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Regulación de la expresión genética

Regulación de la expresión genética por un receptor hormonal
Diagrama que muestra en qué etapas de la vía ADN-ARNm-proteína se puede controlar la expresión

La regulación de la expresión génica , o regulación génica , [1] incluye una amplia gama de mecanismos que utilizan las células para aumentar o disminuir la producción de productos génicos específicos ( proteínas o ARN ). En biología se observan ampliamente programas sofisticados de expresión génica , por ejemplo, para activar vías de desarrollo, responder a estímulos ambientales o adaptarse a nuevas fuentes de alimentos. Prácticamente cualquier paso de la expresión génica puede modularse, desde la iniciación de la transcripción , hasta el procesamiento del ARN y la modificación postraduccional de una proteína. A menudo, un regulador génico controla a otro, y así sucesivamente, en una red reguladora génica .

La regulación genética es esencial para los virus , procariotas y eucariotas, ya que aumenta la versatilidad y adaptabilidad de un organismo al permitir que la célula exprese proteínas cuando sea necesario. Aunque ya en 1951, Barbara McClintock demostró la interacción entre dos loci genéticos, Activador ( Ac ) y Disociador ( Ds ), en la formación del color de las semillas de maíz, se considera ampliamente que el primer descubrimiento de un sistema de regulación genética fue la identificación en 1961 del operón lac , descubierto por François Jacob y Jacques Monod , en el que algunas enzimas implicadas en el metabolismo de la lactosa son expresadas por E. coli solo en presencia de lactosa y ausencia de glucosa.

En los organismos multicelulares, la regulación genética impulsa la diferenciación celular y la morfogénesis en el embrión, lo que lleva a la creación de diferentes tipos de células que poseen diferentes perfiles de expresión genética a partir de la misma secuencia del genoma . Aunque esto no explica cómo se originó la regulación genética, los biólogos evolutivos la incluyen como una explicación parcial de cómo funciona la evolución a nivel molecular , y es central para la ciencia de la biología evolutiva del desarrollo ("evo-devo").

Etapas reguladas de la expresión genética

Cualquier etapa de la expresión génica puede ser modulada, desde la señalización hasta la transcripción y la modificación postraduccional de una proteína. A continuación se presenta una lista de etapas en las que se regula la expresión génica, donde el punto más utilizado es la iniciación de la transcripción, la primera etapa de la transcripción: [ cita requerida ]

Modificación del ADN

Las colas de histonas y su función en la formación de la cromatina

En los eucariotas, la accesibilidad de grandes regiones de ADN puede depender de la estructura de su cromatina , que puede alterarse como resultado de modificaciones de las histonas dirigidas por la metilación del ADN , el ARNnc o la proteína de unión al ADN . Por lo tanto, estas modificaciones pueden regular al alza o a la baja la expresión de un gen. Algunas de estas modificaciones que regulan la expresión génica son hereditarias y se conocen como regulación epigenética . [ cita requerida ]

Estructural

La transcripción del ADN está determinada por su estructura. En general, la densidad de su empaquetamiento es indicativa de la frecuencia de transcripción. Los complejos proteicos octaméricos llamados histonas junto con un segmento de ADN enrollado alrededor de las ocho proteínas histonas (en conjunto denominados nucleosomas) son responsables de la cantidad de superenrollamiento del ADN, y estos complejos pueden modificarse temporalmente mediante procesos como la fosforilación o de manera más permanente mediante procesos como la metilación . Se considera que dichas modificaciones son responsables de cambios más o menos permanentes en los niveles de expresión génica. [2]

Químico

La metilación del ADN es un método común de silenciamiento génico. El ADN es metilado típicamente por enzimas metiltransferasas en nucleótidos de citosina en una secuencia de dinucleótidos CpG (también llamados " islas CpG " cuando están densamente agrupados). El análisis del patrón de metilación en una región dada del ADN (que puede ser un promotor) se puede lograr a través de un método llamado mapeo de bisulfito. Los residuos de citosina metilados no se modifican con el tratamiento, mientras que los no metilados se cambian a uracilo. Las diferencias se analizan mediante secuenciación de ADN o por métodos desarrollados para cuantificar SNP, como pirosecuenciación ( Biotage ) o MassArray ( Sequenom ), midiendo las cantidades relativas de C/T en el dinucleótido CG. Se cree que los patrones de metilación anormales están involucrados en la oncogénesis. [3]

