Investigación en curso sobre la síntesis de paclitaxel
La síntesis total de paclitaxel en química orgánica es un importante esfuerzo de investigación en curso en la síntesis total de paclitaxel (Taxol). [1] Este diterpenoide es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer , pero también es caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico ( Taxus brevifolia ). No solo la reproducción sintética del compuesto en sí es de gran importancia comercial y científica, sino que también abre el camino a derivados del paclitaxel que no se encuentran en la naturaleza pero que tienen un mayor potencial.
La molécula de paclitaxel consta de un núcleo tetracíclico llamado baccatina III y una cola de amida . Los anillos del núcleo se denominan convenientemente (de izquierda a derecha) anillo A (un ciclohexeno ), anillo B (un ciclooctano ), anillo C (un ciclohexano ) y anillo D (un oxetano ).
El proceso de desarrollo del fármaco paclitaxel llevó más de 40 años. La actividad antitumoral de un extracto de corteza del tejo del Pacífico se descubrió en 1963 como continuación de un programa de cribado de plantas del gobierno de Estados Unidos que ya existía 20 años antes. La sustancia activa responsable de la actividad antitumoral se descubrió en 1969 y la elucidación de la estructura se completó en 1971. Robert A. Holton, de la Universidad Estatal de Florida, logró la síntesis total de paclitaxel en 1994, un proyecto que había comenzado en 1982. En 1988, Jean-Noël Denis también había desarrollado una ruta semisintética para el paclitaxel a partir de 10-desacetilbaccatina III . [2] Este compuesto es un precursor biosintético y se encuentra en mayores cantidades que el propio paclitaxel en Taxus baccata (el tejo europeo). En 1990, Bristol-Myers Squibb compró una licencia para la patente de este proceso que en los años siguientes le valió a la Universidad Estatal de Florida y a Holton (con una participación del 40%) más de 200 millones de dólares estadounidenses .
Síntesis total
La síntesis total de taxol se considera una de las más disputadas de la década de 1990 [3], con alrededor de 30 grupos de investigación en competencia en 1992. El número de grupos de investigación que realmente han informado sobre una síntesis total actualmente es de 11, con el grupo Holton (primer artículo aceptado para publicación) y el grupo Nicolaou (primer artículo publicado) primero y segundo en lo que se llama un final fotográfico.
Algunas de las estrategias son verdaderamente sintéticas, pero en otras se incluye una molécula precursora que se encuentra en la naturaleza. Los datos clave se recogen a continuación. Lo que todas las estrategias tienen en común es la síntesis de la molécula de baccatina seguida de la adición de la cola en la última etapa, un proceso (excepto uno) basado en la lactama de Ojima .
Síntesis total de Mukaiyama Taxol - año: 1998 [11] - Precursor: L-serina Estrategia: síntesis lineal B, luego C, luego A y luego D. Referencias: ver artículo relacionado.
Síntesis total de Li Taxol - año: 2021, síntesis total a través del cierre del anillo B mediante la formación del enlace C1–C2. [18]
Los esfuerzos de investigación en curso se dirigen a la síntesis de intermediarios de taxadieno y taxadienona . Se ha informado de la síntesis de taxanos relacionados, decinamoiltaxinina E y taxabacatina III [19].
Semisíntesis
La semisíntesis comercial (realizada por Bristol-Myers Squibb ) de paclitaxel a partir de 10-desacetilbacatina III (aislada del tejo europeo) se basa en la adición de la cola de la denominada lactama de Ojima a su grupo hidroxilo libre:
Otra semisíntesis comercial (de la empresa Natural Pharmaceuticals ) se basa en el aislamiento de un grupo de derivados de paclitaxel aislados de taxanos ornamentales primarios. Estos derivados tienen el mismo esqueleto que el paclitaxel excepto por el residuo orgánico R del grupo amida de la cola terminal que puede ser fenilo , o propilo o pentilo (entre otros) mientras que en el paclitaxel es un grupo fenilo explícito . La semisíntesis consiste en la conversión del grupo amida en una amina con el reactivo de Schwartz a través de una imina seguida de un tratamiento ácido y una benzoilación.
En el proceso de producción, los tejos cultivados en Michigan , que maduran en 8 años, se desmochan y se secan periódicamente. Este material se envía a México para un primer paso de extracción (contenido de paclitaxel del 10 %) y luego a Canadá para una mayor purificación hasta alcanzar una pureza del 95 %. La semisíntesis del producto final se lleva a cabo en China. [20]
Biosíntesis
La vía biosintética del paclitaxel ha sido investigada y consta de aproximadamente 20 pasos enzimáticos. El esquema completo aún no está disponible. Los segmentos que se conocen son muy diferentes de las vías sintéticas probadas hasta ahora ( Esquema 1 ). El compuesto de partida es el difosfato de geranilgeranilo 2 [21] que es un dímero del geraniol 1 . Este compuesto ya contiene los 20 átomos de carbono necesarios para el esqueleto del paclitaxel. Un mayor cierre del anillo a través del intermediario 3 ( taxadieno ) conduce a la taxusina 4 . Las dos razones principales por las que este tipo de síntesis no es factible en el laboratorio es que la naturaleza hace un trabajo mucho mejor controlando la estereoquímica y un trabajo mucho mejor activando un esqueleto de hidrocarburo con sustituyentes de oxígeno para los cuales el citocromo P450 es responsable en algunas de las oxigenaciones. El intermediario 5 se llama 10-desacetilbacatina III.
En 2011 se informó sobre una producción bioquímica a escala de kilogramos de taxadieno utilizando E. coli genéticamente modificada . [22]
Referencias y notas
^ Tenga en cuenta que las publicaciones originales sobre la síntesis total utilizan el nombre "taxol", que solía ser el nombre genérico antes de que fuera aceptado como marca registrada en 1992.
^ Denis, Jean Noël.; Greene, Andrew E.; Guénard, Daniel.; Gueritte-Voegelein, Francoise.; Mangatal, Lydie.; Potier, Pierre. (1988). "Enfoque práctico y altamente eficiente del taxol natural". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 110 (17): 5917–5919. doi :10.1021/ja00225a063. ISSN 0002-7863.
^ Nina Hall (2003) "Creación de complejidad: la belleza y la lógica de la síntesis" Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. doi :10.1039/b212248k
^ Robert A. Holton ; Carmen Somoza; Hyeong Baik Kim; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera síntesis total de taxol. 1. Funcionalización del anillo B". J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1597–1598. doi :10.1021/ja00083a066.
^ Robert A. Holton ; Hyeong-Baik Kim; Carmen Somoza; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera síntesis total de taxol. 2. Finalización de los anillos C y D". J. Am. Chem. Soc . 116 (4): 1599–1600. doi :10.1021/ja00083a067.
^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Christian Gränicher, Jonathan B. Houze, Jan Jänichen, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Thomas P. Mucciaro, Michel Mühlebach, Michael G. Natchus, Holger Paulsen, David B. Rawlins, Jeffrey Satkofsky, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, Richard E. Taylor y Katsuhiko Tomooka (1997) "El Camino del pineno a los taxanos 5. Síntesis estereocontrolada de un precursor de taxano versátil " J. Am. Química. Soc. 119 (11), 2755-2756 (Comunicación) doi :10.1021/ja9635387
^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Jonathan B. Houze, Nancy E. Krauss, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Michael G. Natchus, Anthony J. Shuker, James C. Sutton y Richard E. Taylor (1997) "La ruta de los pinenos hacia los taxanos. 6. Una síntesis estereocontrolada concisa de taxol" J. Am. Chem. Soc. 119 (11), 2757-2758 (Comunicación) doi :10.1021/ja963539z
