La síntesis total de taxol de Mukaiyama publicada por el grupo de Teruaki Mukaiyama de la Universidad de Ciencias de Tokio entre 1997 y 1999 fue la sexta síntesis total de taxol exitosa . La síntesis total de Taxol se considera un sello distintivo en la síntesis orgánica .
Esta versión es una síntesis lineal con formación de anillos en el orden C, B, A, D. A diferencia de otros métodos publicados, la síntesis de cola se realiza mediante un diseño original. Teruaki Mukaiyama es un experto en reacciones aldólicas y no sorprende que su versión Taxol contenga nada menos que 5 de estas reacciones. Otras reacciones clave encontradas en esta síntesis son un acoplamiento de pinacol y una reacción de Reformatskii . En términos de materias primas, la estructura C20 se compone de L-serina (C3), ácido isobutírico (C4), ácido glicólico (C2), bromuro de metilo (C1), yoduro de metilo (C1), 2,3-dibromopropeno (C3 ). ), ácido acético (C2) y bromuro de homoalilo (C4).
El borde inferior del anillo de ciclooctano B que contiene los primeros 5 átomos de carbono se sintetizó en una semisíntesis a partir de L-serina natural ( esquema 1 ). Esta ruta comenzó con la conversión del grupo amino del éster metílico de serina ( 1 ) en el éster de diol 2 mediante diazotización ( nitrito de sodio / ácido sulfúrico ). Después de la protección del grupo alcohol primario a un (t-butildimetil) TBS silil éter ( TBSCl / imidazol ) y el del grupo alcohol secundario con un (Bn) éter bencílico ( imidato de bencilo , ácido tríflico ), se hizo reaccionar el aldehído 3 con el éster metílico del ácido isobutírico ( 4 ) en una adición aldólica al alcohol 5 con 65% de estereoselectividad . Este grupo se protegió como un éter PMB (p-metoxibencil) (nuevamente a través de un imidato ) en 6, lo que permitió la reducción orgánica del éster al aldehído en 7 con DIBAL .
Completar el anillo de ciclooctano requirió 3 átomos de carbono más que fueron suministrados por un fragmento C2 en una adición aldólica y un fragmento C1 de Grignard ( esquema 2 ). Se realizó una adición de aldólico de Mukaiyama ( bromuro de magnesio / tolueno ) entre el aldehído 7 y el cetenosilil acetal 8 con un 71% de estereoselectividad respecto al alcohol 9 , que estaba protegido como éter TBS 10 (TBSOTf, 2,6-lutidina ). El grupo éster se redujo con DIBAL a un alcohol y luego se volvió a oxidar al aldehído 11 mediante oxidación de Swern . La alquilación mediante bromuro de metilmagnesio a alcohol 12 y otra oxidación de Swern dieron cetona 13 . Este grupo se convirtió en silil enol éter 14 ( LHMDS , TMSCl ) permitiéndole reaccionar con NBS para formar bromuro de alquilo 15 . El grupo metilo C20 se introdujo como yoduro de metilo en una sustitución nucleofílica con una base fuerte ( LHMDS en HMPA ) al bromuro 16 . Luego, en preparación para el cierre del anillo, el éter TBS se desprotegió ( HCl / THF ) a un alcohol que se convirtió en el aldehído 17 en una oxidación de Swern . La reacción de cierre del anillo fue una reacción de Reformatskii con yoduro de samario (II) y ácido acético para formar acetato 18 . La estereoquímica de este paso en particular no tuvo consecuencias porque el grupo acetato se deshidrata al alqueno 19 con DBU en benceno .
El fragmento C5 24 requerido para la síntesis del anillo C ( esquema 3 ) se preparó a partir de 2,3-dibromopropeno ( 20 ) [1] mediante reacción con acetato de etilo ( 21 ), n -butillitio y una sal de cobre, seguido de compuestos orgánicos. reducción del acetato 22 al alcohol 23 ( hidruro de litio y aluminio ) y su sililación de TES . La adición de Michael de 24 con el ciclooctano 19 a 25 con t-BuLi fue catalizada por cianuro de cobre . Después de la eliminación del grupo TES (HCl, THF), el alcohol 26 se oxidó a aldehído 27 ( TPAP , NMO ), lo que permitió que la reacción intramolecular de Aldol cambiara a 28 .
