stringtranslate.com

enzimas TET

Las enzimas TET son una familia de metilcitosina dioxigenasas de translocación diez-once (TET) . Son fundamentales en la desmetilación del ADN . La 5-metilcitosina (ver la primera figura) es una forma metilada de la base del ADN citosina (C) que a menudo regula la transcripción genética y tiene varias otras funciones en el genoma. [1]

La metilación del ADN es la adición de un grupo metilo al ADN que ocurre en la citosina . La imagen muestra una base de anillo único de citosina y un grupo metilo agregado al quinto carbono. En los mamíferos, la metilación del ADN se produce casi exclusivamente en una citosina seguida de una guanina .

La desmetilación por enzimas TET (ver segunda figura) puede alterar la regulación de la transcripción. Las enzimas TET catalizan la hidroxilación del ADN 5-metilcitosina (5mC) a 5-hidroximetilcitosina (5hmC) y pueden catalizar aún más la oxidación de 5hmC a 5-formilcitosina (5fC) y luego a 5-carboxicitosina (5caC). [2] 5fC y 5caC pueden eliminarse de la secuencia de bases del ADN mediante reparación por escisión de bases y reemplazarse por citosina en la secuencia de bases.

Desmetilación de 5-metilcitosina. Desmetilación de 5-metilcitosina (5 mC) en el ADN de las neuronas.

Las enzimas TET desempeñan funciones centrales en la desmetilación del ADN necesaria durante la embriogénesis, la gametogénesis, la memoria, el aprendizaje , la adicción y la percepción del dolor . [3]

Proteínas TET

Los tres genes TET relacionados, TET1 , TET2 y TET3, codifican respectivamente tres proteínas de mamíferos relacionadas TET1, TET2 y TET3. Las tres proteínas poseen actividad oxidasa de 5 mC, pero difieren en términos de arquitectura de dominio. [4] Las proteínas TET son enzimas multidominio grandes (~180 a 230 kDa). Todas las proteínas TET contienen un dominio conservado de doble hélice β (DSBH), un dominio rico en cisteína y sitios de unión para los cofactores Fe(II) y 2-oxoglutarato (2-OG) que juntos forman la región catalítica central en el extremo C. Además de su dominio catalítico , las proteínas TET1 y TET3 de longitud completa tienen un dominio de dedo de zinc CXXC N-terminal que puede unirse al ADN. [5] La proteína TET2 carece de un dominio CXXC, pero el gen IDAX , que es vecino del gen TET2, codifica una proteína CXXC4. Se cree que IDAX desempeña un papel en la regulación de la actividad de TET2 al facilitar su reclutamiento en CpG no metilados.

isoformas TET

Los tres genes TET se expresan como isoformas diferentes , incluidas al menos dos isoformas de TET1, tres de TET2 y tres de TET3. [2] [6] Diferentes isoformas de los genes TET se expresan en diferentes células y tejidos. La isoforma TET1 canónica de longitud completa parece prácticamente restringida a embriones tempranos, células madre embrionarias y células germinales primordiales (PGC). La isoforma TET1 dominante en la mayoría de los tejidos somáticos, al menos en el ratón, surge del uso de un promotor alternativo que da lugar a una transcripción corta y una proteína truncada denominada TET1. Las tres isoformas de TET2 surgen de diferentes promotores. Se expresan y son activos en la embriogénesis y diferenciación de células hematopoyéticas . Las isoformas de TET3 son la forma de longitud completa TET3FL, una variante de empalme de forma corta de TET3 y una forma que se presenta en los ovocitos denominada TET3o. TET3o se crea mediante el uso de un promotor alternativo y contiene un primer exón N-terminal adicional que codifica 11 aminoácidos. TET3o solo ocurre en ovocitos y en la etapa de una célula del cigoto y no se expresa en células madre embrionarias ni en ningún otro tipo de célula o tejido de ratón adulto analizado. Mientras que la expresión de TET1 apenas se puede detectar en ovocitos y cigotos, y TET2 solo se expresa moderadamente, la variante TET3 TET3o muestra niveles de expresión extremadamente altos en ovocitos y cigotos, pero está casi ausente en la etapa de 2 células. Parece que la TET3o, rica en ovocitos y cigotos en la etapa de una célula, es la principal enzima TET utilizada cuando se produce una desmetilación casi 100% rápida en el genoma paterno justo después de la fertilización y antes de que comience la replicación del ADN (ver Desmetilación del ADN ).

