Enzima implicada en la producción de estrógenos.
La aromatasa ( EC 1.14.14.14), también llamada estrógeno sintetasa o estrógeno sintasa , es una enzima responsable de un paso clave en la biosíntesis de estrógenos . Se trata del CYP19A1 , un miembro de la superfamilia del citocromo P450 , que son monooxigenasas que catalizan muchas reacciones implicadas en la esteroidogénesis . En particular, la aromatasa es responsable de la aromatización de los andrógenos en estrógenos . La enzima aromatasa se puede encontrar en muchos tejidos, incluidas las gónadas ( células de la granulosa ), el cerebro , el tejido adiposo , la placenta , los vasos sanguíneos , la piel y los huesos , así como en el tejido de la endometriosis , los fibromas uterinos , el cáncer de mama y el cáncer de endometrio . [ cita necesaria ] Es un factor importante en el desarrollo sexual .
Función
La aromatasa se localiza en el retículo endoplásmico , donde está regulada por promotores específicos de tejido que a su vez están controlados por hormonas , citoquinas y otros factores. Cataliza los últimos pasos de la biosíntesis de estrógenos a partir de andrógenos (en concreto, transforma la androstenediona en estrona y la testosterona en estradiol ). Estos pasos incluyen tres hidroxilaciones sucesivas del grupo 19-metilo de los andrógenos, seguidas de la eliminación simultánea del grupo metilo como formiato y la aromatización del anillo A.
- Androstenediona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + Estrona + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +
- Testosterona + 3O 2 + 3NADPH + 3H + 17β-estradiol + Formiato + 4H 2 O + 3NADP +
Expresión
La aromatasa se expresa en las gónadas , la placenta , el cerebro , el tejido adiposo , los huesos y otros tejidos . [ cita requerida ] Es casi indetectable en el hígado humano adulto . [6]
genómica
El gen expresa dos variantes de transcripción. [7] En humanos, el gen CYP19, ubicado en el cromosoma 15q 21.1, codifica la aromatasa. [8] El gen tiene nueve exones codificantes y varios primeros exones alternativos no codificantes que regulan la expresión específica del tejido. [9]
CYP19 está presente en un cordado divergente temprano , el anfioxo cefalocordado (la lanceleta de Florida , Branchiostoma floridae ), pero no en el tunicado divergente anterior Ciona intestinalis . Por lo tanto, el gen de la aromatasa evolucionó temprano en la evolución de los cordados y no parece estar presente en invertebrados no cordados (p. ej. , insectos , moluscos , equinodermos , esponjas , corales ). Sin embargo, los estrógenos pueden sintetizarse en algunos de estos organismos a través de otras vías desconocidas.
Actividad
La actividad de la aromatasa aumenta con la edad , la obesidad , la insulina , las gonadotropinas y el alcohol . [10] También parece estar potenciado en ciertos tejidos locales dependientes de estrógenos junto al tejido mamario, cáncer de endometrio , endometriosis y fibromas uterinos . [10]
La actividad de la aromatasa disminuye o es antagonizada por la prolactina , la hormona antimülleriana y el glifosato . [10]
Papel en la determinación del sexo
La aromatasa generalmente está muy presente durante la diferenciación de los ovarios. [11] [12] También es susceptible a las influencias ambientales, particularmente a la temperatura. En especies con determinación del sexo dependiente de la temperatura , la aromatasa se expresa en cantidades mayores a temperaturas que producen descendencia femenina. [11] A pesar de que los datos sugieren que la temperatura controla las cantidades de aromatasa, otros estudios han demostrado que la aromatasa puede superar los efectos de la temperatura: si se expone a más aromatasa a una temperatura que produce machos, el organismo se desarrollará femenino y, a la inversa, si se expone a menos aromatasa a temperaturas de producción femenina, el organismo se desarrollará masculino (ver inversión sexual ). [11] En los organismos que se desarrollan mediante la determinación genética del sexo, la temperatura no afecta la expresión y función de la aromatasa, lo que sugiere que la aromatasa es la molécula objetivo de la temperatura durante el TSD [11] (para cuestionar este argumento, consulte determinación del sexo dependiente de la temperatura ). Varía de una especie a otra si es la proteína aromatasa la que tiene diferente actividad a diferentes temperaturas o si la cantidad de transcripción experimentada por el gen de la aromatasa es lo que es sensible a la temperatura, pero en cualquier caso, se observa un desarrollo diferencial a diferentes temperaturas. [13]
Papel en la neuroprotección
La aromatasa en el cerebro normalmente sólo se expresa en las neuronas . Sin embargo, tras una lesión cerebral penetrante tanto en ratones como en pinzones cebra , se ha demostrado que se expresa en astrocitos . [14] También se ha demostrado que disminuye la apoptosis después de una lesión cerebral en los pinzones cebra. [15] Se cree que esto se debe a las acciones neuroprotectoras de los estrógenos, incluido el estradiol. La investigación ha encontrado que dos citocinas proinflamatorias , la interleucina-1β (IL-1β) y la interleucina-6 (IL-6), son responsables de la inducción de la expresión de aromatasa en los astrocitos después de una lesión cerebral penetrante en el pinzón cebra. [dieciséis]
Trastornos
Síndrome de exceso de aromatasa
Varios investigadores han informado sobre un síndrome bastante raro de exceso de actividad aromatasa. En los niños crea ginecomastia , y en las niñas, pubertad precoz y gigantomastia . En ambos sexos, el cierre epifisario temprano conduce a baja estatura. Esta condición se debe a mutaciones en el gen CYP19A1 que codifica la aromatasa. [17] Se hereda de forma autosómica dominante. [18] Se ha sugerido que el faraón Akenatón y otros miembros de su familia pudieron haber padecido este trastorno, [19] pero pruebas genéticas más recientes sugieren lo contrario. [20] Es una de las causas de la pubertad precoz familiar, una condición descrita por primera vez en 1937. [21]
Síndrome de deficiencia de aromatasa
Este síndrome se debe a una mutación del gen CYP19 y se hereda de forma autosómica recesiva . Las acumulaciones de andrógenos durante el embarazo pueden provocar la virilización de la mujer al nacer (los varones no se ven afectados). Las mujeres tendrán amenorrea primaria . Los individuos de ambos sexos serán altos, ya que la falta de estrógeno no cierra las líneas epifisarias.
Inhibición de la aromatasa
La inhibición de la aromatasa puede provocar hipoestrogenismo (niveles bajos de estrógeno). Se ha descubierto que los siguientes productos naturales tienen efectos inhibidores sobre la aromatasa.
Se ha demostrado que los extractos de ciertos hongos (variedad de botón blanco: Agaricus bisporus ) inhiben la aromatasa in vitro . [32]
Inhibidores farmacéuticos de la aromatasa.
Los inhibidores de la aromatasa , que detienen la producción de estrógeno en mujeres posmenopáusicas , se han vuelto útiles en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama cuya lesión tenía receptores de estrógeno positivos. [33] Los inhibidores que se utilizan actualmente en la clínica incluyen anastrozol , exemestano y letrozol . También se están comenzando a recetar inhibidores de la aromatasa a hombres que reciben terapia de reemplazo de testosterona como una forma de evitar que los niveles de estrógeno aumenten una vez que se introducen dosis de testosterona en sus sistemas.
Ver también
Referencias
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enlaces externos
- "Un estudio estadounidense sobre ovejas homosexuales puede arrojar luz sobre la sexualidad", vía WikiNews , 15 de agosto de 2005.
- Ubicación del genoma humano CYP19A1 y página de detalles del gen CYP19A1 en el Navegador del genoma de UCSC .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P11511 (Aromatasa) en el PDBe-KB .