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Oxoguanina glicosilasa

La 8-oxoguanina glicosilasa , también conocida como OGG1 , es una enzima ADN glicosilasa que, en humanos, está codificada por el gen OGG1 . Participa en la reparación por escisión de la base . Se encuentra en especies bacterianas , arqueas y eucariotas .

Función

OGG1 es la principal enzima responsable de la escisión de 8-oxoguanina (8-oxoG), un subproducto de base mutagénica que se produce como resultado de la exposición a especies reactivas de oxígeno (ROS). OGG1 es una glicosilasa bifuncional, ya que es capaz de escindir el enlace glicosídico de la lesión mutagénica y provocar una rotura de la cadena en la columna vertebral del ADN. El empalme alternativo de la región C-terminal de este gen clasifica las variantes de empalme en dos grupos principales, tipo 1 y tipo 2, según el último exón de la secuencia. Las variantes de empalme alternativas de tipo 1 terminan con el exón 7 y las de tipo 2 terminan con el exón 8. Un conjunto de formas empalmadas se denomina 1a, 1b, 2a a 2e. [5] Todas las variantes tienen la región N-terminal en común. Se han descrito muchas variantes de empalme alternativas para este gen, pero no se ha determinado la naturaleza completa de cada variante. En eucariotas, el extremo N de este gen contiene una señal de dirección mitocondrial, esencial para la localización mitocondrial. [6] Sin embargo, OGG1-1a también tiene una señal de ubicación nuclear en su extremo C-terminal que suprime la orientación mitocondrial y hace que OGG1-1a se localice en el núcleo. [5] La forma principal de OGG1 que se localiza en las mitocondrias es OGG1-2a. [5] Un dominio N-terminal conservado aporta residuos al bolsillo de unión de 8-oxoguanina . Este dominio está organizado en una única copia de un pliegue similar a TBP . [7]

A pesar de la presunta importancia de esta enzima, se han generado ratones que carecen de Ogg1 y se ha descubierto que tienen una esperanza de vida normal, [8] y los ratones knockout para Ogg1 tienen una mayor probabilidad de desarrollar cáncer, mientras que la alteración del gen MTH1 suprime concomitantemente el desarrollo de cáncer de pulmón en Ogg1-/ - ratones. [9] Se ha demostrado que los ratones que carecen de Ogg1 son propensos a un aumento de peso corporal y a la obesidad, así como a una resistencia a la insulina inducida por una dieta alta en grasas . [10] Existe cierta controversia sobre si la eliminación de Ogg1 en realidad conduce a un aumento de los niveles de 8-Oxo-2'-desoxiguanosina (8-oxo-dG): la cromatografía líquida de alto rendimiento con ensayo de detección electroquímica (HPLC-ECD) sugiere la eliminación. puede conducir a un nivel hasta 6 veces mayor de 8-oxo-dG en el ADN nuclear y un nivel 20 veces mayor en el ADN mitocondrial, mientras que el ensayo de ADN-fapy glicosilasa no indica ningún cambio en los niveles de 8-oxo-dG. [ cita necesaria ]

El aumento del estrés oxidativo inactiva temporalmente OGG1, que recluta factores de transcripción como NFkB y, por lo tanto, activa la expresión de genes inflamatorios. [11]

Deficiencia de OGG1 y aumento de 8-oxo-dG en ratones

Epitelio colónico de un ratón que no está sometido a tumorigénesis colónica (A) y de un ratón que está sometido a tumorigénesis colónica (B). Los núcleos celulares se tiñen de azul oscuro con hematoxilina (para el ácido nucleico) y de marrón con inmunotinción para 8-oxo-dG. El nivel de 8-oxo-dG se calificó en los núcleos de las células de las criptas del colon en una escala de 0 a 4. Los ratones que no experimentaron tumorigénesis tenían 8-oxo-dG en las criptas en los niveles 0 a 2 (el panel A muestra el nivel 1), mientras que los ratones que progresaban a tumores de colon tenían 8-oxo-dG en las criptas de colon en los niveles 3 a 4 (el panel B muestra el nivel 4). La tumorigénesis se indujo añadiendo desoxicolato a la dieta del ratón para dar un nivel de desoxicolato en el colon del ratón similar al nivel en el colon de humanos con una dieta rica en grasas. [12] Las imágenes fueron tomadas a partir de fotomicrografías originales.

