El tamoxifeno se ha utilizado eficazmente para mejorar el flujo sanguíneo, reducir la contractilidad uterina y el dolor en pacientes con dismenorrea. [22]
Cáncer de mama
El tamoxifeno se utiliza para el tratamiento del cáncer de mama con receptor de estrógeno positivo (ER-positivo o ER+), tanto temprano como avanzado, en mujeres pre y posmenopáusicas . [23] El tamoxifeno aumenta el riesgo de hemorragia posmenopáusica , pólipos endometriales , hiperplasia y cáncer de endometrio ; El uso de tamoxifeno con un sistema intrauterino que libera levonorgestrel puede aumentar el sangrado vaginal después de 1 a 2 años, pero reduce en cierta medida los pólipos y la hiperplasia endometriales, pero no necesariamente el cáncer de endometrio. [24] Además, es el tratamiento hormonal más común para el cáncer de mama masculino. [25] También está aprobado por la FDA para la prevención del cáncer de mama en mujeres con alto riesgo de desarrollar la enfermedad. [26] Además, ha sido aprobado para la reducción del cáncer contralateral (en el seno opuesto). Se recomienda el uso de tamoxifeno durante 10 años. [27]
En 2006, el gran estudio clínico STAR concluyó que el raloxifeno también es eficaz para reducir la incidencia del cáncer de mama. Los resultados actualizados después de un promedio de 6,75 años de seguimiento encontraron que el raloxifeno conserva el 76% de la efectividad del tamoxifeno en la prevención del cáncer de mama invasivo, con un 45% menos de cánceres uterinos y un 25% menos de coágulos sanguíneos en las mujeres que toman raloxifeno que en las mujeres que toman tamoxifeno. [28] [29] [30]
Esterilidad
El tamoxifeno se usa para la inducción de la ovulación y tratar la infertilidad en mujeres con trastornos anovulatorios . Se administra entre los días tres y siete del ciclo de la mujer. [31]
El tamoxifeno se usa para prevenir y tratar la ginecomastia . [33] [34] Se toma como medida preventiva en pequeñas dosis o se usa al inicio de cualquier síntoma como dolor o sensibilidad en el pezón. Otros medicamentos se toman con fines similares, como el clomifeno y los fármacos antiaromatasa que se utilizan para intentar evitar los efectos adversos relacionados con las hormonas.
Un informe de septiembre de 2009 de la Agencia para la Investigación y la Calidad de la Atención Médica de Salud y Servicios Humanos sugiere que el tamoxifeno, el raloxifeno y la tibolona utilizados para tratar el cáncer de mama reducen significativamente el cáncer de mama invasivo en mujeres de mediana edad y mayores, pero también aumentan el riesgo de efectos secundarios adversos. . [42]
Cáncer endometrial
El tamoxifeno es un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM). [43] Aunque es un antagonista en el tejido mamario, actúa como agonista parcial en el endometrio y se ha relacionado con el cáncer de endometrio en algunas mujeres. Por lo tanto, los cambios endometriales, incluido el cáncer, se encuentran entre los efectos secundarios del tamoxifeno. [44] Con el tiempo, el riesgo de cáncer de endometrio puede duplicarse o cuadruplicarse, razón por la cual el tamoxifeno generalmente solo se usa durante cinco años. [45]
La Sociedad Estadounidense del Cáncer enumera el tamoxifeno como un carcinógeno conocido , afirmando que aumenta el riesgo de algunos tipos de cáncer de útero al tiempo que reduce el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. [46]
Cardiovasculares y metabólicos
El tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas se asocia con efectos beneficiosos sobre los perfiles de lípidos séricos. Sin embargo, los datos a largo plazo de los ensayos clínicos no han logrado demostrar un efecto cardioprotector. [47] Para algunas mujeres, el tamoxifeno puede causar un rápido aumento en la concentración de triglicéridos en la sangre. Además, existe un mayor riesgo de tromboembolismo , especialmente durante e inmediatamente después de una cirugía mayor o períodos de inmovilidad. [48] Se ha demostrado que el uso de tamoxifeno aumenta ligeramente el riesgo de trombosis venosa profunda , embolia pulmonar y accidente cerebrovascular . [49]
Toxicidad hepática