La acetilación de histonas también es un proceso importante en la transcripción. Las enzimas histona acetiltransferasas (HAT), como la proteína de unión a CREB, también disocian el ADN del complejo de histonas, lo que permite que se lleve a cabo la transcripción. A menudo, la metilación del ADN y la desacetilación de histonas trabajan juntas en el silenciamiento génico . La combinación de las dos parece ser una señal para que el ADN se compacte más densamente, lo que reduce la expresión génica. [ cita requerida ]

Regulación de la transcripción

1 : ARN polimerasa, 2 : represor, 3 : promotor, 4 : operador, 5 : lactosa, 6 : lacZ, 7 : lacY, 8 : lacA. Arriba : el gen está básicamente desactivado. No hay lactosa para inhibir al represor, por lo que el represor se une al operador, lo que impide que la ARN polimerasa se una al promotor y produzca lactasa. Abajo : el gen está activado. La lactosa inhibe al represor, lo que permite que la ARN polimerasa se una al promotor y exprese los genes, que sintetizan lactasa. Finalmente, la lactasa digerirá toda la lactosa, hasta que no haya nada para unirse al represor. El represor se unirá entonces al operador, deteniendo la fabricación de lactasa.

La regulación de la transcripción controla así cuándo se produce la transcripción y cuánto ARN se crea. La transcripción de un gen por la ARN polimerasa puede ser regulada por varios mecanismos. Los factores de especificidad alteran la especificidad de la ARN polimerasa para un promotor o conjunto de promotores determinados, haciendo que sea más o menos probable que se una a ellos (es decir, los factores sigma utilizados en la transcripción procariota ). Los represores se unen al operador , secuencias codificantes en la cadena de ADN que están cerca o superpuestas a la región promotora, impidiendo el progreso de la ARN polimerasa a lo largo de la cadena, impidiendo así la expresión del gen. La imagen de la derecha demuestra la regulación por un represor en el operón lac. Los factores de transcripción generales colocan a la ARN polimerasa al comienzo de una secuencia codificante de proteínas y luego liberan la polimerasa para transcribir el ARNm. Los activadores mejoran la interacción entre la ARN polimerasa y un promotor particular , fomentando la expresión del gen. Los activadores hacen esto al aumentar la atracción de la ARN polimerasa por el promotor, a través de interacciones con subunidades de la ARN polimerasa o indirectamente al cambiar la estructura del ADN. Los potenciadores son sitios en la hélice de ADN que están unidos por activadores para hacer un bucle en el ADN que lleva un promotor específico al complejo de iniciación. Los potenciadores son mucho más comunes en eucariotas que en procariotas, donde solo existen unos pocos ejemplos (hasta la fecha). [4] Los silenciadores son regiones de secuencias de ADN que, cuando se unen a factores de transcripción particulares, pueden silenciar la expresión del gen.

Regulación por ARN

El ARN puede ser un importante regulador de la actividad genética, por ejemplo, mediante microARN (miARN), ARN antisentido o ARN largo no codificante (lncRNA). Los lncRNA se diferencian de los ARNm en el sentido de que tienen ubicaciones y funciones subcelulares específicas. Primero se descubrió que se ubicaban en el núcleo y la cromatina , y ahora las localizaciones y funciones son muy diversas. Algunos todavía residen en la cromatina donde interactúan con las proteínas. Si bien este lncRNA afecta en última instancia la expresión genética en trastornos neuronales como Parkinson , Huntington y Alzheimer , otros, como PNCTR (transcriptores no codificantes ricos en pirimidina), desempeñan un papel en el cáncer de pulmón . Dado su papel en la enfermedad, los lncRNA son biomarcadores potenciales y pueden ser objetivos útiles para medicamentos o terapia génica , aunque todavía no hay medicamentos aprobados que se dirijan a los lncRNA. El número de lncRNA en el genoma humano aún no está bien definido, pero algunas estimaciones varían entre 16.000 y 100.000 genes lnc. [5]

Regulación genética epigenética

Descripción general de los mecanismos epigenéticos.