^ Koichiro Morihira, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Nobuhito Nakamura, Hiroyuki Kusama e Isao Kuwajima (1998) "Síntesis total enantioselectiva de taxol" J. Am. Química. Soc. 120 (49), 12980-12981 (Comunicación) doi :10.1021/ja9824932
^ Hiroyuki Kusama, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Hajime Kashima, Nobuhito Nakamura, Koichiro Morihira e Isao Kuwajima (2000) "Síntesis total enantioselectiva de (-) -Taxol" J. Am. Química. Soc. 122 (16) 3811-3820. doi :10.1021/ja9939439
^ Isamu Shiina, Hayato Iwadare, Hiroki Sakoh, Masatoshi Hasegawa, Yu-ichirou Tani y Teruaki Mukaiyama (1998) "Un nuevo método para la síntesis de Baccatin III" Chemistry Letters 27 (1), 1-2 doi : 10.1246/cl .1998.1
^ Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga y Takashi Takahashi (2006) "Una síntesis total formal de taxol con la ayuda de un sintetizador automatizado" Chemistry: An Asian Journal 1 (3), 370-383. doi :10.1002/asia.200600156
^ Keisuke Fukaya, Yuta Tanaka, Ayako C. Sato, Keisuke Kodama, Hirohisa Yamazaki, Takeru Ishimoto, Yasuyoshi Nozaki, Yuki M. Iwaki, Yohei Yuki, Kentaro Umei, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato, y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 1. Síntesis del anillo ABC de Paclitaxel mediante ciclación mediada por SmI 2 " Organic Letters 17 (11), 2570-2573 doi :10.1021/acs.orglett.5b01173
^ Keisuke Fukaya, Keisuke Kodama, Yuta Tanaka, Hirohisa Yamazaki, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 2. Construcción del anillo ABCD y síntesis formal" Cartas Orgánicas 17 (11), 2574-2577 doi :10.1021/acs.orglett.5b01174
^ DF Taber (5 de octubre de 2015) Aspectos destacados de la química orgánica de la síntesis de paclitaxel de Sato/Chida (www.organic-chemistry.org)
^ Sho Hirai, Masayuki Utsugi, Mitsuhiro Iwamoto, Masahisa Nakada (2015), "Síntesis total formal de (−)-taxol a través de la formación de un anillo carbocíclico de ocho miembros catalizada por Pd" Química: una revista europea 21 (1), 355–359. doi :10.1002/chem.201404295
^ Yuzuru Kanda, Hugh Nakamura, Shigenobu Umemiya, Ravi Kumar Puthukanoori, Venkata Ramana Murthy Appala, Gopi Krishna Gaddamanugu, Bheema Rao Paraselli y Phil Baran (2020), "Síntesis de taxol en dos fases" doi :10.1021/jacs.0c03592
^ Hu, Ya-Jian; Gu, Chen-Chen; Wang, Xin-Feng; Min, Long; Li, Chuang-Chuang (27 de octubre de 2021). "Síntesis total asimétrica de taxol". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 143 (42): 17862–17870. doi :10.1021/jacs.1c09637. ISSN 0002-7863. PMID 34641680. S2CID 238744886.
^ Changxia Yuan, Yehua Jin, Nathan C. Wilde, Phil S. Baran (2016) "Síntesis total breve y enantioselectiva de taxanos altamente oxidados" Angew. Chem. Int. Ed. 55 (29), 8280-8284 doi :10.1002/anie.201602235
^ Bruce Ganem y Roland R. Franke (2007) "Paclitaxel a partir de taxanos primarios: una perspectiva sobre la invención creativa en la química del organocirconio" J. Org. Chem. 72 (11), 3981-3987. doi :10.1021/jo070129s
^ MyDoanh Chau, Stefan Jennewein, Kevin Walker y Rodney Croteau (2004) Biosíntesis de taxol: clonación molecular y caracterización de una taxoide 7β-hidroxilasa del citocromo P450 Chemistry & Biology , 11 (5), 663-672, doi : 10.1016/j.chembiol.2004.02.025
^ Ajikumar, Parayil Kumaran; Xiao, Wen-Hai; Tyo, Keith EJ; Wang, Yong; Simeon, Fritz; Leonard, Effendi; Mucha, Oliver; Phon, Too Heng; Pfeifer, Blaine; Stephanopoulos, Gregory (2010). "Optimización de la vía de isoprenoides para la sobreproducción de precursores de taxol en Escherichia coli". Science . 330 (6000): 70–74. Bibcode :2010Sci...330...70A. doi :10.1126/science.1191652. PMC 3034138 . PMID 20929806.
Enlaces externos
Síntesis total de paclitaxel en SynArchive.com
Taxolog para la investigación sobre Taxol, fundado por Holto