La síntesis total de Taxol de Holton , publicada por Robert A. Holton y su grupo en la Universidad Estatal de Florida en 1994, fue la primera síntesis total de Taxol (nombre genérico: paclitaxel). [1] [2]
La síntesis total de Holton Taxol es un buen ejemplo de síntesis lineal . La síntesis comienza a partir de óxido de pachuleno, un compuesto natural disponible comercialmente. [3] Este epóxido se puede obtener en dos pasos a partir del terpeno pachuleno y también a partir del borneol . [4] [5] La secuencia de reacción también es enantioselectiva , sintetizando (+)-Taxol a partir de óxido de (−)-pachuleno o (−)-Taxol a partir de (−)-borneol con una rotación específica reportada de +- 47° (c = 0,19 / MeOH). La secuencia de Holton para Taxol es relativamente corta en comparación con la de los otros grupos (46 pasos lineales a partir del óxido de pachuleno). Una de las razones es que el óxido de pachuleno ya contiene 15 de los 20 átomos de carbono necesarios para la estructura del anillo ABCD de Taxol.
Otras materias primas necesarias para esta síntesis incluyen 4-pentenal, ácido m-cloroperoxibenzoico , bromuro de metilmagnesio y fosgeno . Dos transformaciones químicas clave en esta secuencia son una transposición de Chan y una oxidación de enolato de sulfoniloxaziridina .
Se previó que se podría acceder al Taxol ( 51 ) a través de la adición de cola de la lactama de Ojima 48 al alcohol 47. De los cuatro anillos del Taxol, el anillo D se formó en último lugar, como resultado de una reacción S N 2 intramolecular simple del hidroxitosilato 38 , que se podría sintetizar a partir de la hidroxicetona 27. La formación del anillo C de seis miembros tuvo lugar a través de una condensación de Dieckmann de la lactona 23 , que se podría obtener a través de un reordenamiento Chan del éster de carbonato 15. El sustrato 15 se podría derivar de la cetona 6 , que, después de varias oxidaciones y reordenamientos, se podría proporcionar a partir del óxido de pachuleno 1 disponible comercialmente .
Como se muestra en el Esquema 1 , los primeros pasos en la síntesis crearon el sistema de anillo AB biciclo[5.3.1]undecano de Taxol. La reacción del epóxido 1 con terc-butillitio eliminó el protón ácido α-epóxido, lo que llevó a una reacción de eliminación y apertura simultánea del anillo del epóxido para dar alcohol alílico 2. El alcohol alílico se epoxidó a epoxialcohol 3 usando hidroperóxido de terc-butilo y tetraisopropóxido de titanio (IV) . En la reacción posterior, el trifluoruro de boro ácido de Lewis catalizó la apertura del anillo del epóxido seguido de la reorganización esquelética y una reacción de eliminación para dar diol insaturado 4. El grupo hidroxilo recién creado se protegió como éter trietilsilílico ( 5 ). Una epoxidación en tándem con ácido metacloroperbenzoico y fragmentación de Grob catalizada por ácido de Lewis dio la cetona 6 , que luego se protegió como éter terc-butildimetilsilílico 7 con un rendimiento del 94 % en tres pasos.
Como se muestra en el Esquema 2 , la siguiente fase implicó la adición de los átomos de carbono necesarios para la formación del anillo C. La cetona 7 se trató con diisopropilamida de bromuro de magnesio y se sometió a una reacción aldólica con 4-pentanal ( 8 ) para dar la β-hidroxicetona 9. El grupo hidroxilo se protegió como el éster carbonato asimétrico (10) . La oxidación del enolato de la cetona 10 con (-)- canforsulfonil oxaziridina ( 11 ) dio la α-hidroxicetona 12. La reducción del grupo cetona con 20 equivalentes de hidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminio (Red-Al) dio el triol 13 , que se convirtió inmediatamente en carbonato 14 mediante tratamiento con fosgeno . La oxidación de Swern del alcohol 14 dio la cetona 15. El siguiente paso estableció el enlace carbono-carbono final entre los anillos B y C. Esto se logró a través de una transposición de Chan de 15 usando tetrametilpiperidina de litio para dar α-hidroxilactona 16 con un rendimiento del 90%. El grupo hidroxilo se eliminó de forma reductiva usando yoduro de samario(II) para dar un enol, y la cromatografía de este enol en gel de sílice dio los diastereómeros separables cis 17c (77%) y trans 17t (15%), que se pudieron reciclar a 17c mediante tratamiento con terc-butóxido de potasio . El tratamiento de 17c puro con tetrametilpiperidina de litio y (±) -canforsulfonil oxaziridina dio α-hidroxicetonas separables 18c (88%) y 18t (8%) además de algo de material de partida recuperado ( 3% ). La reducción de la cetona pura 18c usando Red-Al seguida de un tratamiento básico dio como resultado la epimerización para dar el diol transfusionado requerido 19 con un rendimiento del 88%.