La epigenética se refiere a la modificación de los genes que no cambia la secuencia de ADN o ARN. Las modificaciones epigenéticas también son un factor clave que influye en la expresión génica . Se producen en el ADN genómico y las histonas y sus modificaciones químicas regulan la expresión génica de una manera más eficiente. Hay varias modificaciones del ADN (generalmente metilación ) y más de 100 modificaciones del ARN en las células de los mamíferos. Esas modificaciones dan como resultado una unión alterada de las proteínas al ADN y un cambio en la estabilidad del ARN y la eficiencia de la traducción. [6]

Casos especiales en biología y enfermedades humanas

Regulación de la transcripción en el cáncer

En los vertebrados, la mayoría de los promotores de genes contienen una isla CpG con numerosos sitios CpG . [7] Cuando muchos de los sitios CpG del promotor de un gen están metilados, el gen se silencia. [8] Los cánceres colorrectales suelen tener de 3 a 6 mutaciones impulsoras y de 33 a 66 mutaciones autoestopistas o pasajeras. [9] Sin embargo, el silenciamiento transcripcional puede ser de mayor importancia que la mutación a la hora de provocar la progresión al cáncer. Por ejemplo, en los cánceres colorrectales, entre 600 y 800 genes se silencian transcripcionalmente por la metilación de la isla CpG (véase regulación de la transcripción en el cáncer ). La represión transcripcional en el cáncer también puede producirse por otros mecanismos epigenéticos , como la expresión alterada de microARN . [10] En el cáncer de mama, la represión transcripcional de BRCA1 puede producirse con mayor frecuencia por la sobreexpresión de microARN-182 que por la hipermetilación del promotor BRCA1 (véase Baja expresión de BRCA1 en cánceres de mama y ovario ).

Regulación de la transcripción en la adicción

Una de las características cardinales de la adicción es su persistencia. Los cambios conductuales persistentes parecen deberse a cambios duraderos, resultantes de alteraciones epigenéticas que afectan la expresión genética, dentro de regiones particulares del cerebro. [11] Las drogas de abuso causan tres tipos de alteración epigenética en el cerebro. Estas son (1) acetilaciones de histonas y metilaciones de histonas , (2) metilación del ADN en sitios CpG y (3) regulación negativa o positiva epigenética de microARN . [11] [12] (Ver Epigenética de la adicción a la cocaína para más detalles).

La ingesta crónica de nicotina en ratones altera el control epigenético de la expresión génica en las células cerebrales a través de la acetilación de histonas . Esto aumenta la expresión en el cerebro de la proteína FosB, importante en la adicción. [13] La adicción al cigarrillo también se estudió en unos 16.000 humanos, incluidos los que nunca habían fumado, los fumadores actuales y los que habían dejado de fumar durante hasta 30 años. [14] En las células sanguíneas, más de 18.000 sitios CpG (de los aproximadamente 450.000 sitios CpG analizados en el genoma) habían alterado con frecuencia la metilación entre los fumadores actuales. Estos sitios CpG se produjeron en más de 7.000 genes, o aproximadamente un tercio de los genes humanos conocidos. La mayoría de los sitios CpG metilados de forma diferencial volvieron al nivel de los nunca fumadores dentro de los cinco años posteriores a dejar de fumar. Sin embargo, 2.568 CpG entre 942 genes permanecieron metilados de forma diferencial en los ex fumadores frente a los nunca fumadores. Estos cambios epigenéticos restantes pueden considerarse “cicatrices moleculares” [12] que pueden afectar la expresión genética.

En modelos de roedores, las drogas de abuso, incluida la cocaína [15] , la metanfetamina [16] [17], el alcohol [18] y los productos derivados del tabaco [19] , causan daños en el ADN del cerebro. Durante la reparación de los daños en el ADN, algunos eventos de reparación individuales pueden alterar la metilación del ADN y/o las acetilaciones o metilaciones de las histonas en los sitios dañados y, por lo tanto, pueden contribuir a dejar una cicatriz epigenética en la cromatina. [20]

Es probable que estas cicatrices epigenéticas contribuyan a los cambios epigenéticos persistentes que se encuentran en la adicción.

