stringtranslate.com

Síntesis total de paclitaxel

Estructura molecular del paclitaxel.
Estructura cristalina del paclitaxel.

La síntesis total de paclitaxel en química orgánica es un importante esfuerzo de investigación en curso en la síntesis total de paclitaxel (Taxol). [1] Este diterpenoide es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer , pero también es caro porque el compuesto se obtiene de un recurso escaso, a saber, el tejo del Pacífico ( Taxus brevifolia ). No solo la reproducción sintética del compuesto en sí es de gran importancia comercial y científica, sino que también abre el camino a derivados del paclitaxel que no se encuentran en la naturaleza pero que tienen un mayor potencial.

La molécula de paclitaxel consta de un núcleo tetracíclico llamado baccatina III y una cola de amida . Los anillos del núcleo se denominan convenientemente (de izquierda a derecha) anillo A (un ciclohexeno ), anillo B (un ciclooctano ), anillo C (un ciclohexano ) y anillo D (un oxetano ).

El proceso de desarrollo del fármaco paclitaxel llevó más de 40 años. La actividad antitumoral de un extracto de corteza del tejo del Pacífico se descubrió en 1963 como continuación de un programa de cribado de plantas del gobierno de Estados Unidos que ya existía 20 años antes. La sustancia activa responsable de la actividad antitumoral se descubrió en 1969 y la elucidación de la estructura se completó en 1971. Robert A. Holton, de la Universidad Estatal de Florida, logró la síntesis total de paclitaxel en 1994, un proyecto que había comenzado en 1982. En 1988, Jean-Noël Denis también había desarrollado una ruta semisintética para el paclitaxel a partir de 10-desacetilbaccatina III . [2] Este compuesto es un precursor biosintético y se encuentra en mayores cantidades que el propio paclitaxel en Taxus baccata (el tejo europeo). En 1990, Bristol-Myers Squibb compró una licencia para la patente de este proceso que en los años siguientes le valió a la Universidad Estatal de Florida y a Holton (con una participación del 40%) más de 200 millones de dólares estadounidenses .

Síntesis total

Esquema de numeración de Taxol
Esquema de numeración de Taxol
Rutas de síntesis del taxol mostrando los precursores utilizados por cada uno de ellos.

La síntesis total de taxol se considera una de las más disputadas de la década de 1990 [3], con alrededor de 30 grupos de investigación en competencia en 1992. El número de grupos de investigación que realmente han informado sobre una síntesis total actualmente es de 11, con el grupo Holton (primer artículo aceptado para publicación) y el grupo Nicolaou (primer artículo publicado) primero y segundo en lo que se llama un final fotográfico.

Algunas de las estrategias son verdaderamente sintéticas, pero en otras se incluye una molécula precursora que se encuentra en la naturaleza. Los datos clave se recogen a continuación. Lo que todas las estrategias tienen en común es la síntesis de la molécula de baccatina seguida de la adición de la cola en la última etapa, un proceso (excepto uno) basado en la lactama de Ojima .

  1. Síntesis total de Taxol de Holton - año: 1994 - precursor: Patchoulol estrategia: síntesis lineal AB luego C luego D - referencias: ver artículo relacionado [4] [5]
  2. Síntesis total de Nicolaou Taxol - año: 1994 - precursor: ácido múcico estrategia: síntesis convergente A y C se fusionan para formar ABC y luego D - referencias: ver artículo relacionado [6]
  3. Síntesis total de Danishefsky Taxol - año: 1996 - precursor: cetona de Wieland-Miescher estrategia: síntesis convergente C se fusiona con D y luego con A se fusiona para formar ABCD - referencias: Ver artículo relacionado
  4. Síntesis total de Wender Taxol - año: 1997 - precursor: pineno estrategia: síntesis lineal AB luego C luego D - referencias: [7] [8]
  5. Síntesis total de taxol de Kuwajima I. Kuwajima, - año: 1998 - precursor: bloques de construcción sintéticos estrategia: síntesis lineal A luego B luego C luego D [9] [10]
  6. Síntesis total de Mukaiyama Taxol - año: 1998 [11] - Precursor: L-serina Estrategia: síntesis lineal B, luego C, luego A y luego D. Referencias: ver artículo relacionado.
  7. Síntesis total de Takahashi Taxol - año: 2006 [12] - Precursor: geraniol estrategia: síntesis convergente A y C se fusionan para formar ABC y luego D
  8. Síntesis total de Sato-Chida Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio Takahashi [13] [14] [15]
  9. Síntesis total de Nakada Taxol - año: 2015, síntesis formal a un intermedio Takahashi [16]
  10. Síntesis total de Baran Taxol - año: 2020, síntesis total a través de un enfoque sintético divergente de dos fases. [17]
  11. Síntesis total de Li Taxol - año: 2021, síntesis total a través del cierre del anillo B mediante la formación del enlace C1–C2. [18]