Especificidad de la TET

Muchas proteínas diferentes se unen a enzimas TET particulares y reclutan las TET en ubicaciones genómicas específicas. En algunos estudios, se necesitan análisis adicionales para determinar si la interacción per se media en el reclutamiento o, en cambio, la pareja que interactúa ayuda a establecer un entorno de cromatina favorable para la unión de TET. Las células agotadas en TET1 y TET2 revelaron preferencias de destino distintas de estas dos enzimas, con promotores que prefieren TET1 y cuerpos genéticos que prefieren TET2 de genes y potenciadores altamente expresados. [7]

Inicio de la desmetilación del ADN en un sitio CpG.

Las tres ADN metiltransferasas (DNMT) de mamíferos muestran una fuerte preferencia por agregar un grupo metilo al carbono 5 de una citosina , donde un nucleótido de citosina es seguido por un nucleótido de guanina en la secuencia lineal de bases a lo largo de su dirección 5' → 3' (en sitios CpG ). [8] Esto forma un sitio de 5mCpG. Más del 98% de la metilación del ADN ocurre en sitios CpG en células somáticas de mamíferos . [9] Por lo tanto, las enzimas TET inician en gran medida la desmetilación en los sitios 5mCpG.

La oxoguanina glicosilasa (OGG1) es un ejemplo de una proteína que recluta una enzima TET. TET1 es capaz de actuar sobre 5mCpG si una ROS ha actuado primero sobre la guanina para formar 8-hidroxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG o su tautómero 8-oxo-dG), dando como resultado un dinucleótido de 5mCp-8-OHdG ( ver figura). [10] Después de la formación de 5mCp-8-OHdG, la enzima reparadora de escisión de bases OGG1 se une a la lesión de 8-OHdG sin escisión inmediata (ver Figura). La adherencia de OGG1 al sitio 5mCp-8-OHdG recluta a TET1 , lo que permite que TET1 oxide los 5mC adyacentes a 8-OHdG. Esto inicia la vía de desmetilación.

EGR1 es otro ejemplo de una proteína que recluta una enzima TET. [11] EGR1 tiene un papel importante en el aprendizaje y la memoria. [12] [13] Cuando un nuevo evento, como el condicionamiento del miedo, provoca la formación de un recuerdo, el ARN mensajero de EGR1 se regula rápida y selectivamente en subconjuntos de neuronas en regiones cerebrales específicas asociadas con el aprendizaje y la formación de la memoria. [14] TET1 es la isoforma predominante de TET1 que se expresa en las neuronas. [15] Cuando se expresan las proteínas EGR1, parecen llevar los TET1 a aproximadamente 600 sitios en el genoma de la neurona. [11] Luego, EGR1 y TET1 parecen cooperar en la desmetilación y, por lo tanto, en la activación de la expresión de genes aguas abajo de los sitios de unión de EGR1 en el ADN. [11]

Procesividad TET

La procesividad de la TET se puede ver en tres niveles: el físico, el químico y el genético. La procesividad física se refiere a la capacidad de una proteína TET de deslizarse a lo largo del ADN de un sitio CpG a otro. Un estudio in vitro demostró que la TET unida al ADN no oxida preferentemente otros sitios CpG en la misma molécula de ADN, lo que indica que la TET no es físicamente procesiva. La procesividad química se refiere a la capacidad de la TET para catalizar la oxidación de 5 mC de forma iterativa a 5 ca C sin liberar su sustrato. Parece que la TET puede funcionar a través de mecanismos químicamente procesivo y no procesivo dependiendo de las condiciones de la reacción. La procesividad genética se refiere al resultado genético de la oxidación mediada por TET en el genoma, como lo muestra el mapeo de las bases oxidadas. En las células madre embrionarias de ratón, muchas regiones genómicas o sitios CpG se modifican de modo que 5mC se cambia a 5hmC pero no a 5fC o 5caC, mientras que en muchos otros sitios CpG los 5mC se modifican a 5fC o 5caC pero no a 5hmC, lo que sugiere que 5mC se procesa para diferentes estados en diferentes regiones genómicas o sitios CpG. [7]