El tamoxifeno se ha asociado con varios casos de hepatotoxicidad . [50] Se han informado varias variedades diferentes de hepatotoxicidad. [50] El tamoxifeno también puede precipitar la enfermedad del hígado graso no alcohólico en mujeres obesas y con sobrepeso (no en mujeres de peso normal) a una tasa promedio del 40% después de un año de uso con 20 mg/día. [51]
Sobredosis
No se ha informado sobredosis aguda de tamoxifeno en humanos. [12] En estudios de rango de dosis , el tamoxifeno se administró en dosis muy altas en mujeres (p. ej., 300 mg/m 2 ) y se encontró que producía neurotoxicidad aguda, incluyendo temblores , hiperreflexia , marcha inestable y mareos . [12] Estos síntomas ocurrieron dentro de los tres a cinco días posteriores a la terapia y desaparecieron dentro de los dos a cinco días posteriores a la interrupción de la terapia. [12] No se observaron indicios de neurotoxicidad permanente. [12] También se observó una prolongación del intervalo QT con dosis muy altas de tamoxifeno. [12] No existe un antídoto específico para la sobredosis de tamoxifeno. [12] En cambio, el tratamiento debe basarse en los síntomas . [12]
Interacciones
Es posible que los pacientes con variantes del gen CYP2D6 no reciban el beneficio completo del tamoxifeno debido al metabolismo demasiado lento del profármaco de tamoxifeno en sus metabolitos activos. [52] [53] El 18 de octubre de 2006, el Subcomité de Farmacología Clínica recomendó volver a etiquetar el tamoxifeno para incluir información sobre este gen en el prospecto. [54] Ciertas variaciones de CYP2D6 en pacientes con cáncer de mama conducen a un peor resultado clínico para el tratamiento con tamoxifeno. [55] Por lo tanto, el genotipado tiene el potencial de identificar mujeres que tienen estos fenotipos CYP2D6 y para quienes el uso de tamoxifeno se asocia con malos resultados. Investigaciones recientes han demostrado que entre el 7% y el 10% de las mujeres con cáncer de mama pueden no recibir el beneficio médico completo al tomar tamoxifeno debido a su estructura genética. Las pruebas de seguridad de medicamentos de ADN pueden examinar las variaciones del ADN en el CYP2D6 y otras vías importantes de procesamiento de medicamentos. Más del 20% de todos los medicamentos utilizados clínicamente son metabolizados por CYP2D6 y conocer el estado de CYP2D6 de una persona puede ayudar al médico con la futura selección de medicamentos. [56] También se pueden utilizar otros biomarcadores moleculares para seleccionar pacientes apropiados que probablemente se beneficien del tamoxifeno. [57]
Estudios recientes sugieren que tomar los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), paroxetina (Paxil), fluoxetina (Prozac) y sertralina (Zoloft) puede disminuir la eficacia del tamoxifeno, ya que estos medicamentos compiten por la enzima CYP2D6, que es necesaria para metabolizar el tamoxifeno. en sus formas activas. [58] Un estudio estadounidense presentado en la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica en 2009 encontró que después de dos años, el 7,5% de las mujeres que tomaron solo tamoxifeno tuvieron una recurrencia, en comparación con el 16% que tomaron paroxetina, fluoxetina o sertralina, medicamentos considerados los inhibidores más potentes de CYP2D6. Esa diferencia se traduce en un aumento del 120% en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama. Los pacientes que tomaban los ISRS Celexa ( citalopram ), Lexapro ( escitalopram ) y Luvox ( fluvoxamina ) no tuvieron un mayor riesgo de recurrencia, debido a su falta de metabolismo competitivo para la enzima CYP2D6. [59] Un estudio más reciente demostró un efecto más claro y fuerte de la paroxetina como causa de los peores resultados. Los pacientes tratados con paroxetina y tamoxifeno tienen un 67% más de riesgo de muerte por cáncer de mama, del 24% al 91%, dependiendo de la duración de la coadministración. [60]
El tamoxifeno interactúa con otros antiestrógenos . [5] El inhibidor de la aromatasa aminoglutetimida induce el metabolismo del tamoxifeno. [5] Por el contrario, el inhibidor de la aromatasa letrozol no afecta el metabolismo del tamoxifeno. [5] Sin embargo, el tamoxifeno induce el metabolismo del letrozol y reduce significativamente sus concentraciones. [5]
Farmacología
Farmacodinamia
Actividad moduladora selectiva del receptor de estrógeno.
El tamoxifeno actúa como modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM) o como agonista parcial de los receptores de estrógeno (ER). Tiene actividad estrogénica y antiestrogénica mixta , y su perfil de efectos difiere según el tejido . Por ejemplo, el tamoxifeno tiene efectos predominantemente antiestrogénicos en los senos , pero predominantemente efectos estrogénicos en el útero y el hígado . En el tejido mamario, el tamoxifeno actúa como antagonista del RE , de modo que se inhibe la transcripción de genes que responden a los estrógenos. [62] Un efecto secundario beneficioso del tamoxifeno es que previene la pérdida ósea al actuar como un agonista del RE (es decir, imitando los efectos del estrógeno) en este tipo de células. Por tanto, al inhibir los osteoclastos , previene la osteoporosis . [63] [64] Cuando se lanzó el tamoxifeno como fármaco, se pensó que actuaría como un antagonista del RE en todos los tejidos, incluido el hueso, y por lo tanto se temía que contribuyera a la osteoporosis. Por lo tanto, fue muy sorprendente que clínicamente se observara el efecto contrario. Por tanto, la acción selectiva tisular del tamoxifeno condujo directamente a la formulación del concepto de SERM. [sesenta y cinco]
El tamoxifeno es un SERM de acción prolongada, con una retención nuclear del complejo ER-tamoxifeno (o metabolito) de más de 48 horas. [66] [67] Tiene relativamente poca afinidad por los RE en sí y, en cambio, actúa como un profármaco de metabolitos activos como el endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno; 4-OHT). [9] Estos metabolitos tienen aproximadamente de 30 a 100 veces mayor afinidad por los RE que el propio tamoxifeno. [8] [68] Según un estudio, el tamoxifeno tenía 7 % y 6 % de la afinidad del estradiol por el ERα y ERβ , respectivamente, mientras que el afimoxifeno tenía 178 % y 338 % de la afinidad del estradiol por el ERα y ERβ, respectivamente. . [69] Por lo tanto, el afimoxifeno mostró una afinidad 25 veces mayor por el ERα y una afinidad 56 veces mayor por el ERβ que el tamoxifeno. [70] Las potencias antiestrogénicas del endoxifeno y el afimoxifeno son muy similares. [9] Sin embargo, el endoxifeno se presenta en concentraciones mucho más altas que el afimoxifeno y ahora se cree que es la principal forma activa de tamoxifeno en el cuerpo. [8] [9] [71]
El tamoxifeno se une al RE de manera competitiva (con respecto al estrógeno agonista endógeno) en las células tumorales y otros tejidos diana, produciendo un complejo nuclear que disminuye la síntesis de ADN e inhibe los efectos de los estrógenos. Es un agente no esteroideo con potentes propiedades antiestrogénicas que compiten con el estrógeno por los sitios de unión en la mama y otros tejidos. El tamoxifeno hace que las células permanezcan en las fases G 0 y G 1 del ciclo celular . Debido a que evita que las células (pre)cancerosas se dividan pero no causa la muerte celular, el tamoxifeno es citostático en lugar de citocida. El tamoxifeno se une al RE, el complejo RE/tamoxifeno recluta otras proteínas conocidas como correpresores y luego el complejo se une al ADN para modular la expresión genética. Algunas de estas proteínas incluyen NCoR y SMRT . [72] La función del tamoxifeno puede regularse mediante varias variables diferentes, incluidos factores de crecimiento. [73] El tamoxifeno necesita bloquear las proteínas del factor de crecimiento como ErbB2/HER2 [74] porque se ha demostrado que se producen niveles elevados de ErbB2 en cánceres resistentes al tamoxifeno. [75] El tamoxifeno parece requerir una proteína PAX2 para su efecto anticancerígeno completo. [74] [76] En presencia de una alta expresión de PAX2, el complejo tamoxifeno/ER es capaz de suprimir la expresión de la proteína proproliferativa ERBB2 . Por el contrario, cuando la expresión de AIB-1 es mayor que la de PAX2, el complejo tamoxifeno/ER regula positivamente la expresión de ERBB2, lo que resulta en la estimulación del crecimiento del cáncer de mama. [74] [77]
El tamoxifeno es antigonadotrópico en mujeres posmenopáusicas y suprime parcialmente los niveles de gonadotropinas , hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en dichas mujeres. [78] Sin embargo, tiene efectos progonadotrópicos en mujeres premenopáusicas y aumenta los niveles de estrógeno 6 veces en ellas. [78] Debido a la naturaleza del tamoxifeno como ligando competitivo del RE, este aumento en los niveles de estrógeno puede interferir con la eficacia antiestrogénica del tamoxifeno. [78] Los efectos del tamoxifeno sobre la expresión de Ki-67 en el cáncer de mama , los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y los niveles de IGF-1 dependen de la dosis en un rango de dosificación de 1 a 20 mg/día en mujeres con cáncer de mama. . [79] Se ha descubierto que el tamoxifeno disminuye los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) entre un 17 y un 38 % en mujeres y hombres. [80] La supresión de la producción de IGF-1 en el hígado es una acción bien conocida de los estrógenos y los SERM. [80] Una dosis de 10 mg/día de tamoxifeno es casi tan eficaz como una dosis de 20 mg/día para suprimir los niveles de IGF-1. [5]
Además de su actividad como SERM, el tamoxifeno es un inhibidor potente y selectivo de la proteína quinasa C , y es activo a este respecto en concentraciones terapéuticas. [84] Se cree que esta acción es la base de la eficacia del tamoxifeno en el tratamiento del trastorno bipolar . [84]
El tamoxifeno se absorbe rápida y ampliamente en los intestinos con la administración oral . [5] [6] La biodisponibilidad oral del tamoxifeno es aproximadamente del 100%, lo que sugiere un metabolismo mínimo de primer paso en los intestinos y el hígado . [5] Después de la ingesta, los niveles máximos de tamoxifeno se producen después de tres a siete horas. [85] [5] Los niveles de estado estacionario de tamoxifeno generalmente se alcanzan después de 3 a 4 semanas, pero posiblemente hasta 16 semanas de administración diaria. [5] [11] Los niveles de afimoxifeno en estado de equilibrio se alcanzan después de 8 semanas de administración diaria de tamoxifeno. [11] [7] Los niveles máximos de tamoxifeno después de una dosis oral única de 40 mg fueron de 65 ng/ml y los niveles en estado estacionario con 20 mg/día fueron de 310 ng/ml. [5] Los niveles de tamoxifeno muestran una clara dependencia de la dosis en un rango de dosis de 1 a 20 mg/día. [5] [86] Los niveles de endoxifeno son aproximadamente de 5 a 10 veces más altos que los niveles de afimoxifeno, con una gran variabilidad interindividual . [8] [9] Se han informado niveles de endoxifeno de 10,8 a 15,9 ng/ml en estado estacionario en metabolizadores normales de CYP2D6 durante el tratamiento con 20 mg/día de tamoxifeno. [8] Los metabolitos más abundantes del tamoxifeno en términos de concentraciones circulantes son N -desmetiltamoxifeno , N , N -didesmetiltamoxifeno , ( Z )-endoxifeno y N -óxido de tamoxifeno. [10] [87]
Distribución
El volumen de distribución del tamoxifeno es de 50 a 60 L/kg y su aclaramiento se ha estimado en 1,2 a 5,1 L/hora. [5] [85] Se han encontrado altas concentraciones de tamoxifeno en el tejido de mama , útero , hígado, riñón , pulmón , páncreas y ovario en animales y humanos. [5] Se ha descubierto que los niveles de tamoxifeno en el útero son de 2 a 3 veces más altos que en la circulación [5] y en los senos 10 veces más altos que en la circulación. [86] La unión a proteínas plasmáticas del tamoxifeno y el afimoxifeno es superior al 99%. [7] La mayoría del tamoxifeno está unido a la albúmina . [5] La albúmina sola se une al 98,8% del tamoxifeno, mientras que otras proteínas plasmáticas no participan en gran medida. [88]
Metabolismo