Los esfuerzos de investigación en curso se dirigen a la síntesis de intermediarios de taxadieno y taxadienona . Se ha informado de la síntesis de taxanos relacionados, decinamoiltaxinina E y taxabacatina III [19].

Semisíntesis

La semisíntesis comercial (de Bristol-Myers Squibb ) de paclitaxel a partir de 10-desacetilbaccatina III (aislada del tejo europeo) se basa en la adición de la cola de la llamada lactama de Ojima a su grupo hidroxilo libre:

Semisíntesis de taxol a partir de 10-desacetilbacatina y (3 R ,4 S )-3-trietilsilaniloxi-4-fenil- N -Boc-2-azetidinona

Otra semisíntesis comercial (de la empresa Natural Pharmaceuticals ) se basa en el aislamiento de un grupo de derivados de paclitaxel aislados de taxanos ornamentales primarios. Estos derivados tienen el mismo esqueleto que el paclitaxel excepto por el residuo orgánico R del grupo amida de la cola terminal que puede ser fenilo , o propilo o pentilo (entre otros) mientras que en el paclitaxel es un grupo fenilo explícito . La semisíntesis consiste en la conversión del grupo amida a una amina con el reactivo de Schwartz a través de una imina seguida de un tratamiento ácido y una benzoilación.

Taxanos de semi síntesis de taxol

En el proceso de producción, los tejos cultivados en Michigan , que maduran en 8 años, se desmochan y se secan periódicamente. Este material se envía a México para un primer paso de extracción (contenido de paclitaxel del 10 %) y luego a Canadá para una mayor purificación hasta alcanzar una pureza del 95 %. La semisíntesis del producto final se lleva a cabo en China. [20]

Biosíntesis

Esquema 1. Biosíntesis de paclitaxel. OPP significa pirofosfato.

La vía biosintética del paclitaxel ha sido investigada y consta de aproximadamente 20 pasos enzimáticos. El esquema completo aún no está disponible. Los segmentos que se conocen son muy diferentes de las vías sintéticas probadas hasta ahora ( Esquema 1 ). El compuesto de partida es el difosfato de geranilgeranilo 2 [21] que es un dímero del geraniol 1 . Este compuesto ya contiene los 20 átomos de carbono necesarios para el esqueleto del paclitaxel. Un mayor cierre del anillo a través del intermediario 3 ( taxadieno ) conduce a la taxusina 4 . Las dos razones principales por las que este tipo de síntesis no es factible en el laboratorio es que la naturaleza hace un trabajo mucho mejor controlando la estereoquímica y un trabajo mucho mejor activando un esqueleto de hidrocarburo con sustituyentes de oxígeno para los cuales el citocromo P450 es responsable en algunas de las oxigenaciones. El intermediario 5 se llama 10-desacetilbacatina III.