Actividad de la enzima TET

La conversión de 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina mediante la enzima TET más a-cetoglutarato y Fe (II)

Las enzimas TET son dioxigenasas de la familia de las hidroxilasas dependientes de alfa-cetoglutarato . Una enzima TET es una dioxigenasa dependiente de alfa-cetoglutarato (α-KG) que cataliza una reacción de oxidación incorporando un único átomo de oxígeno del oxígeno molecular (O 2 ) en su sustrato, 5-metilcitosina en el ADN (5 mC), para producir el producto. 5-hidroximetilcitosina en el ADN. Esta conversión se combina con la oxidación del cosustrato α-KG a succinato y dióxido de carbono (ver Figura).

El primer paso implica la unión de α-KG y 5-metilcitosina al sitio activo de la enzima TET. Cada una de las enzimas TET alberga un dominio catalítico central con un pliegue de hélice β de doble cadena que contiene los residuos de unión a metales cruciales que se encuentran en la familia de oxigenasas dependientes de Fe (II) / α-KG. [16] α-KG se coordina como un ligando bidentado (conectado en dos puntos) al Fe (II) (ver Figura), mientras que el 5 mC se mantiene muy cerca mediante una fuerza no covalente . El sitio activo TET contiene un motivo de tríada altamente conservado, en el que el Fe (II) catalíticamente esencial está retenido por dos residuos de histidina y un residuo de ácido aspártico (ver Figura). La tríada se une a una cara del centro de Fe, dejando tres sitios lábiles disponibles para la unión de α-KG y O 2 (ver Figura). Luego, la TET actúa para convertir la 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina, mientras que el α-cetoglutarato se convierte en succinato y CO2 .

Actividades alternativas de TET

Las proteínas TET también tienen actividades independientes de la desmetilación del ADN. [17] Estos incluyen, por ejemplo, la interacción de TET2 con la N -acetilglucosamina ( O-GlcNAc ) transferasa unida a O para promover la acilación de histonas O-GlcN para afectar la transcripción de genes diana. [18]

Funciones TET

embriogénesis temprana

Niveles de metilación durante el desarrollo embrionario temprano del ratón.

El genoma del esperma de ratón está metilado en un 80-90% en sus sitios CpG en el ADN, lo que representa aproximadamente 20 millones de sitios metilados. [19] Después de la fertilización , temprano en el primer día de la embriogénesis , los cromosomas paternos se desmetilan casi por completo en seis horas mediante un proceso activo dependiente de TET, antes de que comience la replicación del ADN (línea azul en la Figura).

La desmetilación del genoma materno se produce mediante un proceso diferente. En el ovocito maduro , aproximadamente el 40% de sus sitios CpG en el ADN están metilados. En el embrión previo a la implantación hasta la etapa de blastocisto (ver Figura), la única metiltransferasa presente es una isoforma de DNMT1 denominada DNMT1o. [20] Parece que la desmetilación de los cromosomas maternos se produce en gran medida mediante el bloqueo de la entrada de la enzima metilante DNMT1o al núcleo, excepto brevemente en la etapa de 8 células (ver Desmetilación del ADN ). El ADN de origen materno sufre así una desmetilación pasiva mediante dilución del ADN materno metilado durante la replicación (línea roja en la figura). La mórula (en la etapa de 16 células) tiene solo una pequeña cantidad de metilación del ADN (línea negra en la Figura).