El tamoxifeno es un profármaco y se metaboliza en el hígado mediante las isoformas CYP3A4 , CYP2C9 y CYP2D6 del citocromo P450 en metabolitos activos como el endoxifeno (4-hidroxi- N -desmetiltamoxifeno) y el afimoxifeno (4-hidroxitamoxifeno). [5] [12] [8] La conversión de tamoxifeno mediante N -desmetilación en N -desmetiltamoxifeno , que es catalizada principalmente por CYP3A4 y CYP3A5 , es responsable de aproximadamente el 92% del metabolismo del tamoxifeno. [9] Por el contrario, la 4-hidroxilación del tamoxifeno en afimoxifeno es responsable de sólo alrededor del 7% del metabolismo del tamoxifeno. [9] Después de su formación, el N -desmetiltamoxifeno se oxida en varios otros metabolitos, el más notable de los cuales es el endoxifeno. [9] Otro metabolito activo, el norendoxifeno (4-hidroxi- N , N -didesmetiltamoxifeno), se forma mediante la N -desmetilación del endoxifeno o la 4-hidroxilación de N , N -didesmetiltamoxifeno . [8] El tamoxifeno y sus metabolitos se someten a conjugación , incluida la glucuronidación y la sulfatación . [11] El tamoxifeno puede inhibir su propio metabolismo. [5]
Eliminación
El tamoxifeno tiene una vida media de eliminación larga , normalmente de 5 a 7 días, con un rango de 4 a 11 días. [5] [8] [85] De manera similar, la vida media del afimoxifeno es de 14 días. [7] Por el contrario, la vida media del endoxifeno es de 50 a 70 horas (2 a 3 días). [8] Las vidas medias prolongadas del tamoxifeno y el afimoxifeno se atribuyen a su alta unión a proteínas plasmáticas, así como a la recirculación enterohepática . [7] Tras la interrupción del tratamiento, los niveles de tamoxifeno y sus metabolitos persisten en la circulación durante al menos 6 semanas. [7] El tamoxifeno se excreta por la bilis y se elimina por las heces , mientras que pequeñas cantidades se eliminan por la orina . [5]
A finales de la década de 1950, las compañías farmacéuticas investigaban activamente una clase recién descubierta de compuestos antiestrógenos con la esperanza de desarrollar una píldora anticonceptiva del día después. Arthur L Walpole era un endocrinólogo reproductivo que dirigió un equipo de este tipo en los laboratorios de investigación de ICI Pharmaceuticals en Alderley Park . [18] Fue allí, en 1962, donde la química Dora Richardson sintetizó por primera vez el tamoxifeno, entonces conocido como ICI-46,474, cuando buscaba crear derivados de trifeniletileno para el proyecto de píldoras anticonceptivas que su equipo estaba investigando. [96]
Este compuesto se creó originalmente para funcionar como un inhibidor de estrógeno, pero en cambio se descubrió que estimulaba la ovulación en los participantes del ensayo de prueba de drogas. [17] Walpole y sus colegas presentaron una patente en el Reino Unido que cubría este compuesto en 1962, pero la protección de la patente sobre este compuesto fue denegada repetidamente en los EE. UU. hasta la década de 1980. [97] El tamoxifeno finalmente recibió aprobación de comercialización como tratamiento de fertilidad, pero la clase de compuestos nunca demostró ser útil en la anticoncepción humana. Se conocía desde hacía muchos años un vínculo entre el estrógeno y el cáncer de mama, pero los tratamientos contra el cáncer no eran una prioridad corporativa en ese momento, y los intereses personales de Walpole eran importantes para mantener vivo el apoyo al compuesto frente a esto y a la falta de protección de patente. . [18] Fue sólo cuando Walpole amenazó con dejar su puesto que la empresa decidió permitir ensayos y pruebas de tamoxifeno como medicamento que podría usarse para tratar el cáncer de mama. Sin el esfuerzo de Walpole por defender el trabajo que su equipo había realizado para descubrir una fuente posiblemente revolucionaria para el tratamiento del cáncer de mama, el tamoxifeno podría haberse convertido en una idea descartada o poco investigada. El equipo de Walpole estaba formado por Dora Richardson y GA Snow, que trabajaron en la parte química del proyecto, junto con GE Paget y JK Walley, que se centraron principalmente en el aspecto biológico. [17]
