el locus coeruleus y la columna vertebral. cordón . [6]
El sistema N/OFQ-NOP se encuentra en el tejido nervioso central y periférico, donde está bien situado para modular la nocicepción o la sensación de dolor del cuerpo. [1] A diferencia de la morfina y otros opioides que se utilizan para aliviar el dolor, el papel de la nociceptina en la nocicepción no es sencillo. La administración de N/OFQ en el cerebro provoca un aumento de la sensación de dolor ( hiperalgesia ). [3] Esto lo diferencia de los péptidos opioides clásicos, que normalmente actúan como analgésicos (analgésicos), ya que significa que la nociceptina puede incluso contrarrestar la analgesia, actuando así como un antiopioide. Además, el bloqueo del receptor de nociceptina puede provocar un aumento del umbral del dolor y una disminución del desarrollo de tolerancia a los opioides analgésicos. Como tal, la nociceptina tiene un menor riesgo de adicción que muchos analgésicos que se utilizan actualmente. [7] Estudios recientes han propuesto que esta función antianalgésica de la nociceptina se deriva de la inhibición de la sustancia gris periacueductal , que controla la modulación del dolor desde el sistema nervioso central . Este efecto de la nociceptina puede conducir a su uso futuro como método para reducir la dosis de morfina y disminuir el desarrollo de tolerancia y dependencia. [6] Cuando se administra en la médula espinal, la nociceptina produce efectos analgésicos similares a los de los opioides clásicos. [8]
Hay varios estudios en animales que sugieren que el sistema N/OFQ-NOP tiene un papel que desempeñar tanto en la ansiedad como en la depresión. [9] Parece que la nociceptina es un ansiolítico (inhibidor de la ansiedad), pero también parece perpetuar la depresión, ya que evitar que N/OFQ se una a NOP parece mejorar la depresión. [10] [11]
El receptor NOP ha demostrado potencial como objetivo de medicamentos diseñados para aliviar los efectos de los trastornos por abuso de sustancias. Se ha descubierto que las áreas del hipotálamo y la amígdala que se correlacionan con el proceso de recompensa del abuso de drogas contienen receptores NOP. También se ha descubierto que la nociceptina inhibe la producción de dopamina relacionada con el proceso de recompensa. Específicamente, la nociceptina actúa para inhibir las recompensas neuronales inducidas por drogas como las anfetaminas, la morfina, la cocaína y especialmente el alcohol en modelos animales, aunque aún no se ha demostrado el mecanismo exacto de esto. Además, la nociceptina puede tener un menor desarrollo de tolerancia que fármacos como la morfina. Esto se demostró cuando se utilizaron compuestos de nociceptina como analgésico en sustitución de la morfina. La nociceptina también tiene capacidades terapéuticas para las adicciones a múltiples drogas, y potencialmente desempeña un papel en compuestos que tienen menores tendencias de abstinencia (como dolores musculares, ansiedad e inquietud). [7]
En estudios con animales, también se ha descubierto que la vía del receptor N/OFQ-NOP desempeña funciones tanto positivas como negativas tanto en el aprendizaje como en la memoria. Por ejemplo, las disfunciones en esta vía están relacionadas con un aprendizaje alterado del miedo en trastornos cerebrales como el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Como tal, la vía del receptor mantiene respuestas homeostáticas al miedo y situaciones estresantes. [12] La nociceptina también podría desempeñar un papel inhibidor en la función de la memoria, ya que algunos estudios muestran que perjudica el aprendizaje espacial in vivo , al tiempo que inhibe la potenciación a largo plazo y la transmisión sináptica in vitro . [6]
El sistema N/OFQ-NOP también ha sido implicado en el control del sistema cardiovascular, ya que la administración de nociceptina ha provocado presión arterial alta y bradicardia . La nociceptina tiene efectos significativos sobre parámetros cardiovasculares como la presión arterial y la frecuencia cardíaca que varían según la especie, ya que es excitante para los roedores pero inhibidora para las ovejas. [6]
En el sistema renal, la nociceptina desempeña un papel en el equilibrio hídrico, el equilibrio electrolítico y la regulación de la presión arterial. También ha demostrado potencial como tratamiento diurético para aliviar las enfermedades de retención de agua. [6]
Investigaciones adicionales sugieren que la nociceptina puede estar involucrada en el sistema inmunológico y en la sepsis . [13] Un estudio de la Universidad de Leicester analizó a pacientes que estaban críticamente enfermos con sepsis y encontró que los niveles sanguíneos de N/OFQ eran significativamente más altos en los pacientes que murieron dentro de los treinta días en comparación con los sobrevivientes. [14]
En el intestino, se ha descubierto que la nociceptina tiene diversos efectos sobre la contractilidad del estómago y del intestino y al mismo tiempo estimula el mayor consumo de alimentos. Estudios adicionales han demostrado que la nociceptina puede tener un efecto como componente de un fármaco antiepiléptico. [6]