Regulación de la transcripción en el aprendizaje y la memoria

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al ADN que ocurre en la citosina . La imagen muestra una base de un solo anillo de citosina y un grupo metilo agregado al carbono 5. En los mamíferos, la metilación del ADN ocurre casi exclusivamente en una citosina seguida de una guanina .

En los mamíferos, la metilación de la citosina (ver Figura) en el ADN es un importante mediador regulador. Las citosinas metiladas se producen principalmente en secuencias de dinucleótidos donde la citosina es seguida por una guanina, un sitio CpG . El número total de sitios CpG en el genoma humano es de aproximadamente 28 millones. [21] y, en general, alrededor del 70% de todos los sitios CpG tienen una citosina metilada. [22]

Las áreas identificadas del cerebro humano están involucradas en la formación de la memoria.

En una rata, una experiencia de aprendizaje dolorosa, el condicionamiento del miedo contextual , puede dar lugar a un recuerdo de miedo de por vida después de un único evento de entrenamiento. [23] La metilación de la citosina se altera en las regiones promotoras de aproximadamente el 9,17% de todos los genes en el ADN de las neuronas del hipocampo de una rata que ha sido sometida a una breve experiencia de condicionamiento del miedo . [24] El hipocampo es donde se almacenan inicialmente los nuevos recuerdos.

La metilación de CpG en una región promotora de un gen reprime la transcripción [25] mientras que la metilación de CpG en el cuerpo de un gen aumenta la expresión. [26] Las enzimas TET desempeñan un papel central en la desmetilación de citosinas metiladas. La desmetilación de CpG en un promotor de genes por la actividad de la enzima TET aumenta la transcripción del gen. [27]

Cuando se aplica el condicionamiento contextual del miedo a una rata, aparecen más de 5000 regiones metiladas diferencialmente (DMR) (de 500 nucleótidos cada una) en el genoma neuronal del hipocampo de la rata tanto una hora como 24 horas después del condicionamiento en el hipocampo. [24] Esto hace que unos 500 genes se regulen al alza (a menudo debido a la desmetilación de los sitios CpG en una región promotora) y unos 1000 genes se regulen a la baja (a menudo debido a la 5-metilcitosina recién formada en los sitios CpG en una región promotora). El patrón de genes inducidos y reprimidos dentro de las neuronas parece proporcionar una base molecular para la formación de la primera memoria transitoria de este evento de entrenamiento en el hipocampo del cerebro de la rata. [24]

Regulación postranscripcional

Una vez que se ha transcrito el ADN y se ha formado el ARNm, debe haber algún tipo de regulación sobre la cantidad de ARNm que se traduce en proteínas. Las células lo hacen modulando la formación de la capa protectora, el empalme, la adición de una cola de poli(A), las tasas de exportación nuclear específicas de la secuencia y, en varios contextos, el secuestro del transcrito de ARN. Estos procesos ocurren en eucariotas, pero no en procariotas. Esta modulación es resultado de una proteína o transcrito que, a su vez, está regulado y puede tener afinidad por ciertas secuencias.

Tres regiones principales no traducidas y microARN

Las tres regiones no traducidas principales (3'-UTR) de los ARN mensajeros (ARNm) suelen contener secuencias reguladoras que influyen postranscripcionalmente en la expresión génica. [28] Estas 3'-UTR suelen contener tanto sitios de unión para microARN (miARN) como para proteínas reguladoras. Al unirse a sitios específicos dentro de la 3'-UTR, los miARN pueden disminuir la expresión génica de varios ARNm ya sea inhibiendo la traducción o causando directamente la degradación de la transcripción. La 3'-UTR también puede tener regiones silenciadoras que se unen a proteínas represoras que inhiben la expresión de un ARNm.

El 3'-UTR a menudo contiene elementos de respuesta a miRNA (MRE) . Los MRE son secuencias a las que se unen los miRNA. Estos son motivos predominantes dentro de los 3'-UTR. Entre todos los motivos reguladores dentro de los 3'-UTR (por ejemplo, incluidas las regiones silenciadoras), los MRE constituyen aproximadamente la mitad de los motivos.

