La señalización purinérgica (o señalización : ver diferencias en inglés americano y británico ) es una forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como la adenosina y el ATP . Implica la activación de receptores purinérgicos en la célula y/o en células cercanas, regulando así las funciones celulares . [1]
El complejo de señalización purinérgica de una célula a veces se denomina "purinoma". [2]
Los receptores purinérgicos , representados por varias familias, se encuentran entre los receptores más abundantes en los organismos vivos y aparecieron temprano en la evolución. [4]
Entre los invertebrados , el sistema de señalización purinérgica se ha encontrado en bacterias , amebas , ciliados , algas , hongos , anémonas , ctenóforos , platelmintos , nematodos , crustáceos , moluscos , anélidos , equinodermos e insectos. [5] En las plantas verdes, el ATP extracelular y otros nucleótidos inducen un aumento en la concentración citosólica de iones de calcio, además de otros cambios posteriores que influyen en el crecimiento de las plantas y modulan las respuestas a los estímulos. [6] En 2014, se descubrió el primer receptor purinérgico en plantas, DORN1 . [7]
Los primitivos receptores P2X de los organismos unicelulares a menudo comparten una baja similitud de secuencia con los de los mamíferos, pero aún conservan una sensibilidad micromolar al ATP. Se estima que la evolución de esta clase de receptores ocurrió hace más de mil millones de años. [8]
En términos generales, todas las células tienen la capacidad de liberar nucleótidos . En las células neuronales y neuroendocrinas, esto ocurre principalmente mediante exocitosis regulada . [1] Los nucleótidos liberados pueden hidrolizarse extracelularmente mediante una variedad de enzimas ubicadas en la superficie celular denominadas ectonucleotidasas . El sistema de señalización purinérgica consta de transportadores, enzimas y receptores responsables de la síntesis, liberación, acción e inactivación extracelular de (principalmente) ATP y su producto de degradación extracelular, la adenosina . [9] Los efectos de señalización del trifosfato de uridina (UTP) y del difosfato de uridina (UDP) son generalmente comparables a los del ATP. [10]
Los receptores purinérgicos son clases específicas de receptores de membrana que median en diversas funciones fisiológicas, como la relajación del músculo liso intestinal, como respuesta a la liberación de ATP o adenosina . Se conocen tres clases distintas de receptores purinérgicos, conocidos como receptores P1 , P2X y. Los eventos de señalización celular iniciados por los receptores P1 y P2Y tienen efectos opuestos en los sistemas biológicos. [11]
Los transportadores de nucleósidos (NT) son un grupo de proteínas transportadoras de membrana que transportan sustratos de nucleósidos , incluida la adenosina, a través de las membranas de las células y/o vesículas . Las NT se consideran proteínas de membrana evolutivamente antiguas y se encuentran en muchas formas de vida diferentes. [12] Hay dos tipos de NT:
La concentración extracelular de adenosina puede ser regulada por NT, posiblemente en forma de un circuito de retroalimentación que conecta la señalización del receptor con la función del transportador. [12]
Los nucleótidos liberados pueden hidrolizarse extracelularmente mediante una variedad de enzimas ubicadas en la superficie celular denominadas ectonucleotidasas que controlan la señalización purinérgica. Los nucleósidos trifosfatos y difosfatos extracelulares son sustratos de las ectonucleósidos trifosfato difosfohidrolasas (E-NTPDasas), las ectonucleótidos pirofosfatasas/fosfodiesterasas (E-NPP) y las fosfatasas alcalinas (AP). El AMP extracelular se hidroliza a adenosina por la ecto-5'-nucleotidasa (eN), así como por los AP. En cualquier caso, el producto final de la cascada de hidrólisis es el nucleósido. [13] [14]
El canal Pannexin -1 ( PANX1 ) es un componente integral de la vía de señalización purinérgica P2X/P2Y y el contribuyente clave a la liberación fisiopatológica de ATP. [15] Por ejemplo, el canal PANX1, junto con el ATP, los receptores purinérgicos y las ectonucleotidasas, contribuyen a varios circuitos de retroalimentación durante la respuesta inflamatoria. [dieciséis]
