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Inhibidor de la 5α-reductasa

Los inhibidores de la 5α-reductasa ( 5-ARI ), también conocidos como bloqueadores de la dihidrotestosterona ( DHT ) , son una clase de medicamentos con efectos antiandrogénicos que se utilizan principalmente en el tratamiento del agrandamiento de la próstata y la caída del cabello en el cuero cabelludo . A veces también se utilizan para tratar el crecimiento excesivo de vello en mujeres y como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero . [1] [2]

Estos agentes inhiben la enzima 5α-reductasa , que participa en las transformaciones metabólicas de una variedad de esteroides endógenos . Los 5-ARI son más conocidos por prevenir la conversión de testosterona , la principal hormona sexual andrógena , al andrógeno dihidrotestosterona (DHT), más potente, en ciertos trastornos asociados a los andrógenos .

Usos médicos

Los 5-ARI se utilizan clínicamente en el tratamiento de afecciones que se exacerban con la DHT: [3]

Los 5-ARI se pueden utilizar en el tratamiento del hirsutismo en mujeres. [1] La utilidad de los 5-ARI para el posible tratamiento del acné es incierta. [4] Los 5-ARI a veces se utilizan como antiandrógenos en la terapia hormonal feminizante para mujeres transgénero para ayudar a reducir el crecimiento del vello corporal y la caída del cabello en el cuero cabelludo. [2]

También se han explorado en el tratamiento y prevención del cáncer de próstata . Si bien la finasterida 5-ARI reduce el riesgo de cáncer en aproximadamente un tercio, también aumenta la proporción de formas agresivas de cáncer de próstata. En general, no parece haber un beneficio en la supervivencia de los pacientes con cáncer de próstata que reciben finasterida. [5]

Formularios disponibles

Finasterida (nombres comerciales Proscar, Propecia) inhibe la función de dos de las isoenzimas (tipos 2 y 3) de la 5α-reductasa. [6] [7] Disminuye los niveles circulantes de DHT hasta aproximadamente un 70%. [8] La dutasterida (nombre comercial Avodart) inhibe las tres isoenzimas 5α-reductasa y puede disminuir los niveles de DHT en un 95%. [9] [10] También puede reducir los niveles de DHT en la próstata entre un 97 y un 99% en hombres con cáncer de próstata. [11] [12] La epristerida (nombres comerciales Aipuliete, Chuanliu) se comercializa en China para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. [13] [14] [15] Sin embargo, solo puede disminuir los niveles circulantes de DHT entre un 25 y un 54%. [16] Alfatradiol (nombres comerciales Ell-Cranell Alpha, Pantostin) es un 5-ARI tópico que se usa para tratar la caída del cabello en Europa . [17] [18] Un extracto de Serenoa repens , también conocido como extracto de palma enana americana , es un 5-ARI [ cita necesaria ] que se vende como un suplemento dietético de venta libre . También se utiliza bajo la marca Permixon [ cita requerida ] en Europa como fármaco para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna [ cita requerida ] .

Efectos secundarios

Los 5-ARI generalmente son bien tolerados tanto en hombres como en mujeres y producen pocos efectos secundarios . [19] [20] Sin embargo, se ha descubierto que tienen algunos riesgos en estudios con hombres, incluido un riesgo ligeramente mayor de disminución de la libido , disfunción eréctil , disfunción eyaculatoria , infertilidad , sensibilidad mamaria , ginecomastia , depresión , ansiedad , autolesiones , y demencia . [20] [21] [22] Además, aunque los 5-ARI disminuyen el riesgo general de desarrollar cáncer de próstata , se ha descubierto que aumentan el riesgo de desarrollar ciertas formas raras pero de alto grado de cáncer de próstata. [19] Como resultado, la FDA ha notificado a los profesionales de la salud que la sección de Advertencias y Precauciones de las etiquetas de la clase de medicamentos 5-ARI ha sido revisada para incluir nueva información de seguridad sobre el mayor riesgo de ser diagnosticado con estos raros pero más comunes. formas graves de cáncer de próstata. [23] Finasteride también se ha asociado con el síndrome del iris flácido intraoperatorio y la formación de cataratas . [24] [25] Se han informado síntomas depresivos y tendencias suicidas. [26]

Disfunción sexual

La disfunción sexual , incluida la disfunción eréctil , la pérdida de la libido y la reducción de la eyaculación , puede ocurrir en entre el 3,4 y el 15,8 % de los hombres tratados con finasterida o dutasterida. [19] [27] Esto está relacionado con una menor calidad de vida y puede causar estrés en las relaciones. [28] También existe una asociación con un menor deseo sexual. [29] Se ha informado que en un subconjunto de hombres, estos efectos secundarios sexuales adversos pueden persistir incluso después de la interrupción del tratamiento con finasterida o dutasterida. [29]

Cambios en los senos

Los 5-ARI tienen un pequeño riesgo de cambios en los senos en los hombres, incluida sensibilidad en los senos y ginecomastia (desarrollo/agrandamiento de los senos). [20] El riesgo de ginecomastia es aproximadamente del 1,3%. [20] No existe ninguna asociación entre los 5-ARI y el cáncer de mama masculino . [20] [30]

Cambios emocionales

Un estudio de cohorte emparejado basado en la población de 2017 de 93,197 hombres de 66 años o más con HPB encontró que finasterida y dutasterida se asociaron con un riesgo significativamente mayor de depresión ( HRInformación sobre herramientas Relación de riesgo, 1,94; IC del 95%Información sobre herramientas Intervalo de confianza, 1,73–2,16) y autolesiones (HR, 1,88; IC 95 %, 1,34–2,64) durante los primeros 18 meses de tratamiento, pero no se asociaron con un mayor riesgo de suicidio (HR, 0,88; IC 95 %, 0,53 –1,45). [31] [32] [33] [21] Después de los 18 meses iniciales de terapia, el riesgo de autolesión ya no aumentó, mientras que la elevación del riesgo de depresión disminuyó pero permaneció ligeramente aumentada (HR, 1,22; 95 % IC, 1,08–1,37). [31] [32] [21] El aumento absoluto en la tasa de depresión fue de 247 por 100.000 pacientes-año y el de autolesiones fue de 17 por 100.000 pacientes-año. [21] [34] Como tal, sobre la base de estos hallazgos, se ha afirmado que en ocasiones se encontrarán casos de depresión en pacientes atribuibles a 5-ARI, mientras que casos de autolesiones atribuibles a 5-ARI se encontrará muy raramente. [34] No hubo diferencias en las tasas de depresión, autolesiones y suicidio entre finasterida y dutasterida, lo que sugiere que el 5-ARI específico utilizado no influye en los riesgos. [33] [21] [34] Los riesgos absolutos de autolesión y depresión con 5-ARI siguen siendo bajos (0,14% y 2,0%, respectivamente). [35]

Farmacología

La farmacología de la inhibición de la 5α-reductasa es compleja, pero implica la unión de NADPH a la enzima seguida del sustrato. Los sustratos específicos incluyen testosterona , progesterona , androstenediona , epitestosterona , cortisol , aldosterona y desoxicorticosterona . Se desconoce todo el efecto fisiológico de su reducción, pero probablemente esté relacionado con su excreción o sea en sí mismo fisiológico. [4] La 5α-Reductasa reduce el doble enlace del esteroide Δ 4,5 en la testosterona a su forma más activa DHT. Por tanto, la inhibición da como resultado cantidades disminuidas de DHT. Debido a esto, se producen ligeras elevaciones en los niveles de testosterona y estradiol. [36] La reacción de la 5α-reductasa es un paso limitante de la velocidad en la reducción de testosterona e implica la unión de NADPH a la enzima seguida del sustrato. [4] [37]

Sustrato + NADPH + H + → 5α-sustrato + NADP +

Más allá de ser un catalizador en el paso limitante de la velocidad en la reducción de testosterona, las isoformas I y II de la 5α-reductasa reducen la progesterona a 5α-dihidroprogesterona (5α-DHP) y la desoxicorticosterona a dihidrodesoxicorticosterona (DHDOC). Los modelos in vitro y animales sugieren que la reducción posterior de 3α de DHT, 5α-DHP y DHDOC conduce a metabolitos de neuroesteroides con efecto sobre la función cerebral. Estos neuroesteroides , que incluyen alopregnanolona , ​​tetrahidrodesoxicorticosterona (THDOC) y 3α-androstandiol , actúan como potentes moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA A y tienen efectos antidepresivos , ansiolíticos , prosexuales y anticonvulsivos . [38] El 5α-dihidrocortisol está presente en el humor acuoso del ojo, se sintetiza en el cristalino y podría ayudar a producir el propio humor acuoso. [39] La 5α-dihidroaldosterona es un potente agente antinatriurético , aunque diferente de la aldosterona . Su formación en el riñón se ve favorecida por la restricción de sal en la dieta, lo que sugiere que puede ayudar a retener sodio. [40] La 5α-DHP es una hormona importante en la circulación de mujeres embarazadas y con ciclos normales. [41]

Otras enzimas compensan hasta cierto punto la ausencia de conversión de 5α-reductasa, específicamente con expresión local en la piel de la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa reductora y de las enzimas oxidativas 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa . [42]

En la HPB, la DHT actúa como un potente andrógeno celular y promueve el crecimiento de la próstata ; por lo tanto, inhibe y alivia los síntomas de la HPB. En la alopecia, la calvicie de patrón masculino y femenino es un efecto de la activación del receptor androgénico, por lo que reducir los niveles de DHT también reduce la caída del cabello.

Historia

Finasteride fue el primer 5-ARI que se introdujo para uso médico. [43] Se comercializó para el tratamiento de la BPH en 1992 y posteriormente se aprobó para el tratamiento de la caída del cabello en 1997. [43] La epristerida fue el segundo 5-ARI que se introdujo y se comercializó para el tratamiento de la BPH en China. en 2000. [14] La dutasterida se aprobó para el tratamiento de la HPB en 2001 y posteriormente se aprobó para la caída del cabello en Corea del Sur en 2009 y en Japón en 2015. [44] [45] La protección de la patente de finasterida y dutasterida ha expirado. y ambos medicamentos están disponibles como medicamentos genéricos . [46] [47]

Investigación

Los 5-ARI se han estudiado en combinación con el antiandrógeno no esteroideo bicalutamida para el tratamiento del cáncer de próstata. [48] ​​[49] [50] [51] [52] [53] [54]

Ver también

Referencias

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