Una vez activado por el estrógeno, el RE puede translocarse al núcleo y unirse al ADN para regular la actividad de diferentes genes (es decir, es un factor de transcripción de unión al ADN ). Sin embargo, también tiene funciones adicionales independientes de la unión al ADN. [2]
Hay dos formas diferentes de receptor de estrógeno, generalmente denominadas α y β , cada una codificada por un gen independiente ( ESR1 y ESR2 , respectivamente). Los receptores de estrógeno activados por hormonas forman dímeros y, dado que las dos formas se coexpresan en muchos tipos de células, los receptores pueden formar homodímeros ERα (αα) o ERβ (ββ) o heterodímeros ERαβ (αβ). [3]
Los receptores de estrógeno alfa y beta muestran una homología de secuencia general significativa, y ambos están compuestos de cinco dominios designados del A/B al F (enumerados del extremo N al C; los números de secuencia de aminoácidos se refieren al RE humano). [ cita necesaria ]
El dominio N-terminal A/B es capaz de transactivar la transcripción genética en ausencia de un ligando unido (p. ej., la hormona estrógeno). Si bien esta región es capaz de activar la transcripción genética sin ligando, esta activación es débil y más selectiva en comparación con la activación proporcionada por el dominio E. El dominio C, también conocido como dominio de unión al ADN , se une a elementos de respuesta a los estrógenos en el ADN. El dominio D es una región bisagra que conecta los dominios C y E. El dominio E contiene la cavidad de unión al ligando, así como sitios de unión para proteínas coactivadoras y correpresoras . El dominio E en presencia de ligando unido es capaz de activar la transcripción genética. La función del dominio F C-terminal no está del todo clara y tiene una longitud variable. [ cita necesaria ]
Debido al empalme alternativo de ARN, se sabe que existen varias isoformas de ER. Se han identificado al menos tres isoformas de ERα y cinco de ERβ. Los subtipos de receptores de isoformas de ERβ pueden transactivar la transcripción sólo cuando se forma un heterodímero con el receptor ERß1 funcional de 59 kDa. Se detectaron niveles elevados del receptor ERß3 en el testículo. Las otras dos isoformas de ERα son 36 y 46 kDa. [4] [5]
Sólo en peces, pero no en humanos, se ha descrito un receptor ERγ. [6]
Genética
En los humanos, las dos formas del receptor de estrógeno están codificadas por genes diferentes , ESR1 y ESR2 en el cromosoma sexto y decimocuarto (6q25.1 y 14q23.2), respectivamente.
Distribución
Ambos RE se expresan ampliamente en diferentes tipos de tejidos; sin embargo, existen algunas diferencias notables en sus patrones de expresión: [7]
Se considera que los RE son receptores citoplasmáticos en su estado sin ligando, pero la investigación de visualización ha demostrado que sólo una pequeña fracción de los RE reside en el citoplasma, y que la mayoría de los RE se encuentran constitutivamente en el núcleo. [11]
La transcripción primaria "ERα" da lugar a varias variantes empalmadas alternativamente de función desconocida. [12]
El dominio de la hélice 12 del RE juega un papel crucial en la determinación de las interacciones con coactivadores y correpresores y, por tanto, el respectivo efecto agonista o antagonista del ligando. [13] [14]
Diferentes ligandos pueden diferir en su afinidad por las isoformas alfa y beta del receptor de estrógeno:
el estradiol se une igualmente bien a ambos receptores [15]
Los moduladores selectivos de subtipo del receptor de estrógeno se unen preferentemente al subtipo α o β del receptor. Además, las diferentes combinaciones de receptores de estrógenos pueden responder de manera diferente a diversos ligandos, lo que puede traducirse en efectos agonistas y antagonistas selectivos de los tejidos. [16] Se ha propuesto que la relación entre la concentración de los subtipos α y β desempeña un papel en determinadas enfermedades. [17]
El concepto de moduladores selectivos de los receptores de estrógenos se basa en la capacidad de promover interacciones del RE con diferentes proteínas como coactivadores o correpresores transcripcionales . Además, la proporción de proteína coactivadora y correpresora varía en diferentes tejidos. [18] Como consecuencia, el mismo ligando puede ser un agonista en algunos tejidos (donde predominan los coactivadores) mientras que es antagonista en otros tejidos (donde dominan los correpresores). El tamoxifeno, por ejemplo, es un antagonista en la mama y, por lo tanto, se utiliza como tratamiento para el cáncer de mama [19] , pero es un agonista del RE en el hueso (previniendo así la osteoporosis ) y un agonista parcial en el endometrio (aumentando el riesgo de cáncer de útero ). .