Los ratones sin un gen OGG1 funcional tienen un nivel aproximadamente cinco veces mayor de 8-oxo-dG en el hígado en comparación con los ratones con OGG1 de tipo salvaje . [9] Los ratones defectuosos en OGG1 también tienen un mayor riesgo de cáncer. [9] Kunisada et al. [13] irradiaron ratones sin un gen OGG1 funcional (ratones knock-out para OGG1) y ratones de tipo salvaje tres veces por semana durante 40 semanas con luz UVB en una dosis relativamente baja (no suficiente para causar enrojecimiento de la piel). Ambos tipos de ratones tenían niveles elevados de 8-oxo-dG en sus células epidérmicas tres horas después de la irradiación. Después de 24 horas, más de la mitad de la cantidad inicial de 8-oxo-dG estaba ausente en las células epidérmicas de los ratones de tipo salvaje, pero el 8-oxo-dG permaneció elevado en las células epidérmicas de los ratones inactivados con OGG1 . Los ratones irradiados con inactivación de OGG1 desarrollaron más del doble de incidencia de tumores de piel en comparación con los ratones irradiados de tipo salvaje, y la tasa de malignidad dentro de los tumores fue mayor en los ratones con inactivación de OGG1 (73%) que en los ratones de tipo salvaje (50%).

Según lo revisado por Valavanidis et al., [14] los niveles elevados de 8-oxo-dG en un tejido pueden servir como biomarcador de estrés oxidativo. También observaron que con frecuencia se encuentran niveles elevados de 8-oxo-dG durante la carcinogénesis.

En la figura que muestra ejemplos de epitelio colónico de ratón, se encontró que el epitelio colónico de un ratón con una dieta normal tenía un nivel bajo de 8-oxo-dG en sus criptas colónicas (panel A). Sin embargo, se encontró que un ratón que probablemente estaba experimentando tumorigénesis colónica (debido al desoxicolato agregado a su dieta [12] ) tenía un alto nivel de 8-oxo-dG en su epitelio colónico (panel B). El desoxicolato aumenta la producción intracelular de oxígeno reactivo, lo que resulta en un aumento del estrés oxidativo, [15] > [16] y esto puede conducir a tumorigénesis y carcinogénesis.

control epigenético

En un estudio sobre cáncer de mama, se descubrió que el nivel de metilación del promotor OGG1 estaba correlacionado negativamente con el nivel de expresión del ARN mensajero de OGG1. [17] Esto significa que la hipermetilación se asoció con una baja expresión de OGG1 y la hipometilación se correlacionó con una sobreexpresión de OGG1 . Por tanto, la expresión de OGG1 está bajo control epigenético . Los cánceres de mama con niveles de metilación del promotor OGG1 que estaban más de dos desviaciones estándar por encima o por debajo de lo normal se asociaron con una supervivencia reducida de los pacientes. [17]

En cánceres

OGG1 es la principal enzima responsable de la escisión de 8-oxo-dG. Incluso cuando la expresión de OGG1 es normal, la presencia de 8-oxo-dG es mutagénica, ya que OGG1 no es 100% efectivo. Yasui et al. [18] examinaron el destino del 8-oxo-dG cuando este derivado oxidado de la desoxiguanosina se insertó en un gen específico en 800 células en cultivo. Después de la replicación de las células, 8-oxo-dG se restableció a G en el 86% de los clones, lo que probablemente refleja una reparación por escisión de base OGG1 precisa o una síntesis de translesión sin mutación. Se produjeron transversiones de G:C a T:A en el 5,9% de los clones, deleciones de una sola base en el 2,1% y transversiones de G:C a C:G en el 1,2%. Juntas, estas mutaciones fueron las más comunes, totalizando el 9,2% del 14% de las mutaciones generadas en el sitio de inserción de 8-oxo-dG. Entre las otras mutaciones en los 800 clones analizados, también hubo 3 deleciones más grandes, de tamaños de 6, 33 y 135 pares de bases. Por tanto, el 8-oxo-dG puede causar directamente mutaciones, algunas de las cuales pueden contribuir a la carcinogénesis .

Si la expresión de OGG1 se reduce en las células, se esperaría un aumento de la mutagénesis y, por tanto , de la carcinogénesis . La siguiente tabla enumera algunos cánceres asociados con la expresión reducida de OGG1 .

Actividad OGG1 u OGG en sangre y cáncer

Los niveles de metilación de OGG1 en las células sanguíneas se midieron en un estudio prospectivo de 582 veteranos militares estadounidenses, con una edad promedio de 72 años, y se les dio seguimiento durante 13 años. La alta metilación de OGG1 en una región promotora particular se asoció con un mayor riesgo de cualquier tipo de cáncer y, en particular, de cáncer de próstata. [23]

La actividad enzimática que elimina la 8-oxoguanina del ADN ( actividad OGG ) se redujo en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y en tejido pulmonar pareado de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas . [24] La actividad de OGG también se redujo en PBMC de pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC). [25]

Se espera que un efecto importante sobre el cáncer se derive de la drástica mejora de la expresión genética de ciertos genes de inmunidad, que regula OGG1. [26]

Interacciones

Se ha demostrado que la oxoguanina glicosilasa interactúa con XRCC1 [27] y PKC alfa . [28]

Patología

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

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