En el corazón humano , la adenosina funciona como autacoide en la regulación de diversas funciones cardíacas como la frecuencia cardíaca, la contractilidad y el flujo coronario. Actualmente existen cuatro tipos de receptores de adenosina que se encuentran en el corazón. [17] Después de unirse a un receptor purinérgico específico, la adenosina provoca un efecto cronotrópico negativo debido a su influencia sobre los marcapasos cardíacos . También provoca un efecto dromotrópico negativo mediante la inhibición de la conducción del nodo AV . [18] A partir de la década de 1980, estos efectos de la adenosina se han utilizado en el tratamiento de pacientes con taquicardia supraventricular . [19]
La regulación del tono vascular en el endotelio de los vasos sanguíneos está mediada por señales purinérgicas. Una concentración reducida de oxígeno libera ATP de los eritrocitos , lo que desencadena una onda de calcio propagada en la capa endotelial de los vasos sanguíneos y una producción posterior de óxido nítrico que produce vasodilatación . [20] [21]
Durante el proceso de coagulación de la sangre, el difosfato de adenosina (ADP) desempeña un papel crucial en la activación y el reclutamiento de plaquetas y también asegura la integridad estructural de los trombos . Estos efectos están modulados por los receptores P2RY1 y P2Y12 . El receptor P2RY1 es responsable del cambio de forma en las plaquetas, el aumento de los niveles de calcio intracelular y la agregación plaquetaria transitoria, mientras que el receptor P2Y12 es responsable de la agregación plaquetaria sostenida mediante la inhibición de la adenilato ciclasa y la correspondiente disminución de los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). La activación de ambos receptores purinérgicos es necesaria para lograr una hemostasia sostenida . [22] [23]
En el hígado , el ATP se libera constantemente durante la homeostasis y su señalización a través de los receptores P2 influye en la secreción de bilis, así como en el metabolismo y la regeneración del hígado. [24] Los receptores P2Y en el sistema nervioso entérico y en las uniones neuromusculares intestinales modulan la secreción y la motilidad intestinal. [25]
Las células de la glándula pituitaria secretan ATP, que actúa sobre los purinorreceptores P2Y y P2X . [26]
La señalización purinérgica autocrina es un punto de control importante en la activación de los glóbulos blancos . Estos mecanismos mejoran o inhiben la activación celular según los receptores purinérgicos involucrados, lo que permite a las células ajustar sus respuestas funcionales iniciadas por señales ambientales extracelulares. [27]
Como la mayoría de los agentes inmunomoduladores, el ATP puede actuar como factor inmunosupresor o inmunoestimulador, según el microambiente de las citocinas y el tipo de receptor celular . [28] En los glóbulos blancos como los macrófagos, las células dendríticas, los linfocitos, los eosinófilos y los mastocitos, la señalización purinérgica desempeña un papel fisiopatológico en la movilización del calcio, la polimerización de la actina , la liberación de mediadores, la maduración celular , la citotoxicidad y la apoptosis . [29] Los grandes aumentos del ATP extracelular asociados con la muerte celular sirven como "señal de peligro" en los procesos inflamatorios. [30]
En los neutrófilos , la adenosina tisular puede activar o inhibir diversas funciones de los neutrófilos, dependiendo del microambiente inflamatorio, la expresión de los receptores de adenosina en los neutrófilos y la afinidad de estos receptores por la adenosina. Las concentraciones micromolares de adenosina activan los receptores A2A y A2B . Esto inhibe la liberación de gránulos y previene el estallido oxidativo . Por otro lado, las concentraciones nanomolares de adenosina activan los receptores A1 y A3 , dando lugar a una quimiotaxis neutrofílica hacia estímulos inflamatorios. La liberación de ATP y la retroalimentación autocrina a través de los receptores P2RY2 y A3 son amplificadores de señal. [31] [32] Los factores inducibles por la hipoxia también influyen en la señalización de la adenosina. [19]