En 2011 se informó sobre una producción bioquímica a escala de kilogramos de taxadieno utilizando E. coli genéticamente modificada . [22]

Referencias y notas

  1. ^ Tenga en cuenta que las publicaciones originales sobre la síntesis total utilizan el nombre "taxol", que solía ser el nombre genérico antes de que fuera aceptado como marca registrada en 1992.
  2. ^ Denis, Jean Noël.; Greene, Andrew E.; Guénard, Daniel.; Gueritte-Voegelein, Francoise.; Mangatal, Lydie.; Potier, Pierre. (1988). "Un enfoque práctico y altamente eficiente para el taxol natural". Revista de la Sociedad Química Americana . 110 (17): 5917–5919. doi :10.1021/ja00225a063. ISSN  0002-7863.
  3. ^ Nina Hall (2003) "Creación de complejidad: la belleza y la lógica de la síntesis" Chem. Commun. 2003 (6), 661-664. doi :10.1039/b212248k
  4. ^ Robert A. Holton ; Carmen Somoza; Hyeong Baik Kim; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera síntesis total de taxol. 1. Funcionalización del anillo B". J. Am. Chem. Soc. 116 (4): 1597–1598. doi :10.1021/ja00083a066.
  5. ^ Robert A. Holton ; Hyeong-Baik Kim; Carmen Somoza; Feng Liang; Ronald J. Biediger; P. Douglas Boatman; Mitsuru Shindo; Chase C. Smith; Soekchan Kim; Hossain Nadizadeh; Yukio Suzuki; Chunlin Tao; Phong Vu; Suhan Tang; Pingsheng Zhang; Krishna K. Murthi; Lisa N. Gentile; Jyanwei H. Liu (1994). "Primera síntesis total de taxol. 2. Finalización de los anillos C y D". J. Am. Chem. Soc . 116 (4): 1599–1600. doi :10.1021/ja00083a067.
  6. ^ Nicolaou, KC ; Yang, Z.; Liu, JJ; Ueno, H.; Nantermet, PG; Guy, RK; Claiborne, CF; Renaud, J.; Couladouros, EA; Paulvannan, K.; Sorenson, EJ (1994). "Síntesis total de taxol". Nature . 367 (6464): 630–634. Bibcode :1994Natur.367..630N. doi :10.1038/367630a0. PMID  7906395. S2CID  4371975.
  7. ^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Christian Gränicher, Jonathan B. Houze, Jan Jänichen, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Thomas P. Mucciaro, Michel Mühlebach, Michael G. Natchus, Holger Paulsen, David B. Rawlins, Jeffrey Satkofsky, Anthony J. Shuker, James C. Sutton, Richard E. Taylor y Katsuhiko Tomooka (1997) "La ruta del pineno hacia los taxanos. 5. Síntesis estereocontrolada de un precursor versátil de taxanos" J. Am. Chem. Soc. 119 (11), 2755-2756 (Comunicación) doi :10.1021/ja9635387
  8. ^ Paul A. Wender , Neil F. Badham, Simon P. Conway, Paul E. Floreancig, Timothy E. Glass, Jonathan B. Houze, Nancy E. Krauss, Daesung Lee, Daniel G. Marquess, Paul L. McGrane, Wei Meng, Michael G. Natchus, Anthony J. Shuker, James C. Sutton y Richard E. Taylor (1997) "La ruta de los pinenos hacia los taxanos. 6. Una síntesis estereocontrolada concisa de taxol" J. Am. Chem. Soc. 119 (11), 2757-2758 (Comunicación) doi :10.1021/ja963539z
  9. ^ Koichiro Morihira, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Nobuhito Nakamura, Hiroyuki Kusama e Isao Kuwajima (1998) "Síntesis total enantioselectiva de taxol" J. Am. Química. Soc. 120 (49), 12980-12981 (Comunicación) doi :10.1021/ja9824932
  10. ^ Hiroyuki Kusama, Ryoma Hara, Shigeru Kawahara, Toshiyuki Nishimori, Hajime Kashima, Nobuhito Nakamura, Koichiro Morihira e Isao Kuwajima (2000) "Síntesis total enantioselectiva de (-) -Taxol" J. Am. Química. Soc. 122 (16) 3811-3820. doi :10.1021/ja9939439