Como se muestra en el Esquema 3 , el diol 19 se protegió con fosgeno como un éster de carbonato ( 20 ). El grupo alqueno terminal de 20 se convirtió a continuación en un éster metílico utilizando ozonólisis seguida de oxidación con permanganato de potasio y esterificación con diazometano . La expansión del anillo para dar el anillo C de ciclohexano 24 se logró utilizando una condensación de Dieckman de lactona 23 con diisopropilamida de litio como base a -78 °C. La descarboxilación de 24 requirió la protección del grupo hidroxilo como el éter 2-metoxi-2-propílico (MOP) ( 25 ). Con el grupo protector en su lugar, la descarboxilación se efectuó con tiofenolato de potasio en dimetilformamida para dar la hidroxicetona protegida 26. En los dos pasos siguientes, el grupo protector MOP se eliminó en condiciones ácidas y el alcohol 27 se volvió a proteger como el éter benciloximetil más robusto 28 . La cetona se convirtió en el éter enólico de trimetilsililo 29 , que posteriormente se oxidó en una oxidación de Rubottom utilizando ácido m -cloroperbezoico para dar la aciloína protegida con trimetilsililo 30. En esta etapa, el último átomo de carbono faltante en la estructura del anillo de Taxol se introdujo en una reacción de Grignard de la cetona 30 utilizando un exceso de 10 veces de bromuro de metilmagnesio para dar el alcohol terciario 31. El tratamiento de este alcohol terciario con el reactivo de Burgess ( 32 ) dio el alqueno exocíclico 33 .
En esta sección de la síntesis de Holton Taxol ( Esquema 4 ), se completó el anillo D de oxetano y se funcionalizó el anillo B con los sustituyentes correctos. El alcohol alílico 34 , obtenido a partir de la desprotección del éter enólico de sililo 33 con ácido fluorhídrico , se oxidó con tetróxido de osmio en piridina para dar el triol 35 . Después de la protección del grupo hidroxilo primario, el grupo hidroxilo secundario en 36 se convirtió en un buen grupo saliente utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo . La desprotección posterior del éter trimetilsilílico 37 dio tosilato 38 , que experimentó ciclización para dar oxetano 39 por desplazamiento nucleofílico del tosilato que ocurrió con la inversión de la configuración . El alcohol terciario desprotegido restante se aciló y el grupo trietilsililo se eliminó para dar el alcohol alílico 41 . El éster de carbonato se escindió por reacción con fenillitio en tetrahidrofurano a -78 °C para dar el alcohol 42. El alcohol secundario desprotegido se oxidó a cetona 43 usando perrutenato de tetrapropilamonio (TPAP) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO) . Esta cetona se desprotonó con terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano a baja temperatura y se oxidó adicionalmente por reacción con anhídrido bencenoselénico para dar α-hidroxicetona 44. El tratamiento adicional de 44 con terc-butóxido de potasio proporcionó α-hidroxicetona 45 a través de un reordenamiento de Lobry-de Bruyn-van Ekenstein . El sustrato 45 se aciló posteriormente para dar α-acetoxicetona 46 .
En las etapas finales de la síntesis ( Esquema 5 ), el grupo hidroxilo en 46 se desprotegió para dar el alcohol 47. La reacción del alcóxido de litio de 47 con la lactama de Ojima 48 agrega la cola en 49. La desprotección del éter trietilsilílico con ácido fluorhídrico y la eliminación del grupo BOM en condiciones reductoras dieron (−)-Taxol 51 en 46 pasos.
Se puede acceder al óxido de pachuleno ( 1 ) a partir del terpeno pachulol ( 52 ) a través de una serie de reordenamientos de carbocatión catalizados por ácido , seguidos de una eliminación siguiendo la regla de Zaitzev para dar lugar al patouleno ( 53 ). La fuerza impulsora del reordenamiento es el alivio de la tensión del anillo . La epoxidación de 53 con ácido peracético dio lugar al óxido de pachuleno 1 .
La síntesis total hace uso de múltiples grupos protectores como sigue: