La síntesis total de Holton Taxol , publicada por Robert A. Holton y su grupo en la Universidad Estatal de Florida en 1994, fue la primera síntesis total de Taxol (nombre genérico: paclitaxel). [1] [2]
La síntesis total de Holton Taxol es un buen ejemplo de síntesis lineal . La síntesis parte del óxido de pachuleno, un compuesto natural disponible comercialmente. [3] Este epóxido se puede obtener en dos pasos a partir del terpeno pachulol y también del borneol . [4] [5] La secuencia de reacción también es enantioselectiva , sintetizando (+)-Taxol a partir de (-)-óxido de pachuleno o (-)-Taxol a partir de (-)-borneol con una rotación específica informada de +- 47° (c =0,19/MeOH). La secuencia de Holton al Taxol es relativamente corta en comparación con la de los otros grupos (46 pasos lineales a partir del óxido de pachuleno). Una de las razones es que el óxido de pachuleno ya contiene 15 de los 20 átomos de carbono necesarios para la estructura del anillo de Taxol ABCD.
Otras materias primas necesarias para esta síntesis incluyen 4-pentenal, ácido m-cloroperoxibenzoico , bromuro de metilmagnesio y fosgeno . Dos transformaciones químicas clave en esta secuencia son un reordenamiento de Chan y una oxidación del enolato de sulfoniloxaziridina .
Se previó que se podría acceder al Taxol ( 51 ) mediante la adición de la lactama Ojima 48 al alcohol 47 . De los cuatro anillos del Taxol, el anillo D se formó en último lugar, como resultado de una simple reacción intramolecular SN 2 de hidroxitosilato 38 , que podría sintetizarse a partir de hidroxicetona 27 . La formación del anillo C de seis miembros tuvo lugar mediante una condensación Dieckmann de lactona 23 , que podría obtenerse mediante un reordenamiento Chan del éster carbonato 15. El sustrato 15 podría derivarse de la cetona 6 , que, después de varias oxidaciones y reordenamientos, podría ser fabricado con óxido de pachuleno 1 disponible comercialmente .
Como se muestra en el Esquema 1 , los primeros pasos de la síntesis crearon el sistema de anillos biciclo[5.3.1]undecano AB de Taxol. La reacción del epóxido 1 con terc-butillitio eliminó el protón ácido del α-epóxido, lo que llevó a una reacción de eliminación y apertura simultánea del anillo del epóxido para dar alcohol alílico 2 . El alcohol alílico se epoxidó hasta el alcohol epoxi 3 usando hidroperóxido de terc-butilo y tetraisopropóxido de titanio (IV) . En la reacción posterior, el trifluoruro de boro del ácido de Lewis catalizó la apertura del anillo del epóxido seguida de un reordenamiento esquelético y una reacción de eliminación para dar diol 4 insaturado . El grupo hidroxilo recién creado se protegió como trietilsilil éter ( 5 ). Una epoxidación en tándem con ácido metacloroperbenzoico y fragmentación de Grob catalizada por ácido de Lewis dio la cetona 6 , que luego se protegió como terc-butildimetilsilil éter 7 con un rendimiento del 94% en tres pasos.
Como se muestra en el Esquema 2 , la siguiente fase implicó la adición de los átomos de carbono necesarios para la formación del anillo de C. La cetona 7 se trató con diisopropilamida de bromuro de magnesio y se sometió a una reacción aldólica con 4-pentanal ( 8 ) para dar β-hidroxicetona 9 . El grupo hidroxilo se protegió como éster carbonato asimétrico (10) . La oxidación del enolato de la cetona 10 con (-)- canforsulfonil oxaziridina ( 11 ) dio α-hidroxicetona 12 . La reducción del grupo cetona con 20 equivalentes de hidruro de bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio (Red-Al) dio el triol 13 , que se convirtió inmediatamente en carbonato 14 mediante tratamiento con fosgeno . La oxidación profunda del alcohol 14 dio la cetona 15 . El siguiente paso estableció el enlace carbono-carbono final entre los anillos B y C. Esto se logró mediante una transposición Chan de 15 usando tetrametilpiperidida de litio para dar α-hidroxilactona 16 con un rendimiento del 90%. El grupo hidroxilo se eliminó reductivamente usando yoduro de samario (II) para dar un enol, y la cromatografía de este enol en gel de sílice dio los diastereómeros separables cis 17c (77%) y trans 17t (15%), que podrían reciclarse a 17c mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio . El tratamiento de 17c puro con tetrametilpiperidida de litio y (±) -canforsulfoniloxaziridina dio α-hidroxicetonas separables 18c (88%) y 18t (8%) además de algo de material de partida recuperado ( 3% ). La reducción de la cetona pura 18c usando Red-Al seguida de un tratamiento básico dio como resultado la epimerización para dar el diol 19 transfundido requerido con un rendimiento del 88%.
Como se muestra en el Esquema 3 , el diol 19 se protegió con fosgeno como éster carbonato ( 20 ). A continuación, el grupo alqueno terminal de 20 se convirtió en un éster metílico mediante ozonólisis, seguido de oxidación con permanganato de potasio y esterificación con diazometano . La expansión del anillo para dar el anillo de ciclohexano C 24 se logró usando una condensación Dieckman de lactona 23 con diisopropilamida de litio como base a -78 °C. La descarboxilación de 24 requirió la protección del grupo hidroxilo como éter 2-metoxi-2-propílico (MOP) ( 25 ). Con el grupo protector en su lugar, se efectuó la descarboxilación con tiofenolato de potasio en dimetilformamida para dar hidroxicetona protegida 26 . En los dos pasos siguientes, el grupo protector MOP se eliminó en condiciones ácidas y el alcohol 27 se volvió a proteger como el éter benciloximetílico 28, más robusto . La cetona se convirtió en trimetilsilil enol éter 29 , que posteriormente se oxidó en una oxidación de Rubbottom usando ácido m -cloroperbezoico para dar la aciloína protegida con trimetilsililo 30 . En esta etapa, el último átomo de carbono que faltaba en la estructura del anillo de Taxol se introdujo en una reacción de Grignard de la cetona 30 usando un exceso de 10 veces de bromuro de metilmagnesio para dar alcohol terciario 31 . El tratamiento de este alcohol terciario con el reactivo de Burgess ( 32 ) dio un alqueno exocíclico 33 .
En esta sección de la síntesis de Holton Taxol ( Esquema 4 ), se completó el anillo D de oxetano y se funcionalizó el anillo B con los sustituyentes correctos. El alcohol alílico 34 , obtenido de la desprotección del silil enol éter 33 con ácido fluorhídrico , se oxidó con tetróxido de osmio en piridina para dar triol 35 . Después de la protección del grupo hidroxilo primario, el grupo hidroxilo secundario en 36 se convirtió en un buen grupo saliente usando cloruro de p-toluenosulfonilo . La desprotección posterior del éter trimetilsilílico 37 dio el tosilato 38 , que experimentó ciclación para dar oxetano 39 mediante desplazamiento nucleofílico del tosilato que se produjo con inversión de configuración . El alcohol terciario desprotegido restante se aciló y el grupo trietilsililo se eliminó para dar el alcohol alílico 41 . El éster carbonato se escindió mediante reacción con fenillitio en tetrahidrofurano a -78 °C para dar alcohol 42 . El alcohol secundario desprotegido se oxidó a cetona 43 usando perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) . Esta cetona se desprotonó con terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano a baja temperatura y se oxidó adicionalmente mediante reacción con anhídrido benceneselínico para dar α-hidroxicetona 44 . El tratamiento adicional de 44 con terc-butóxido de potasio proporcionó α-hidroxicetona 45 a través de un reordenamiento de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein . Posteriormente se aciló el sustrato 45 para dar α-acetoxicetona 46 .
En las etapas finales de la síntesis ( Esquema 5 ), el grupo hidroxilo en 46 se desprotegió para dar el alcohol 47 . La reacción del alcóxido de litio de 47 con la lactama Ojima 48 añade la cola en 49 . La desprotección del éter trietilsilílico con ácido fluorhídrico y la eliminación del grupo BOM en condiciones reductoras dieron (-)-Taxol 51 en 46 pasos.
Se podría acceder al óxido de pachuleno ( 1 ) desde el terpeno pachulol ( 52 ) a través de una serie de reordenamientos de carbocationes catalizados por ácido procedidos por una eliminación siguiendo la regla de Zaitzev para dar patuleno ( 53 ). La fuerza impulsora para la reorganización es el alivio de la tensión del anillo . La epoxidación de 53 con ácido peracético dio óxido de pachuleno 1 .
La síntesis total hace uso de múltiples grupos protectores de la siguiente manera: