Este artículo trata sobre el descubrimiento y desarrollo de los inhibidores de la 5α-reductasa (5-ARI), también conocidos como bloqueadores de la dihidrotestosterona (DHT).
Hay dos tipos de 5-ARI, categorizados como 5-ARI esteroides y no esteroides . [1]
La esteroide 5α-reductasa es una enzima asociada a la membrana de la familia de las oxidorreductasas y tiene un papel importante en las acciones biológicas relacionadas con el metabolismo de los esteroides. Si la esteroide 5α-reductasa se sobreexpresa, provoca una sobreproducción de DHT que puede provocar trastornos androgénicos en los seres humanos. [2]
Las isoenzimas de la 5α-reductasa poseen un sitio catalítico esteroide similar. [2] La única información disponible sobre las isoenzimas de la 5α-reductasa es su secuencia primaria estimada a partir de c-ADN y que afecta el diseño de los nuevos inhibidores. La estructura cristalina de las isoenzimas de la 5α-reductasa no se conoce porque la naturaleza de la enzima 5α-reductasa es muy inestable durante la purificación. Los primeros 5-ARI se diseñaron modificando la estructura de sustratos naturales, incluida la sustitución de un átomo de carbono de los anillos de los esteroides por un heteroátomo como el nitrógeno formando así azasteroides . [1] Se sabe que el receptor consta de dos donantes de enlaces de hidrógeno, donde se conectan las cadenas laterales C3 y 17β de los ligandos, así como tres grupos hidrófobos distribuidos sobre la estructura esteroide. Los mejores inhibidores del receptor cumplen con estos factores. [3] Los azasteroides son un tipo de derivados de esteroides que tienen átomos de nitrógeno reemplazados en varias posiciones por uno de los átomos de carbono en el sistema de anillos esteroides. Dos 4-azasteroides, finasterida y dutasterida, se comercializan como 5-ARI. [1] La finasterida (Proscar o Propecia) fue el primer inhibidor esteroide de la 5α-reductasa aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA). Inhibe la función de dos de las isoenzimas (tipo II y III). [4] En humanos, disminuye el nivel de DHT prostático en un 70-90% y reduce el tamaño prostático. [1]
La dutasterida (Avodart) fue el segundo esteroide 5α-reductasa aprobado después de la finasterida. Es un inhibidor competitivo de las tres isoenzimas de la 5α-reductasa [4] e inhibe los tipos 1 y 2 mejor que la finasterida, lo que provoca una mayor reducción de la DHT, con niveles de DHT reducidos en >90% después de 1 año de administración oral. [1]
La epristerida es el tercer esteroide 5-ARI comercializado. Es un inhibidor específico no competitivo. Su potencia no es tan significativa como la de la finasterida o la dutasterida, por lo que solo se comercializa en China. [5]
Varios grupos farmacéuticos y académicos han llevado a cabo la síntesis de compuestos no esteroides que inhiben las 5α-reductasas humanas debido a los efectos secundarios hormonales no deseados de los compuestos esteroides. Los inhibidores no esteroides se pueden clasificar debido a su estructura. Muchos se han obtenido a partir de inhibidores azasteroides eliminando uno o más anillos de la estructura esteroide.
Se han descrito cuatro categorías principales de 5-ARI no esteroides:
Se cree que los inhibidores no esteroides actúan como inhibidores competitivos de las isoenzimas de la 5α-reductasa, excepto los análogos de epristerida (ácidos carboxílicos), que son inhibidores no competitivos. [6]
La bexlosterida pertenece a la categoría de las benzo(f)quinolonas y es probablemente el derivado que más se ha acercado a su comercialización. Funciona como un inhibidor de 5-ARI1 que inhibe el crecimiento de células LNCaP estimuladas por testosterona , pero sin testosterona el compuesto no muestra ningún efecto y por lo tanto nunca se comercializó. [7]
Se han investigado muchos esteroides 5-ARI, pero solo se comercializan 3. Dos de ellos son 4-azasteroides y se tratarán en este artículo. Como se mencionó anteriormente, el tercero, la epristerida, solo se comercializa en China y no se tratará en este artículo. A continuación se muestra el SAR básico de los 4-azasteroides. Para las funciones de inhibición competitiva, hay dos funciones que se consideran cruciales: la función 4-en-3-ona y una cadena lateral 17β lipofílica con uno o más átomos de oxígeno. Los principales problemas de los 4-azasteroides son la rápida conversión a la forma inactiva 4,5-dihidro, que se realiza mediante la enzima. [1]