Transducción de señales
Dado que el estrógeno es una hormona esteroide , puede atravesar las membranas de fosfolípidos de la célula y, por lo tanto, los receptores no necesitan estar unidos a la membrana para unirse al estrógeno. [ cita necesaria ]
genómico
En ausencia de hormona, los receptores de estrógenos se encuentran en gran medida en el citosol. La unión de la hormona al receptor desencadena una serie de eventos que comienzan con la migración del receptor desde el citosol al núcleo, la dimerización del receptor y la posterior unión del dímero del receptor a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal . Luego, el complejo ADN/receptor recluta otras proteínas que son responsables de la transcripción del ADN en ARNm y, finalmente, proteína que da como resultado un cambio en la función celular. Los receptores de estrógeno también se encuentran dentro del núcleo celular , y ambos subtipos de receptores de estrógeno tienen un dominio de unión al ADN y pueden funcionar como factores de transcripción para regular la producción de proteínas . [ cita necesaria ]
El receptor también interactúa con la proteína activadora 1 y Sp-1 para promover la transcripción, a través de varios coactivadores como PELP-1 . [2]
La acetilación directa del receptor de estrógeno alfa en los residuos de lisina en la región bisagra por parte de p300 regula la transactivación y la sensibilidad hormonal. [20]
No genómico
Algunos receptores de estrógeno se asocian con la membrana de la superficie celular y pueden activarse rápidamente mediante la exposición de las células al estrógeno. [21] [22]
Además, algunos RE pueden asociarse con las membranas celulares mediante la unión a la caveolina-1 y formar complejos con proteínas G , estriatina , tirosina quinasas receptoras (p. ej., EGFR e IGF-1 ) y tirosina quinasas no receptoras (p. ej., Src ). [2] [21] A través de la estriatina, parte de este RE unido a la membrana puede provocar niveles elevados de Ca 2+ y óxido nítrico (NO). [23] A través de los receptores tirosina quinasas, se envían señales al núcleo a través de la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK/ERK) y la vía de la fosfoinositida 3-quinasa (Pl3K/ AKT ). [24] La glucógeno sintasa quinasa-3 (GSK)-3β inhibe la transcripción por el RE nuclear al inhibir la fosforilación de la serina 118 del REα nuclear. La fosforilación de GSK-3β elimina su efecto inhibidor, y esto se puede lograr mediante la vía PI3K/AKT y la vía MAPK/ERK, a través de rsk . [ cita necesaria ]
Se ha demostrado que el 17β- estradiol activa el receptor GPR30 acoplado a proteína G. [25] Sin embargo, la localización subcelular y el papel de este receptor todavía son objeto de controversia. [26]
Diferencias y mal funcionamiento.
Cáncer
Los receptores de estrógeno están sobreexpresados en alrededor del 70% de los casos de cáncer de mama , lo que se conoce como " ER-positivo ", y pueden demostrarse en dichos tejidos mediante inmunohistoquímica . Se han propuesto dos hipótesis para explicar por qué esto causa la tumorigénesis , y la evidencia disponible sugiere que ambos mecanismos contribuyen:
En segundo lugar, el metabolismo de los estrógenos produce desechos genotóxicos .
El resultado de ambos procesos es la alteración del ciclo celular , la apoptosis y la reparación del ADN , lo que aumenta las posibilidades de formación de tumores. El ERα ciertamente se asocia con tumores más diferenciados, mientras que la evidencia de que el ERβ está involucrado es controvertida. Se han identificado diferentes versiones del gen ESR1 (con polimorfismos de un solo nucleótido ) y se asocian con diferentes riesgos de desarrollar cáncer de mama. [19]
La terapia endocrina para el cáncer de mama implica moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMS), como el tamoxifeno , que se comportan como antagonistas del RE en el tejido mamario, o inhibidores de la aromatasa , como el anastrozol . El estado de ER se utiliza para determinar la sensibilidad de las lesiones de cáncer de mama al tamoxifeno y a los inhibidores de la aromatasa. [28] Otro SERM, el raloxifeno , se ha utilizado como quimioterapia preventiva para mujeres que se considera que tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer de mama. [29] Otro antiestrógeno quimioterapéutico, ICI 182,780 (Faslodex), que actúa como un antagonista completo, también promueve la degradación del receptor de estrógeno.
Sin embargo, la resistencia de novo a la terapia endocrina socava la eficacia del uso de inhibidores competitivos como el tamoxifeno. La privación hormonal mediante el uso de inhibidores de la aromatasa también resulta inútil. [30] La secuenciación masiva del genoma en paralelo ha revelado la presencia común de mutaciones puntuales en ESR1 que impulsan la resistencia y promueven la conformación agonista de ERα sin el ligando unido . Dicha actividad constitutiva independiente de los estrógenos está impulsada por mutaciones específicas, como las mutaciones D538G o Y537S/C/N, en el dominio de unión al ligando de ESR1 y promueve la proliferación celular y la progresión tumoral sin estimulación hormonal. [31]
Menopausia
Los efectos metabólicos de los estrógenos en mujeres posmenopáusicas se han relacionado con el polimorfismo genético del receptor de estrógeno beta (ER-β) . [32]
Una espectacular demostración de la importancia de los estrógenos en la regulación de la deposición de grasa proviene de ratones transgénicos que fueron modificados genéticamente para carecer de un gen de aromatasa funcional . Estos ratones tienen niveles muy bajos de estrógeno y son obesos. [33] También se observó obesidad en ratones hembra con deficiencia de estrógeno y que carecían del receptor de la hormona folículo estimulante . [34] El efecto de los niveles bajos de estrógeno sobre el aumento de la obesidad se ha relacionado con el receptor de estrógeno alfa. [35]
Los receptores de estrógeno fueron identificados por primera vez por Elwood V. Jensen en la Universidad de Chicago en 1958, [40] [41] por lo que Jensen recibió el Premio Lasker . [42] El gen para un segundo receptor de estrógeno (ERβ) fue identificado en 1996 por Kuiper et al. en próstata y ovario de rata utilizando cebadores ERalpha degenerados. [43]
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