  11. ^ Isamu Shiina, Hayato Iwadare, Hiroki Sakoh, Masatoshi Hasegawa, Yu-ichirou Tani y Teruaki Mukaiyama (1998) "Un nuevo método para la síntesis de Baccatin III" Chemistry Letters 27 (1), 1-2 doi : 10.1246/cl .1998.1
  12. ^ Takayuki Doi, Shinichiro Fuse, Shigeru Miyamoto, Kazuoki Nakai, Daisuke Sasuga y Takashi Takahashi (2006) "Una síntesis total formal de taxol con la ayuda de un sintetizador automatizado" Chemistry: An Asian Journal 1 (3), 370-383. doi :10.1002/asia.200600156
  13. ^ Keisuke Fukaya, Yuta Tanaka, Ayako C. Sato, Keisuke Kodama, Hirohisa Yamazaki, Takeru Ishimoto, Yasuyoshi Nozaki, Yuki M. Iwaki, Yohei Yuki, Kentaro Umei, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato, y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 1. Síntesis del anillo ABC de Paclitaxel mediante ciclación mediada por SmI 2 " Organic Letters 17 (11), 2570-2573 doi :10.1021/acs.orglett.5b01173
  14. ^ Keisuke Fukaya, Keisuke Kodama, Yuta Tanaka, Hirohisa Yamazaki, Tomoya Sugai, Yu Yamaguchi, Ami Watanabe, Takeshi Oishi, Takaaki Sato y Noritaka Chida (2015) "Síntesis de Paclitaxel. 2. Construcción del anillo ABCD y síntesis formal" Cartas Orgánicas 17 (11), 2574-2577 doi :10.1021/acs.orglett.5b01174
  15. ^ DF Taber (5 de octubre de 2015) Aspectos destacados de la química orgánica de la síntesis de paclitaxel de Sato/Chida (www.organic-chemistry.org)
  16. ^ Sho Hirai, Masayuki Utsugi, Mitsuhiro Iwamoto, Masahisa Nakada (2015), "Síntesis total formal de (−)-taxol a través de la formación de un anillo carbocíclico de ocho miembros catalizada por Pd" Química: una revista europea 21 (1), 355–359. doi :10.1002/chem.201404295
  17. ^ Yuzuru Kanda, Hugh Nakamura, Shigenobu Umemiya, Ravi Kumar Puthukanoori, Venkata Ramana Murthy Appala, Gopi Krishna Gaddamanugu, Bheema Rao Paraselli y Phil Baran (2020), "Síntesis de taxol en dos fases" doi :10.1021/jacs.0c03592
  18. ^ Hu, Ya-Jian; Gu, Chen-Chen; Wang, Xin-Feng; Min, Long; Li, Chuang-Chuang (27 de octubre de 2021). "Síntesis total asimétrica de taxol". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 143 (42): 17862–17870. doi :10.1021/jacs.1c09637. ISSN  0002-7863. PMID  34641680. S2CID  238744886.
  19. ^ Changxia Yuan, Yehua Jin, Nathan C. Wilde, Phil S. Baran (2016) "Síntesis total breve y enantioselectiva de taxanos altamente oxidados" Angew. Chem. Int. Ed. 55 (29), 8280-8284 doi :10.1002/anie.201602235
  20. ^ Bruce Ganem y Roland R. Franke (2007) "Paclitaxel a partir de taxanos primarios: una perspectiva sobre la invención creativa en la química del organocirconio" J. Org. Chem. 72 (11), 3981-3987. doi :10.1021/jo070129s
  21. ^ MyDoanh Chau, Stefan Jennewein, Kevin Walker y Rodney Croteau (2004) Biosíntesis de taxol: clonación molecular y caracterización de una taxoide 7β-hidroxilasa del citocromo P450 Chemistry & Biology , 11 (5), 663-672, doi : 10.1016/j.chembiol.2004.02.025
  22. ^ Ajikumar, Parayil Kumaran; Xiao, Wen-Hai; Tyo, Keith EJ; Wang, Yong; Simeon, Fritz; Leonard, Effendi; Mucha, Oliver; Phon, Too Heng; Pfeifer, Blaine; Stephanopoulos, Gregory (2010). "Optimización de la vía de isoprenoides para la sobreproducción de precursores de taxol en Escherichia coli". Science . 330 (6000): 70–74. Bibcode :2010Sci...330...70A. doi :10.1126/science.1191652. PMC 3034138 . PMID  20929806. 

Enlaces externos