Gametogénesis

Las células germinales primordiales (PGC) recién formadas en el embrión implantado se derivan de las células somáticas aproximadamente en el día 7 de la embriogénesis en el ratón. En este punto las PGC tienen altos niveles de metilación. Estas células migran desde el epiblasto hacia la cresta gonadal . Según lo revisado por Messerschmidt et al., [21] la mayoría de las PGC se detienen en la fase G 2 del ciclo celular mientras migran hacia el intestino posterior durante los días embrionarios 7,5 a 8,5. Luego se produce la desmetilación de las PGC en dos oleadas. [21] Existe una desmetilación de las células germinales primordiales, tanto pasiva como activa, dependiente de TET. En el día 9,5, las células germinales primordiales comienzan a replicarse rápidamente, pasando de unas 200 PGC en el día 9,5 del embrión a unas 10.000 PGC en el día 12,5. [22] Durante los días 9,5 a 12,5, DNMT3a y DNMT3b están reprimidos y DNMT1 está presente en el núcleo en un nivel alto. Pero DNMT1 no puede metilar citosinas durante los días 9,5 a 12,5 porque el gen UHRF1 (también conocido como NP95 ) está reprimido y UHRF1 es una proteína esencial necesaria para reclutar DNMT1 en los focos de replicación donde tiene lugar la metilación del ADN de mantenimiento. [22] Esta es una forma pasiva de dilución de desmetilación.

Además, desde el día embrionario 9,5 al 13,5 existe una forma activa de desmetilación. Como se indica en la figura anterior de la vía de desmetilación, dos enzimas son fundamentales para la desmetilación activa. Se trata de una translocación diez-once (TET) metilcitosina dioxigenasa y timina-ADN glicosilasa (TDG). Una enzima TET particular, TET1 y TDG, están presentes en niveles elevados desde el día 9,5 al 13,5 del embrión [22] y se emplean en la desmetilación activa dependiente de TET durante la gametogénesis. [21] Los genomas de PGC muestran los niveles más bajos de metilación del ADN de cualquier célula en todo el ciclo de vida del ratón en el día embrionario 13,5. [23]

Aprendizaje y Memoria

Regiones del cerebro implicadas en la formación de la memoria.

El aprendizaje y la memoria tienen niveles de permanencia, a diferencia de otros procesos mentales como el pensamiento, el lenguaje y la conciencia, que son de naturaleza temporal. El aprendizaje y la memoria pueden acumularse lentamente (tablas de multiplicar) o rápidamente (tocar una estufa caliente), pero una vez adquiridos, pueden recuperarse para su uso consciente durante mucho tiempo. Las ratas sometidas a un caso de condicionamiento de miedo contextual crean una memoria a largo plazo especialmente fuerte. 24 horas después del entrenamiento, se encontró que el 9,17% de los genes en los genomas de las neuronas del hipocampo de rata estaban metilados diferencialmente . Esto incluyó más de 2.000 genes metilados diferencialmente 24 horas después del entrenamiento, con más de 500 genes desmetilados. [24] También se obtuvieron resultados similares a los del hipocampo de rata en ratones con condicionamiento de miedo contextual. [25]

La región del hipocampo del cerebro es donde se almacenan por primera vez los recuerdos contextuales de miedo (ver Figura), pero este almacenamiento es transitorio y no permanece en el hipocampo. En ratas, el condicionamiento del miedo contextual queda abolido cuando el hipocampo se somete a una hipocampectomía sólo un día después del condicionamiento, pero las ratas conservan una cantidad considerable de miedo contextual cuando la hipocampectomía se retrasa cuatro semanas. [26] En ratones, examinados 4 semanas después del acondicionamiento, las metilaciones y desmetilaciones del hipocampo se revirtieron (el hipocampo es necesario para formar recuerdos, pero los recuerdos no se almacenan allí), mientras que se produjo una metilación y desmetilación diferencial sustancial de CpG en las neuronas corticales durante el mantenimiento de la memoria. Había 1.223 genes metilados diferencialmente en la corteza cingulada anterior (ver Figura) de ratones cuatro semanas después del condicionamiento de miedo contextual. Así, si bien hubo muchas metilaciones en el hipocampo poco después de que se formara la memoria, todas estas metilaciones en el hipocampo se desmetilaron apenas cuatro semanas después.