Se considera que la finasterida es similar al estado de transición de la testosterona reducida y, por lo tanto, es un inhibidor irreversible de efecto lento. La similitud con el estado de transición es la formación de un aducto de enzima-NADP-dihidrofinasterida por reordenamiento en el anillo A del compuesto. [8]
La finasterida inhibe principalmente el 5α-R2 (IC50=69 nM) y el 5α-R3 (IC50=17,4 nM) con poca inhibición del 5α-R1 (IC50=360 nM). Como se mencionó anteriormente, la finasterida reduce los niveles de DHT prostático en un rango del 70-90%, pero la reducción detallada de DHT es del 70,8% y del 85% de DHT intraprostático. [6]
Sin embargo, la dutasterida es un inhibidor dual que inhibe tanto el 5α-R1 como el 5α-R2. La CI50 para el 5α-R1 es de 7 nM, pero de 6 nM para el 5α-R2. Como se mencionó anteriormente, reduce la DHT > 90% en general, o precisamente el 94,7% y para la DHT intraprostática la reducción es del 97-99%. También se ha descubierto que la dutasterida inhibe el 5α-R3, in vitro, con una CI50 de 0,33 nM. [6] La cadena lateral de 2,5-difluorofenilo en el anillo D del compuesto muestra características lipofílicas significativas y, como el aumento de la lipofilicidad mejora la potencia de unión de los compuestos en el sitio de la cavidad, su potencia es mucho mayor que la de la finasterida. [8]
La finasterida es un análogo insaturado de otro 4-azasteroide, o 4-MA. Se sabe que el 4-MA tiene características inhibidoras duales con buena inhibición en 5α-R1 (IC50=1,7 nM) y 5α-R2 (IC50=1,9 nM). [6] Sin embargo, el 4-MA nunca se comercializó porque mostró hepatotoxicidad . No hay datos detallados sobre la causa de la hepatotoxicidad en 4-MA con respecto a SAR, pero se puede concluir que el grupo R2 es la causa, ya que hay otros compuestos 4-azasteroide que contienen el mismo grupo R1 que 4-MA, o CH3, sin mostrar hepatotoxicidad. [1]
El factor común en el descubrimiento del 5-ARI no esteroide es que los primeros compuestos eran todos inhibidores selectivos de la 5α-reductasa tipo 1 solamente, pero luego se desarrollaron para obtener una inhibición dual tanto del tipo 1 como del 2, ya que la inhibición de la isoenzima tipo 2 es un factor más importante en el tratamiento de la enfermedad de la HBP. [6] [8]
Las benzo(c)quinolizinonas son derivados tricíclicos de los 10-azasteroides. Se les ha quitado el anillo D y se ha sustituido el anillo C por uno aromático. [6] Los primeros compuestos desarrollados fueron inhibidores selectivos de la 5-alfa reductasa de tipo 1, pero el más potente inhibe tanto el tipo 1 como el 2. El átomo de flúor es una parte importante de la estructura. [8]
Las benzo(f)quinolonas también son compuestos tricíclicos, pero derivados de la estructura 4-azasteroide. Los compuestos que se han diseñado se pueden dividir en dos categorías, derivados hexahidro y derivados octahidro. Se ha demostrado que los derivados octahidro son más potentes. [8] El compuesto LY 191704, posteriormente llamado bexlosterida, es el derivado octahidro más potente diseñado. Es un inhibidor selectivo de la isoenzima tipo 1, especialmente debido al átomo de cloro y al grupo amino-metilo. [6]
Las piperidonas también son derivados de los 4-azasteroides, pero se les ha quitado tanto el anillo B como el D. Los compuestos originales diseñados eran selectivos para el tipo 1, especialmente los que contenían un átomo de cloro conectado al anillo aromático. Al insertar un grupo estirilo en las piperidonas, la actividad inhibidora del tipo 2 aumentó. [8]
Los ácidos carboxílicos no esteroides son compuestos tricíclicos diseñados para parecerse a los ácidos carboxílicos esteroides, como la episterida. Al igual que con los demás inhibidores no esteroides, se han diseñado eliminando los sistemas de anillos esteroides. [8] Al igual que con las piperidonas, la adición de un grupo estirilo proporciona una buena inhibición dual de las isoenzimas 1 y 2, pero los ácidos carboxílicos no esteroides son en su mayoría selectivos del tipo 1. [6]
La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concluido que el extracto del producto natural Saw palmetto puede utilizarse para tratar los síntomas de la hiperplasia prostática benigna (HPB), ya que las investigaciones han demostrado sus efectos 5-ARI. [9] Un extracto de Serenoa repens , también conocido como extracto de saw palmetto , es un 5-ARI que se vende como suplemento dietético de venta libre . También se utiliza bajo la marca Permixon en Europa como fármaco farmacéutico para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
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