El tamoxifeno es uno de los tres fármacos de un protocolo antiangiogenético desarrollado por el Dr. Judah Folkman , investigador del Hospital Infantil de la Facultad de Medicina de Harvard en Boston. Folkman descubrió en la década de 1970 que la angiogénesis (el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos) desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer. Desde su descubrimiento, se ha desarrollado un campo completamente nuevo de investigación del cáncer. Desde 1992 se han realizado ensayos clínicos sobre inhibidores de la angiogénesis utilizando muchos fármacos diferentes. Los investigadores de Harvard desarrollaron un protocolo específico para un golden retriever llamado Navy que estaba libre de cáncer después de recibir el cóctel prescrito de celecoxib , doxiciclina y tamoxifeno; el tratamiento posteriormente se conoció como el Protocolo Navy. [98] Además, se ha demostrado que el tratamiento con tamoxifeno solo tiene efectos antiangiogenéticos en modelos animales de cáncer que parecen ser, al menos en parte, independientes de las propiedades antagonistas del RE del tamoxifeno. [99]
Se evaluaron otros antiestrógenos, como el etamoxitriphetol (MER-25) y el clomifeno (MRL-41), para el tratamiento del cáncer de mama y se descubrió que eran eficaces antes que el tamoxifeno, pero estaban plagados de problemas de toxicidad . [100] [101] El primer estudio clínico de tamoxifeno tuvo lugar en el Hospital Christie en 1971 y mostró un efecto convincente en el cáncer de mama avanzado, pero, sin embargo, el programa de desarrollo de ICI estuvo a punto de terminar cuando fue revisado en 1972. [102] En un artículo inédito de los primeros días del ensayo, Dora Richardson documentó el entusiasmo de su equipo por los efectos del tamoxifeno para contrarrestar los problemas de infertilidad y los primeros efectos positivos encontrados en pacientes con cáncer de mama. Desafortunadamente, este trabajo no fue bien recibido por todos, ya que se suponía que el equipo estaba buscando una píldora anticonceptiva. [17] El desarrollo posterior del tamoxifeno puede haber sido impulsado por un segundo estudio clínico realizado por Harold WC Ward [103] en el Hospital Queen Elizabeth, Birmingham . El estudio de Ward mostró una respuesta más definitiva al fármaco en dosis más altas. Walpole también pudo haber ayudado a convencer a la empresa de comercializar tamoxifeno para el cáncer de mama en etapa avanzada en 1973. [97] También jugó un papel decisivo en la financiación de V. Craig Jordan para trabajar con tamoxifeno. En 1972, la División Farmacéutica de ICI abandonó el desarrollo del tamoxifeno por motivos económicos. Posteriormente, el medicamento pasó de ser un anticonceptivo fallido a convertirse en tamoxifeno, el estándar de oro para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama y el medicamento pionero para la prevención química en mujeres de alto riesgo. [104] [105] Dos libros, Estrogen Action, Selective Estrogen Receptor Modulators and Women's Health (Imperial College Press 2013) y Tamoxifen: Pioneering Medicine in Breast Cancer (Springer 2013) cuentan esta historia.
En 1980 se publicó el primer ensayo que demostró que el tamoxifeno administrado además de la quimioterapia mejoraba la supervivencia de pacientes con cáncer de mama temprano. [107] En la enfermedad avanzada, ahora solo se reconoce que el tamoxifeno es eficaz en pacientes ER+, pero los primeros ensayos no seleccionaron pacientes ER+ y, a mediados de la década de 1980, el cuadro de los ensayos clínicos no mostraba una ventaja importante para el tamoxifeno. [108] Sin embargo, el tamoxifeno tuvo un perfil de efectos secundarios relativamente leve y continuaron varios ensayos importantes.