Li y col. [27] informaron un ejemplo de la relación entre la expresión de una proteína TET, la desmetilación y la memoria durante el uso del entrenamiento de extinción . El entrenamiento de extinción es la desaparición de una conducta previamente aprendida cuando la conducta no se refuerza.

Una comparación entre muestras de neuronas de la corteza prefrontal infralímbica (ILPFC) derivadas de ratones entrenados para temer una señal auditiva y ratones entrenados en extinción reveló diferencias dramáticas en todo el genoma dependientes de la experiencia en la acumulación de 5 hmC en la ILPFC en respuesta al aprendizaje. El entrenamiento de extinción condujo a un aumento significativo en los niveles de ARN mensajero de TET3 dentro de las neuronas corticales. TET3 se activó selectivamente dentro de la neocorteza adulta de manera dependiente de la experiencia.

Un ARN en horquilla corta (shRNA) es una molécula de ARN artificial con una curva cerrada que se puede utilizar para silenciar la expresión del gen diana mediante la interferencia del ARN . Los ratones entrenados en presencia de shRNA dirigido a TET3 mostraron un deterioro significativo en la memoria de extinción del miedo. [27]

Adiccion

. Estructuras cerebrales conectadas con la adicción

El núcleo accumbens (NAc) tiene un papel importante en la adicción . En el núcleo accumbens de ratones, la exposición repetida a la cocaína dio como resultado una reducción del ARN mensajero (ARNm) de TET1 y una reducción de la expresión de la proteína TET1. De manera similar, hubo una disminución de ~40% en el ARNm de TET1 en la NAc de adictos a la cocaína humanos examinados post mortem. [28]

Como se indicó anteriormente en el aprendizaje y la memoria, un ARN en horquilla corta (shRNA) es una molécula de ARN artificial con una curva cerrada que se puede utilizar para silenciar la expresión del gen objetivo mediante la interferencia del ARN . Feng et al. [28] inyectaron shRNA dirigido a TET1 en la NAc de ratones. Esto podría reducir la expresión de TET1 de la misma manera que la reducción de la expresión de TET1 con la exposición a la cocaína. Luego utilizaron una medida indirecta de la adicción, condicionada a la preferencia de lugar . La preferencia de lugar condicionada puede medir la cantidad de tiempo que un animal pasa en un área que se ha asociado con la exposición a la cocaína, y esto puede indicar una adicción a la cocaína. La expresión reducida de Tet1 causada por el shRNA inyectado en la NAc mejoró fuertemente el acondicionamiento del lugar de la cocaína.

Dolor (nocicepción)

Como se describe en el artículo Nocicepción , la nocicepción es la respuesta del sistema nervioso sensorial a estímulos dañinos, como una sustancia química tóxica aplicada a un tejido. En la nocicepción, la estimulación química de las células nerviosas sensoriales llamadas nociceptores produce una señal que viaja a lo largo de una cadena de fibras nerviosas a través de la médula espinal hasta el cerebro . La nocicepción desencadena una variedad de respuestas fisiológicas y conductuales y generalmente resulta en una experiencia o percepción subjetiva de dolor .

El trabajo de Pan et al. [3] mostraron por primera vez que las proteínas TET1 y TET3 normalmente están presentes en la médula espinal de ratones. Utilizaron un modelo inductor de dolor de inyección intraplantar de formalina al 5% en la superficie dorsal de la pata trasera del ratón y midieron el tiempo de lamido de la pata trasera como medida del dolor inducido. La expresión de proteínas de TET1 y TET3 aumentó en un 152% y un 160%, respectivamente, 2 horas después de la inyección de formalina. La reducción forzada de la expresión de TET1 o TET3 mediante inyección espinal de Tet1-siRNA o Tet3-siRNA durante tres días consecutivos antes de la inyección de formalina alivió la percepción del dolor en los ratones. Por otro lado, la sobreexpresión forzada de TET1 o TET3 durante 2 días consecutivos produjo significativamente un comportamiento similar al dolor, como lo demuestra una disminución en el umbral del dolor térmico en el ratón.

Además, demostraron que los efectos del dolor nociceptivo se produjeron mediante la conversión mediada por TET de 5-metilcitosina en 5-hidroximetilcitosina en el promotor de un microARN denominado miR-365-3p , aumentando así su expresión. Este microARN, a su vez, normalmente se dirige (disminuye la expresión) al ARN mensajero de Kcnh2 , que codifica una proteína conocida como K v 11.1 o KCNH2. KCNH2 es la subunidad alfa de un canal iónico de potasio en el sistema nervioso central . La disminución forzada de la expresión de TET1 o TET3 mediante la preinyección de ARNip revirtió la disminución de la proteína KCNH2 en ratones tratados con formalina.

Referencias

  1. ^ Wu, Xiaoji; Zhang, Yi (30 de mayo de 2017). "Desmetilación activa del ADN mediada por TET: mecanismo, función y más". Naturaleza Reseñas Genética . 18 (9): 517–534. doi :10.1038/nrg.2017.33. ISSN  1471-0056. PMID  28555658. S2CID  3393814.
  2. ^ ab Melamed P, Yosefzon Y, David C, Tsukerman A, Pnueli L (2018). "Enzimas Tet, variantes y efectos diferenciales sobre la función". Biol de desarrollo de células frontales . 6 : 22. doi : 10.3389/fcell.2018.00022 . PMC 5844914 . PMID  29556496. 
  3. ^ ab Pan Z, Zhang M, Ma T, Xue ZY, Li GF, Hao LY, Zhu LJ, Li YQ, Ding HL, Cao JL (marzo de 2016). "La hidroximetilación del microARN-365-3p regula los comportamientos nociceptivos a través de Kcnh2". J. Neurociencias . 36 (9): 2769–81. doi :10.1523/JNEUROSCI.3474-15.2016. PMC 6604871 . PMID  26937014. 
  4. ^ Jin SG, Zhang ZM, Dunwell TL, Harter MR, Wu X, Johnson J, Li Z, Liu J, Szabó PE, Lu Q, Xu GL, Song J, Pfeifer GP (enero de 2016). "Tet3 lee la 5-carboxilcitosina a través de su dominio CXXC y es un posible guardián contra la neurodegeneración". Representante celular . 14 (3): 493–505. doi :10.1016/j.celrep.2015.12.044. PMC 4731272 . PMID  26774490. 
  5. ^ Rasmussen KD, Helin K (abril de 2016). "Papel de las enzimas TET en la metilación del ADN, el desarrollo y el cáncer". Desarrollo de genes . 30 (7): 733–50. doi :10.1101/gad.276568.115. PMC 4826392 . PMID  27036965. 
  6. ^ Lou H, Li H, Ho KJ, Cai LL, Huang AS, Shank TR, Verneris MR, Nickerson ML, Dean M, Anderson SK (2019). "El gen TET2 humano contiene tres regiones promotoras distintas con diferentes especificidades tisulares y de desarrollo". Biol de desarrollo de células frontales . 7 : 99. doi : 10.3389/fcell.2019.00099 . PMC 6566030 . PMID  31231651. 
  7. ^ ab Wu X, Zhang Y (septiembre de 2017). "Desmetilación activa del ADN mediada por TET: mecanismo, función y más". Nat. Rev. Genet . 18 (9): 517–534. doi :10.1038/nrg.2017.33. PMID  28555658. S2CID  3393814.
  8. ^ Ziller MJ, Müller F, Liao J, Zhang Y, Gu H, Bock C, Boyle P, Epstein CB, Bernstein BE, Lengauer T, Gnirke A, Meissner A (diciembre de 2011). "Distribución genómica y variación entre muestras de la metilación sin CpG en tipos de células humanas". PLOS Genet . 7 (12): e1002389. doi : 10.1371/journal.pgen.1002389 . PMC 3234221 . PMID  22174693. 