La síntesis del anillo A ( esquema 4 ) comenzó con la reducción del grupo cetona C9 en 28 al diol 29 con alano en tolueno seguido de protección del diol en 30 como carbonato de dimetilo . Esto permitió la oxidación selectiva del alcohol C1 con DDQ después de la desprotección a cetona 31 . Este compuesto se alquiló a 32 en el grupo cetona C1 con el bromuro de homoalil magnesio de Grignard (fragmento C4 que completa la estructura de carbono) y se desprotegió en C11 ( TBAF ) a diol 33 . Por reacción con dicloruro de ciclohexilmetilsililo, ambos grupos alcohol participaron en un éter silílico cíclico ( 34 ) que se escindió nuevamente por reacción con metil litio exponiendo el alcohol C11 en 35 . El cierre del anillo A requirió dos grupos cetona para un acoplamiento de pinacol que se realizó mediante oxidación del alcohol C11 (TPAP, NMO) a cetona 36 y oxidación de Wacker del grupo alilo a dicetona 37 . Después de la formación del producto pinacol 38, los grupos bencilo ( sodio , amoníaco ) y los grupos trialquilsililo (TBAF) se eliminaron para formar pentaol 39 .
El pentaol 39 se protegió dos veces: dos grupos hidroxilo inferiores como un éster carbonato (bis(triclorometil)carbonato, piridina ) y el grupo hidroxilo C10 como acetato que formaba 40 . Se eliminó el grupo acetónido (HCl, THF), el grupo hidroxilo C7 se protegió como un éter sililo TES y el grupo OH C11 se oxidó (TPAP, NMO) a cetona 41 . A continuación se eliminó el grupo diol del anillo A en una reacción de eliminación combinada y desoxigenación de Barton con 1,1'-tiocarbonildiimidazol formando alqueno 42 . Finalmente, el grupo hidroxilo C15 se introdujo mediante oxidación en la posición alilo con PPC en dos pasos y acetato de sodio (para la enona ) y con selectrido K para obtener el alcohol 43 que se protegió como un éter TES en 44 .
La síntesis del anillo D ( esquema 6 ) comenzó a partir de 44 con bromación alílica con bromuro de cobre (I) y peróxido de benzoilo terc-butilo para obtener bromuro 45 . Al agregar aún más bromuro, se formó otro bromuro 46 (ambos compuestos están en equilibrio químico ) con el átomo de bromo en posición axial . El tetróxido de osmio agregó dos grupos hidroxilo al doble enlace exocíclico en el diol 47 y el cierre del anillo de oxetano a 48 tuvo lugar con DBU en una sustitución nucleofílica . Luego, la acilación del grupo hidroxilo C4 ( anhídrido acético , DMAP , piridina ) dio como resultado acetato 49 . En los pasos finales, el fenillitio abrió el grupo éster para formar hidroxicarbonato 50 , ambos grupos TES se eliminaron ( HF , pyr ) al triol 51 (bacatina III) y el grupo hidroxilo C7 se retroprotegió a 52 .
La síntesis de la cola de amida ( esquema 7 ) se basó en una reacción de Aldol asimétrica . El compuesto de partida es el ácido benciloxiacético 53 disponible comercialmente , que se convirtió en el tioéster 55 ( etanotiol ) a través del cloruro de ácido 54 ( cloruro de tionilo , piridina ). Esto formó el silil enol éter 55 ( n -butillitio , cloruro de trimetilsililo , diisopropilamina ) que reaccionó con un catalizador de amina quiral 58 , triflato de estaño y nBu 2 (OAc) 2 en una adición de aldol de Mukaiyama con benzaldehído al alcohol 59 con una antiselectividad del 99% y 96% ee . El siguiente paso para convertir el grupo alcohol en una amina en 60 fue una reacción de Mitsunobu ( azida de hidrógeno , azodicarboxilato de dietilo , trifenilfosfina con reducción de azida a amina mediante Ph 3 P). El grupo amina se benzoiló con cloruro de benzoilo ( 61 ) y la hidrólisis elimina el grupo tioéter en 62 .
En las etapas sintéticas finales ( esquema 8 ), la cola de amida 62 se añadió al anillo ABCD 52 en una esterificación catalizada por tiocarbonato de o,o'-di(2-piridilo) (DPTC) y éster formador de DMAP 63 . El grupo protector Bn se eliminó mediante hidrogenación usando hidróxido de paladio sobre carbono ( 64 ) y finalmente el grupo TES se eliminó mediante HF y piridina para producir Taxol 65 .