En el sistema nervioso central (SNC), el ATP se libera desde las terminales sinápticas y se une a una gran cantidad de receptores ionotrópicos y metabotrópicos . Tiene un efecto excitador sobre las neuronas y actúa como mediador en las comunicaciones neuronal- glial . [33] Tanto la adenosina como el ATP inducen la proliferación de células de astrocitos . En la microglía se expresan los receptores P2X y P2Y . El receptor P2Y6 , que está mediado principalmente por uridina difosfato (UDP), desempeña un papel importante en la fagoptosis microglial , mientras que el receptor P2Y12 funciona como un receptor especializado de reconocimiento de patrones . Los receptores P2RX4 participan en la mediación del dolor neuropático en el SNC. [34]
En el sistema nervioso periférico , las células de Schwann responden a la estimulación nerviosa y modulan la liberación de neurotransmisores mediante mecanismos que involucran la señalización de ATP y adenosina. [35] En la retina y el bulbo olfatorio , las neuronas liberan ATP para evocar señales transitorias de calcio en varias células gliales, como la glía de Müller y los astrocitos. Esto influye en varios procesos homeostáticos del tejido nervioso, incluida la regulación del volumen y el control del flujo sanguíneo. Aunque la señalización purinérgica se ha relacionado con procesos patológicos en el contexto de la comunicación neuroglia, se ha revelado que esto también es muy importante en condiciones fisiológicas. Las neuronas poseen sitios especializados en sus cuerpos celulares, a través de los cuales liberan ATP (y otras sustancias), lo que refleja su "bienestar". Los procesos microgliales reconocen específicamente estas uniones somáticas purinérgicas y monitorean las funciones neuronales mediante la detección de nucleótidos de purina a través de sus receptores P2Y12. En caso de sobreactivación o lesión neuronal, los procesos microgliales responden con una mayor cobertura de los cuerpos celulares neuronales y ejercen fuertes efectos neuroprotectores. [36] La señalización del calcio provocada por los receptores purinérgicos contribuye al procesamiento de la información sensorial. [37]
Durante la neurogénesis y en el desarrollo temprano del cerebro, las ectonucleotidasas a menudo regulan negativamente la señalización purinérgica para prevenir el crecimiento descontrolado de células progenitoras y establecer un entorno adecuado para la diferenciación neuronal. [38]
En los riñones , la tasa de filtración glomerular (TFG) está regulada por varios mecanismos, incluida la retroalimentación tubuloglomerular (TGF), en la que un aumento de la concentración de cloruro de sodio en el túbulo distal provoca una liberación basolateral de ATP desde las células de la mácula densa . Esto inicia una cascada de eventos que finalmente lleva la TFG a un nivel apropiado. [39] [40]
El ATP y la adenosina son reguladores cruciales del aclaramiento mucociliar . [41] La secreción de mucina involucra a los receptores P2RY2 que se encuentran en la membrana apical de las células caliciformes . [41] Las señales de ATP extracelular que actúan sobre las células gliales y las neuronas del generador del ritmo respiratorio contribuyen a la regulación de la respiración. [42]
En el esqueleto humano , casi todos los receptores P2Y y P2X se han encontrado en osteoblastos y osteoclastos . Estos receptores permiten la regulación de múltiples procesos como la proliferación, diferenciación, función y muerte celular. [43] La activación del receptor de adenosina A1 es necesaria para la diferenciación y función de los osteoclastos, mientras que la activación del receptor de adenosina A2A inhibe la función de los osteoclastos. Los otros tres receptores de adenosina participan en la formación de hueso. [44]
En la enfermedad de Alzheimer (EA), la expresión de los receptores A1 y A2A en la corteza frontal del cerebro humano aumenta, mientras que la expresión de los receptores A1 en las capas externas de la circunvolución dentada del hipocampo disminuye. [38]
En las vías respiratorias de los pacientes con asma , la expresión de los receptores de adenosina está regulada positivamente. Los receptores de adenosina afectan la reactividad bronquial, la permeabilidad endotelial, la fibrosis, la angiogénesis y la producción de moco. [45]
La señalización purinérgica está implicada en la fisiopatología de varias enfermedades de huesos y cartílagos como la osteoartritis , la artritis reumatoide y la osteoporosis . [46] Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen del receptor P2RX7 se asocian con un mayor riesgo de fractura ósea . [43]
El receptor P2RX7 está sobreexpresado en la mayoría de los tumores malignos . [47] La expresión del receptor de adenosina A2A en las células endoteliales está regulada positivamente en las primeras etapas del cáncer de pulmón humano . [48]
La formación de células espumosas es inhibida por los receptores de adenosina A2A . [49]
Hay niveles anormales de ATP y adenosina en las vías respiratorias de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica . [50] [51]
La liberación de ATP aumenta los niveles de adenosina y activa la óxido nítrico sintasa , los cuales inducen la relajación del cuerpo cavernoso del pene . En pacientes varones con impotencia vasculogénica, los receptores de adenosina A2B disfuncionales se asocian con la resistencia del cuerpo cavernoso a la adenosina. Por otro lado, el exceso de adenosina en el tejido del pene contribuye al priapismo . [52] [53]
El líquido de lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática contiene una concentración más alta de ATP que la de los sujetos de control. [54] Las concentraciones persistentemente elevadas de adenosina más allá de la fase de lesión aguda conducen a una remodelación fibrótica . [55] Las purinas extracelulares modulan la proliferación de fibroblastos uniéndose a los receptores de adenosina y los receptores P2 para influir en la estructura del tejido y la remodelación patológica. [54]
Después de una lesión tisular en pacientes con enfermedad de injerto contra huésped (EICH), se libera ATP en el líquido peritoneal. Se une a los receptores P2RX7 de las células presentadoras de antígenos (APC) del huésped y activa los inflamasomas . Como resultado, la expresión de moléculas coestimuladoras por parte de las APC está regulada positivamente. La inhibición del receptor P2X7 aumenta la cantidad de células T reguladoras y disminuye la incidencia de EICH aguda. [56]
La deformación mecánica de la piel por las agujas de acupuntura parece provocar la liberación de adenosina . [58] [59] Un artículo de revisión de Nature Reviews Cancer de 2014 encontró que los estudios clave en ratones que sugerían que la acupuntura alivia el dolor mediante la liberación local de adenosina, que luego activaba los receptores A1 cercanos "causó más daño tisular e inflamación en relación con el tamaño del animal en ratones que en humanos, tales estudios confundieron innecesariamente el hallazgo de que la inflamación local puede resultar en la liberación local de adenosina con efecto analgésico." [60] El efecto antinociceptivo de la acupuntura puede estar mediado por el receptor de adenosina A1 . [61] [62] [63] La electroacupuntura puede inhibir el dolor mediante la activación de una variedad de sustancias químicas bioactivas a través de mecanismos periféricos, espinales y supraespinales del sistema nervioso . [64]
El metotrexato , que tiene fuertes propiedades antiinflamatorias , inhibe la acción de la dihidrofolato reductasa , provocando una acumulación de adenosina . Por otro lado, la cafeína , un antagonista del receptor de adenosina , revierte los efectos antiinflamatorios del metotrexato. [sesenta y cinco]
Muchos fármacos antiplaquetarios, como prasugrel , ticagrelor y ticlopidina , son inhibidores del receptor de adenosina difosfato (ADP) . Antes de que expirara su patente, el antagonista del receptor P2Y12 Clopidogrel ( nombre comercial : Plavix) era el segundo fármaco más recetado en el mundo. Sólo en 2010, generó más de 9 mil millones de dólares en ventas globales. [66]
La teofilina se utilizó originalmente como broncodilatador , aunque su uso ha disminuido debido a varios efectos secundarios como convulsiones y arritmias cardíacas causadas por el antagonismo del receptor A1 de adenosina . [67]
Varias hierbas utilizadas en la medicina tradicional china contienen compuestos farmacológicos que son antagonistas de los purinorreceptores P2X . [68] La siguiente tabla proporciona una descripción general de estos compuestos farmacológicos y su interacción con los receptores purinérgicos.
El regadenosón , un vasodilatador que actúa sobre el receptor de adenosina A2A , fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos en 2008 y actualmente se utiliza ampliamente en el campo de la cardiología. [76] [77] Tanto la adenosina como el dipiridamol , que actúan sobre el receptor A2A, se utilizan en las imágenes de perfusión miocárdica . [78]
La señalización purinérgica es un mecanismo regulador importante en una amplia gama de enfermedades inflamatorias . Se entiende que cambiar el equilibrio entre la señalización purinérgica P1 y P2 es un concepto terapéutico emergente que tiene como objetivo amortiguar la inflamación patológica y promover la curación . [11] La siguiente lista de medicamentos propuestos se basa en el funcionamiento del sistema de señalización purinérgica:
Los primeros informes sobre señalización purinérgica se remontan a 1929, cuando el fisiólogo húngaro Albert Szent-Györgyi observó que los compuestos de adenina purificados producían una reducción temporal de la frecuencia cardíaca cuando se inyectaban en animales. [11] [81]
En la década de 1960, la visión clásica del control autónomo del músculo liso se basaba en el principio de Dale , que afirma que cada célula nerviosa puede sintetizar, almacenar y liberar sólo un neurotransmisor. Por lo tanto, se supuso que una neurona simpática libera únicamente noradrenalina , mientras que una neurona parasimpática antagonista libera únicamente acetilcolina . Aunque el concepto de cotransmisión fue ganando aceptación gradualmente en la década de 1980, la creencia de que una sola neurona actúa a través de un único tipo de neurotransmisor continuó dominando el campo de la neurotransmisión durante toda la década de 1970. [82]
A partir de 1972, Geoffrey Burnstock desató décadas de controversia después de proponer la existencia de un neurotransmisor no adrenérgico y no colinérgico ( NANC ), que identificó como ATP después de observar las respuestas celulares en varios sistemas expuestos a la presencia de colinérgicos. y bloqueadores adrenérgicos. [83] [84] [85]
La propuesta de Burnstock fue recibida con críticas, ya que el ATP es una fuente de energía molecular intracelular ubicua [86] , por lo que parecía contraintuitivo que las células también pudieran liberar activamente esta molécula vital como neurotransmisor. Sin embargo, después de años de escepticismo prolongado, la comunidad científica aceptó gradualmente el concepto de señalización purinérgica . [1]
Hoy en día, la señalización purinérgica ya no se considera confinada a la neurotransmisión , sino que se considera un sistema de comunicación intercelular general de muchos, si no de todos, los tejidos . [1]
Las células liberan otros nucleótidos [por ejemplo, trifosfato de uridina (UTP) y moléculas relacionadas como los azúcares difosfato de uridina (UDP)] que tienen acciones similares a las del ATP
La adenosina extracelular contribuye a la regulación de la TFG.
La adenosina intersticial renal se deriva principalmente de la desfosforilación del ATP, AMP o AMPc liberado por la enzima ecto-5′-nucleotidasa (CD73) (Le Hir y Kaissling, 1993).
Esta enzima cataliza la desfosforilación de 5′-AMP o 5′-IMP a adenosina o inosina, respectivamente, y se localiza principalmente en las membranas externas y mitocondrias de las células del túbulo proximal, pero no en las células del túbulo distal o del conducto colector (Miller et al. ., 1978).
El ATP consumido en el transporte activo por la mácula densa también contribuye a la formación de adenosina por la 5-nucleotidasa (Thomson et al., 2000).
La adenosina extracelular activa los receptores A1 en las células del músculo liso arteriolar aferente vascular, lo que produce vasoconstricción y reducción de la TFG (Schnermann et al., 1990).
La acupuntura también tiene efectos en los tejidos locales, incluida la estimulación mecánica del tejido conectivo, la liberación de adenosina en el sitio de estimulación con aguja y aumentos en el flujo sanguíneo local.
En una elegante serie de experimentos, la adenosina ha sido implicada como mediadora de la analgesia mediante acupuntura.
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Los efectos antinociceptivos de la acupuntura requieren la activación de A1R
Se demostró que la tetrametilpirazina, una medicina tradicional china utilizada como analgésico para la dismenorrea, bloquea la señalización del receptor P2X3.
También se ha demostrado que los compuestos naturales aislados de plantas utilizadas en la medicina tradicional inhiben selectivamente los P2X7R.
El estudio de Jelassi y sus colegas respalda aún más estos hallazgos que muestran la eficacia de la emodina, un compuesto de la medicina tradicional china, para reducir la progresión maligna mediada por P2X7.
El crisofanol, un miembro de la familia de las antraquinonas que es uno de los componentes de una hierba china, incluido el ruibarbo, recomendado para el tratamiento del cáncer, induce la necrosis de las células cancerosas del hígado humano J5 mediante la reducción de los niveles de ATP.