En 2014, el sitio web miRBase [29] , un archivo de secuencias y anotaciones de miRNA, enumeraba 28.645 entradas en 233 especies biológicas. De estas, 1.881 miRNA se encontraban en loci de miRNA humanos anotados. Se predijo que los miRNA tendrían un promedio de alrededor de cuatrocientos ARNm diana (que afectan la expresión de varios cientos de genes). [30] Freidman et al. [30] estiman que >45.000 sitios diana de miRNA dentro de los 3'-UTR de ARNm humano se conservan por encima de los niveles de fondo, y >60% de los genes codificadores de proteínas humanas han estado bajo presión selectiva para mantener el emparejamiento con miRNA.

Experimentos directos muestran que un único miRNA puede reducir la estabilidad de cientos de ARNm únicos. [31] Otros experimentos muestran que un único miRNA puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (menos del doble). [32] [33]

Los efectos de la desregulación de la expresión genética por parte de los microARN parecen ser importantes en el cáncer. [34] Por ejemplo, en los cánceres gastrointestinales, un artículo de 2015 identificó nueve microARN alterados epigenéticamente y eficaces para regular negativamente las enzimas de reparación del ADN. [35]

Los efectos de la desregulación de la expresión genética por parte de los miRNA también parecen ser importantes en trastornos neuropsiquiátricos, como la esquizofrenia , el trastorno bipolar , el trastorno depresivo mayor , la enfermedad de Parkinson , la enfermedad de Alzheimer y los trastornos del espectro autista . [36] [37] [38]

Reglamento de traducción

La traducción del ARNm también puede ser controlada por una serie de mecanismos, principalmente a nivel de iniciación. El reclutamiento de la subunidad ribosomal pequeña puede ser modulado por la estructura secundaria del ARNm, la unión del ARN antisentido o la unión a proteínas. Tanto en procariotas como en eucariotas, existe una gran cantidad de proteínas de unión al ARN, que a menudo son dirigidas a su secuencia objetivo por la estructura secundaria del transcrito, que puede cambiar dependiendo de ciertas condiciones, como la temperatura o la presencia de un ligando (aptámero). Algunos transcritos actúan como ribozimas y autorregulan su expresión.

Ejemplos de regulación genética

Biología del desarrollo

Una gran cantidad de sistemas reguladores estudiados provienen de la biología del desarrollo . Algunos ejemplos incluyen:

Circuito

Regulación ascendente y descendente

La regulación positiva es un proceso que ocurre dentro de una célula y que se desencadena por una señal (que se origina interna o externamente en la célula), lo que da como resultado un aumento en la expresión de uno o más genes y, como resultado, de las proteínas codificadas por esos genes. Por el contrario, la regulación negativa es un proceso que da como resultado una disminución en la expresión de genes y proteínas correspondientes.

Sistemas inducibles vs. sistemas reprimibles

La regulación genética funciona utilizando operadores y represores en bacterias.

La regulación genética se puede resumir mediante la respuesta del sistema respectivo:

El sistema GAL4/UAS es un ejemplo de un sistema inducible y reprimible. Gal4 se une a una secuencia de activación ascendente (UAS) para activar la transcripción del casete GAL1/GAL7/GAL10. Por otro lado, una respuesta de MIG1 a la presencia de glucosa puede inhibir GAL4 y, por lo tanto, detener la expresión del casete GAL1/GAL7/GAL10. [42]

Circuitos teóricos

Métodos de estudio

Cariograma esquemático de un ser humano, que muestra una descripción general del genoma humano en bandas G , que es un método que incluye la tinción de Giemsa , en donde las regiones de tinción más claras son generalmente más activas transcripcionalmente , mientras que las regiones más oscuras son más inactivas.

En general, la mayoría de los experimentos que investigan la expresión diferencial utilizan extractos de ARN de células enteras, denominados niveles de estado estable, para determinar qué genes cambiaron y en qué medida. Sin embargo, estos no son informativos sobre dónde se ha producido la regulación y pueden enmascarar procesos reguladores conflictivos ( véase regulación postranscripcional ), pero siguen siendo los más analizados ( PCR cuantitativa y microarray de ADN ).

Al estudiar la expresión genética, existen varios métodos para observar las distintas etapas. En los eucariotas, estos incluyen:

Véase también

Notas y referencias

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Bibliografía

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