La farmacología de los SERM fue descubierta, definida y descifrada durante la década de 1980. [109] Se describió una estrategia clínica [110] que condujo a la creación de SERM como un grupo de medicamentos multifuncionales destinados al tratamiento o prevención de muchas afecciones en mujeres posmenopáusicas, por ejemplo, osteoporosis y cáncer de mama. Esta historia se cuenta en: V. Craig Jordan, ed. 2013. "Acción de los estrógenos, moduladores selectivos de los receptores de estrógenos y salud de la mujer" Imperial College Press, Singapur.
Las primeras ventas de tamoxifeno tanto en el Reino Unido como en los EE. UU. excedieron con creces la estimación original de ICI, pero a pesar de esto, en la revisión anual de la cartera, los miembros de la junta directiva de ICI todavía afirmaron que "no había mercado para el cáncer", dejando depender el éxito de comercialización del medicamento. sobre sus resultados clínicos y los intereses de los médicos y científicos en ellos. Poco después, Dora Richardson publicó una historia del tamoxifeno que, inusualmente para ese tipo de periódico, incluía relatos personales y cartas de pacientes que atribuyeban su curación al fármaco. Es dando voz a los pacientes con cáncer que usan tamoxifeno y ayudando así a impulsarlo, justificándolo tanto moral como científicamente ante las corporaciones. [17]
No fue hasta 1998 que el metanálisis del Grupo Colaborativo de Ensayistas de Cáncer de Mama Temprano, con sede en Oxford, mostró definitivamente que el tamoxifeno era eficaz para el cáncer de mama temprano. [111]
sociedad y Cultura
Nombres de marca
El tamoxifeno se comercializa bajo las marcas Nolvadex y Soltamox, y una variedad de otras marcas en todo el mundo. [1] [112]
Ciencias económicas
Las ventas mundiales de tamoxifeno en 2001 fueron de aproximadamente 1.020 millones de dólares. [113] Desde la expiración de la patente en 2002, está ampliamente disponible como medicamento genérico en todo el mundo. En 2004 [actualizar], el tamoxifeno era el fármaco hormonal más vendido en el mundo para el tratamiento del cáncer de mama. [114]
Investigación
En el síndrome de McCune-Albright (MAS), el tamoxifeno se ha utilizado para tratar la pubertad prematura y sus consecuencias. Se ha observado que el tamoxifeno disminuye la maduración ósea rápida , que es el resultado del exceso de estrógeno , y altera la altura adulta prevista (PAH). [115] [116] Los mismos efectos también se han observado en niños púberes cortos. [117] Sin embargo, un estudio in vitro en 2007 y posteriormente un estudio in vivo en 2008 han demostrado que el tamoxifeno induce la apoptosis en los condrocitos de la placa de crecimiento, reduce los niveles séricos del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y causa un retraso persistente de la función longitudinal. y el crecimiento del hueso radial cortical en ratas macho jóvenes, lo que llevó a los investigadores a expresar su preocupación por administrar tamoxifeno a individuos en crecimiento. [118] [119]
El tamoxifeno se utiliza como herramienta de investigación para desencadenar la expresión de genes específicos de tejido en muchas construcciones de expresión condicional en animales genéticamente modificados, incluida una versión de la técnica de recombinación Cre-Lox . [123] Si bien se utiliza ampliamente en la investigación transgénica, el fuerte efecto anabólico del tamoxifeno en los huesos podría confundir este enfoque, especialmente en lo que se refiere a construcciones dirigidas a los huesos.
El tamoxifeno puede ser eficaz en el tratamiento de la manía en personas con trastorno bipolar . [124] Se cree que esto se debe al bloqueo de la proteína quinasa C (PKC), una enzima que regula la actividad neuronal en el cerebro . [124] [125] Los investigadores creen que la PKC es hiperactiva durante la manía en pacientes bipolares. [124] [125] En septiembre de 2019 [actualizar], el endoxifeno , un metabolito activo importante del tamoxifeno con una inhibición de la PKC 4 veces más potente, se encontraba en ensayos clínicos de fase III para el trastorno bipolar. [126] [127]
Referencias
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Otras lecturas
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enlaces externos
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"Citrato de tamoxifeno". Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
"Citrato de tamoxifeno". Instituto Nacional del Cáncer . 5 de octubre de 2006.