  9. ^ Jin B, Li Y, Robertson KD (junio de 2011). "Metilación del ADN: ¿superior o subordinada en la jerarquía epigenética?". Genes Cáncer . 2 (6): 607–17. doi :10.1177/1947601910393957. PMC 3174260 . PMID  21941617. 
  10. ^ Zhou X, Zhuang Z, Wang W, He L, Wu H, Cao Y, Pan F, Zhao J, Hu Z, Sekhar C, Guo Z (septiembre de 2016). "OGG1 es esencial en la desmetilación del ADN inducida por estrés oxidativo". Celúla. Señal . 28 (9): 1163–71. doi :10.1016/j.cellsig.2016.05.021. PMID  27251462.
  11. ^ abc Sun Z, Xu X, He J, Murray A, Sun MA, Wei X, Wang X, McCoig E, Xie E, Jiang X, Li L, Zhu J, Chen J, Morozov A, Pickrell AM, Theus MH, Xie H (agosto de 2019). "EGR1 recluta TET1 para dar forma al metiloma cerebral durante el desarrollo y durante la actividad neuronal". Comuna Nacional . 10 (1): 3892. Código bibliográfico : 2019NatCo..10.3892S. doi :10.1038/s41467-019-11905-3. PMC 6715719 . PMID  31467272. 
  12. ^ Bernstein C (2022). "Metilación del ADN y establecimiento de la memoria". Perspectivas de Epigenet . 15 : 25168657211072499. doi : 10.1177/25168657211072499. PMC 8793415 . PMID  35098021. 
  13. ^ Gallo FT, Katche C, Morici JF, Medina JH, Weisstaub NV (2018). "Genes tempranos inmediatos, memoria y trastornos psiquiátricos: centrarse en c-Fos, Egr1 y Arc". Neurociencias del comportamiento frontal . 12 : 79. doi : 10.3389/fnbeh.2018.00079 . PMC 5932360 . PMID  29755331. 
  14. ^ Minatohara K, Akiyoshi M, Okuno H (2015). "Papel de los genes tempranos inmediatos en la plasticidad sináptica y los conjuntos neuronales subyacentes a la huella de la memoria". Frente Mol Neurosci . 8 : 78. doi : 10.3389/fnmol.2015.00078 . PMC 4700275 . PMID  26778955. 
  15. ^ Greer CB, Wright J, Weiss JD, Lazarenko RM, Moran SP, Zhu J, Chronister KS, Jin AY, Kennedy AJ, Sweatt JD, Kaas GA (enero de 2021). "Las isoformas Tet1 regulan diferencialmente la expresión genética, la transmisión sináptica y la memoria en el cerebro de los mamíferos". J Neurosci . 41 (4): 578–593. doi :10.1523/JNEUROSCI.1821-20.2020. PMC 7842754 . PMID  33262245. 
  16. ^ Kohli RM, Zhang Y (octubre de 2013). "Enzimas TET, TDG y la dinámica de la desmetilación del ADN". Naturaleza . 502 (7472): 472–9. Código Bib :2013Natur.502..472K. doi : 10.1038/naturaleza12750. PMC 4046508 . PMID  24153300. 
  17. ^ Ross SE, Bogdanovic O (junio de 2019). "Enzimas TET, desmetilación del ADN y pluripotencia". Bioquímica. Soc. Trans . 47 (3): 875–885. doi :10.1042/BST20180606. PMID  31209155. S2CID  190516439.
  18. ^ Chen Q, Chen Y, Bian C, Fujiki R, Yu X (enero de 2013). "TET2 promueve la cilación de histonas O-GlcNAcilación durante la transcripción de genes". Naturaleza . 493 (7433): 561–4. Código Bib :2013Natur.493..561C. doi : 10.1038/naturaleza11742. PMC 3684361 . PMID  23222540. 
  19. ^ Bernstein, Carol; Bernstein, Harris (2 de diciembre de 2019). "Desmetilación en la memoria y el desarrollo embrionario temprano". Desmetilación en el desarrollo embrionario temprano y la memoria | IntechAbierto. IntechAbierto. doi :10.5772/intechopen.90306. ISBN 9781838808181. S2CID  213761365.
