La modificación transcripcional o modificación cotranscripcional es un conjunto de procesos biológicos comunes a la mayoría de las células eucariotas mediante los cuales un transcrito primario de ARN se altera químicamente después de la transcripción de un gen para producir una molécula de ARN funcional madura que luego puede abandonar el núcleo y realizar cualquiera de sus funciones. una variedad de funciones diferentes en la célula. [1] Hay muchos tipos de modificaciones postranscripcionales logradas a través de una clase diversa de mecanismos moleculares.
Un ejemplo es la conversión de transcripciones de ARN mensajero precursor en ARN mensajero maduro que posteriormente es capaz de traducirse en proteínas . Este proceso incluye tres pasos principales que modifican significativamente la estructura química de la molécula de ARN: la adición de una tapa 5' , la adición de una cola poliadenilada en 3' y el empalme del ARN . Dicho procesamiento es vital para la traducción correcta de los genomas eucariotas porque el ARNm precursor inicial producido por la transcripción a menudo contiene tanto exones (secuencias codificantes) como intrones (secuencias no codificantes); el empalme elimina los intrones y une los exones directamente, mientras que la tapa y la cola facilitan el transporte del ARNm a un ribosoma y lo protegen de la degradación molecular. [2]
También pueden ocurrir modificaciones postranscripcionales durante el procesamiento de otras transcripciones que finalmente se convierten en ARN de transferencia , ARN ribosómico o cualquiera de los otros tipos de ARN utilizados por la célula.
La protección del pre-ARNm implica la adición de 7-metilguanosina (m 7 G) al extremo 5'. Para lograr esto, es necesario eliminar el fosfato 5' terminal, lo que se realiza con la ayuda de la enzima ARN trifosfatasa . Luego , la enzima guanosiltransferasa cataliza la reacción, que produce el extremo 5' del difosfato . El extremo 5' del difosfato luego ataca el átomo de fósforo alfa de una molécula de GTP para agregar el residuo de guanina en un enlace trifosfato 5'5'. La enzima (guanina- N 7 -)-metiltransferasa ("cap MTasa") transfiere un grupo metilo de la S-adenosil metionina al anillo de guanina. [4] Este tipo de tapa, con solo (m 7 G) en posición se llama estructura de tapa 0. La ribosa del nucleótido adyacente también se puede metilar para dar una tapa 1. La metilación de nucleótidos aguas abajo de la molécula de ARN produce estructuras de tapa 2, tapa 3, etc. En estos casos los grupos metilo se añaden a los grupos 2' OH del azúcar ribosa. La tapa protege el extremo 5' del transcrito de ARN primario del ataque de ribonucleasas que tienen especificidad por los enlaces fosfodiéster 3'5' . [5]
El procesamiento del pre-ARNm en el extremo 3' de la molécula de ARN implica la escisión de su extremo 3' y luego la adición de aproximadamente 250 residuos de adenina para formar una cola poli(A) . Las reacciones de escisión y adenilación ocurren principalmente si una secuencia señal de poliadenilación (5'-AAUAAA-3') se ubica cerca del extremo 3' de la molécula de pre-ARNm, seguida por otra secuencia, que generalmente es (5'-CA -3') y es el sitio de escisión. Una secuencia rica en GU también suele estar presente más abajo en la molécula de pre-ARNm. Más recientemente, se ha demostrado que secuencias señal alternativas como UGUA aguas arriba del sitio de escisión también pueden dirigir la escisión y la poliadenilación en ausencia de la señal AAUAAA. Es importante comprender que estas dos señales no son mutuamente independientes y, a menudo, coexisten. Después de la síntesis de los elementos de la secuencia, se transfieren varias proteínas de múltiples subunidades a la molécula de ARN. La transferencia de estas proteínas de unión específicas de secuencia, factor de escisión y especificidad de poliadenilación (CPSF), factor de escisión I (CF I) y factor de estimulación de escisión (CStF), se produce a partir de la ARN polimerasa II . Los tres factores se unen a los elementos de la secuencia. La señal AAUAAA está directamente vinculada por CPSF. Para los sitios de procesamiento dependientes de UGUA, la unión del complejo multiproteico se realiza mediante el factor de escisión I (CF I). El complejo proteico resultante formado contiene factores de escisión adicionales y la enzima poliadenilato polimerasa (PAP). Este complejo escinde el ARN entre la secuencia de poliadenilación y la secuencia rica en GU en el sitio de escisión marcado por las secuencias (5'-CA-3'). Luego, la poli(A) polimerasa agrega aproximadamente 200 unidades de adenina al nuevo extremo 3' de la molécula de ARN utilizando ATP como precursor. A medida que se sintetiza la cola de poli(A), se une múltiples copias de la proteína de unión a poli(A) , que protege el extremo 3' de la digestión con ribonucleasa mediante enzimas que incluyen el complejo CCR4-Not . [5]
El empalme de ARN es el proceso mediante el cual los intrones , regiones de ARN que no codifican proteínas, se eliminan del pre-ARNm y los exones restantes se conectan para volver a formar una única molécula continua. Los exones son secciones de ARNm que se "expresan" o se traducen en una proteína. Son las porciones codificantes de una molécula de ARNm. [6] Aunque la mayor parte del empalme del ARN se produce después de la síntesis completa y la protección terminal del pre-ARNm, las transcripciones con muchos exones se pueden empalmar cotranscripcionalmente. [7] La reacción de empalme es catalizada por un gran complejo proteico llamado espliceosoma ensamblado a partir de proteínas y pequeñas moléculas de ARN nuclear que reconocen los sitios de empalme en la secuencia pre-ARNm. Muchos pre-ARNm, incluidos los que codifican anticuerpos , se pueden unir de múltiples maneras para producir diferentes ARNm maduros que codifican diferentes secuencias de proteínas . Este proceso se conoce como empalme alternativo y permite la producción de una gran variedad de proteínas a partir de una cantidad limitada de ADN.
Las histonas H2A, H2B, H3 y H4 forman el núcleo de un nucleosoma y, por lo tanto, se denominan histonas centrales . El procesamiento de las histonas centrales se realiza de manera diferente porque el ARNm de histona típico carece de varias características de otros ARNm eucariotas, como la cola poli(A) y los intrones. Por tanto, dichos ARNm no sufren empalme y su procesamiento 3' se realiza independientemente de la mayoría de los factores de escisión y poliadenilación. Los ARNm de histonas centrales tienen una estructura especial de vástago-bucle en el extremo 3-principal que es reconocida por una proteína de unión de vástago-bucle y una secuencia descendente, llamada elemento de histona descendente (HDE) que recluta ARNsn U7 . El factor de especificidad de escisión y poliadenilación 73 corta el ARNm entre el vástago y el HDE [8]
Sin embargo, las variantes de histonas, como H2A.Z o H3.3, tienen intrones y se procesan como ARNm normales, incluido el empalme y la poliadenilación. [8]
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