  20. ^ Howell CY, Bestor TH, Ding F, Latham KE, Mertineit C, Trasler JM, Chaillet JR (marzo de 2001). "Impresión genómica interrumpida por una mutación de efecto materno en el gen Dnmt1". Celúla . 104 (6): 829–38. doi : 10.1016/s0092-8674(01)00280-x . PMID  11290321. S2CID  11233153.
  21. ^ abc Messerschmidt DM, Knowles BB, Solter D (abril de 2014). "Dinámica de la metilación del ADN durante la reprogramación epigenética en embriones de línea germinal y preimplantación". Desarrollo de genes . 28 (8): 812–28. doi :10.1101/gad.234294.113. PMC 4003274 . PMID  24736841. 
  22. ^ abc Kagiwada S, Kurimoto K, Hirota T, Yamaji M, Saitou M (febrero de 2013). "Desmetilación pasiva del ADN acoplada a replicación para borrar huellas genómicas en ratones". EMBO J. 32 (3): 340–53. doi :10.1038/emboj.2012.331. PMC 3567490 . PMID  23241950. 
  23. ^ Zeng Y, Chen T (marzo de 2019). "Reprogramación de la metilación del ADN durante el desarrollo de los mamíferos". Genes (Basilea) . 10 (4): 257. doi : 10.3390/genes10040257 . PMC 6523607 . PMID  30934924. 
  24. ^ Duke CG, Kennedy AJ, Gavin CF, Day JJ, Sweatt JD (julio de 2017). "Reorganización epigenómica dependiente de la experiencia en el hipocampo". Aprender. Memoria . 24 (7): 278–288. doi :10.1101/lm.045112.117. PMC 5473107 . PMID  28620075. 
  25. ^ Halder R, Hennion M, Vidal RO, Shomroni O, Rahman RU, Rajput A, Centeno TP, van Bebber F, Capece V, García Vizcaino JC, Schuetz AL, Burkhardt S, Benito E, Navarro Sala M, Javan SB, Haass C, Schmid B, Fischer A, Bonn S (enero de 2016). "Los cambios de metilación del ADN en los genes de plasticidad acompañan a la formación y mantenimiento de la memoria". Nat. Neurociencias . 19 (1): 102–10. doi :10.1038/nn.4194. PMC 4700510 . PMID  26656643. 
  26. ^ Kim JJ, Jung MW (2006). "Circuitos neuronales y mecanismos implicados en el condicionamiento del miedo pavloviano: una revisión crítica". Neurosci Biobehav Rev. 30 (2): 188–202. doi :10.1016/j.neubiorev.2005.06.005. PMC 4342048 . PMID  16120461. 
  27. ^ ab Li X, Wei W, Zhao QY, Widagdo J, Baker-Andresen D, Flavell CR, D'Alessio A, Zhang Y, Bredy TW (mayo de 2014). "La acumulación neocortical de 5-hidroximetilcitosina mediada por Tet3 promueve una rápida adaptación del comportamiento". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 111 (19): 7120–5. Código Bib : 2014PNAS..111.7120L. doi : 10.1073/pnas.1318906111 . PMC 4024925 . PMID  24757058. 
  28. ^ ab Feng J, Shao N, Szulwach KE, Vialou V, Huynh J, Zhong C, Le T, Ferguson D, Cahill ME, Li Y, Koo JW, Ribeiro E, Labonte B, Laitman BM, Estey D, Stockman V, Kennedy P, Couroussé T, Mensah I, Turecki G, Faull KF, Ming GL, Song H, Fan G, Casaccia P, Shen L, Jin P, Nestler EJ (abril de 2015). "Papel de Tet1 y 5-hidroximetilcitosina en la acción de la cocaína". Nat. Neurociencias . 18 (4): 536–44. doi :10.1038/nn.3976. PMC 4617315 . PMID  25774451. 

Otras lecturas