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Receptor P2Y

Los receptores P2Y son una familia de receptores acoplados a proteína G purinérgicos , estimulados por nucleótidos como el trifosfato de adenosina , difosfato de adenosina , trifosfato de uridina , difosfato de uridina y UDP-glucosa . Hasta la fecha, se han clonado 8 receptores P2Y en humanos: P2Y 1 , P2Y 2 , P2Y 4 , P2Y 6 , P2Y 11 , P2Y 12 , P2Y 13 y P2Y 14. [1 ]

Los receptores P2Y están presentes en casi todos los tejidos humanos , donde ejercen diversas funciones biológicas basadas en su acoplamiento a la proteína G. Los receptores P2Y median respuestas que incluyen vasodilatación, [2] coagulación sanguínea, [3] y respuesta inmune. [4] Debido a su ubicuidad y variedad de funciones, son un objetivo biológico común en el desarrollo farmacológico. [3]

Estructura

Estructura de P2Y 12 generada por PYMOL con hélices codificadas por colores

Los receptores P2Y son proteínas de membrana que pertenecen a la familia de clase A de receptores acoplados a proteína G (GPCR) . [5] [6] Las proteínas del receptor P2Y muestran dominios estructurales a gran escala típicos de los GPCR, que consisten en siete hélices transmembrana hidrofóbicas conectadas por tres bucles extracelulares cortos y tres bucles intracelulares de tamaño variable; un extremo N extracelular ; y un extremo C intracelular . [7] Las regiones extracelulares interactúan con los ligandos del receptor, mientras que las regiones intracelulares activan la proteína G, controlan la internalización del receptor y median la dimerización. [6] Al igual que otros GPCR, los receptores P2Y pueden formar homodímeros y heterodímeros . Estas formas diméricas pueden variar significativamente en sus propiedades bioquímicas y farmacológicas del receptor monomérico.

Además de los dominios estructurales típicos de todos los GPCR, algunos elementos estructurales son comunes en todos los subtipos de receptores P2Y. Todos los receptores P2Y contienen cuatro residuos de cisteína extracelular que pueden formar dos puentes disulfuro , uno entre el dominio N-terminal y el bucle extracelular proximal y otro entre los dos bucles extracelulares restantes. [6] Se ha demostrado que estos enlaces disulfuro están involucrados en la unión del ligando y la transducción de señales. [8] Además, varios residuos polares encontrados dentro de las hélices transmembrana están altamente conservados en ambas especies y subtipos de receptores. El análisis mutacional ha sugerido que estos residuos son parte integral del mecanismo de unión del ligando de los receptores P2Y. Fuera de estas regiones conservadas, la familia de receptores P2Y exhibe una diversidad inusualmente alta en la estructura primaria , con P2Y 1 compartiendo solo el 19% de su estructura primaria con P2Y 12 . [6] A pesar de esto, los subtipos individuales de P2Y están altamente conservados entre especies, y los receptores P2Y humanos y de ratón comparten el 95% de los aminoácidos.

Los mecanismos de unión de los receptores P2Y a los ligandos no están bien establecidos en la actualidad. [8] El complejo de unión de los receptores P2Y con ATP es de gran interés, ya que ningún receptor P2Y contiene secuencias de aminoácidos similares a ninguno de los muchos sitios de unión de ATP establecidos. [7] La ​​cristalografía de rayos X reciente del receptor P2Y 12 humano ha mostrado varias irregularidades estructurales en regiones que suelen estar muy conservadas en los GPCR. [8]

A diferencia de la estructura y el comportamiento inusuales de los dominios de unión de ligandos extracelulares, los dominios intracelulares P2Y parecen ser estructural y mecanísticamente similares a otros GPCR. [6]

Transducción de señales

Los receptores P2Y responden de forma positiva o negativa a la presencia de nucleótidos en la solución extracelular. [9] Los nucleótidos pueden dividirse en dos categorías: purinas y pirimidinas . Las especies individuales de receptores P2Y pueden responder solo a purinas, solo a pirimidinas o a ambas; los perfiles de activación de los ocho receptores P2Y conocidos se enumeran a continuación. [9]

La actividad de los receptores P2Y está vinculada a una cascada de señales que se origina en la regulación del flujo de iones Ca 2+ y K + por las interacciones del receptor con proteínas G, modulando el acceso a los canales Ca 2+ y K + , aunque el comportamiento exacto depende de las especies individuales de receptores. [10] Los canales Ca 2+ independientes del voltaje permiten el flujo libre de iones Ca 2+ desde la célula activados por los receptores P2Y . [10] La oscilación de la concentración de Ca 2+ se ve afectada directamente por la actividad de transducción de señales de P2Y 1 ; específicamente, a través de la fosforilación de Thr339 por la proteína quinasa C en el extremo carboxiterminal del receptor P2Y 1 . [10]

Los cambios en la concentración de Ca 2+ tienen muchas ramificaciones importantes para la célula, incluyendo la regulación del metabolismo celular (por ejemplo, la iniciación/regulación de la autofagia ), la producción de ATP (a través del Ca 2+ que entra en la membrana mitocondrial externa mitocondrial y la estimulación de las deshidrogenasas mitocondriales que conducen a la producción de ATP), y la posibilidad de desencadenar la apoptosis . [11] [12] Tanto la autofagia como la apoptosis son respuestas al estrés celular que juegan un papel importante en los ciclos de vida generales de las células , aunque la autofagia busca preservar la viabilidad de la célula reciclando partes unitarias de los orgánulos, mientras que la apoptosis actúa en interés de todo el organismo a expensas de la célula que experimenta apoptosis. [12]

Farmacología

El clopidogrel (Plavix), un inhibidor del receptor P2Y12 , fue anteriormente el segundo fármaco más vendido en el mundo [13]

Muchos medicamentos comúnmente recetados se dirigen a los receptores P2Y, y se están realizando investigaciones activas para desarrollar nuevos medicamentos dirigidos a estos receptores. [3] El fármaco más comúnmente recetado dirigido a los receptores P2Y es el clopidogrel , un medicamento antiplaquetario que actúa sobre el receptor P2Y 12 de una manera compartida con otras tienopiridinas . [14] Otras aplicaciones farmacéuticas incluyen denufosol , que se dirige a P2Y 2 y se está investigando para el tratamiento de la fibrosis quística , y diquafosol , un agonista P2Y 2 utilizado en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [15] [16] [17]

Se ha demostrado que los receptores P2Y6 desempeñan un papel en la vasodilatación cerebral . Los análogos de UDP que se unen a este receptor se han investigado como posibles tratamientos para las migrañas . [18] [17]

P2Y 11 es un regulador de la respuesta inmune y un polimorfismo común que presentan casi el 20% de los caucásicos del norte de Europa y que genera un mayor riesgo de infarto de miocardio, lo que convierte a P2Y 11 en un interesante candidato a fármaco objetivo para el tratamiento del infarto de miocardio . [4] [16] [17]

Además de los usos establecidos, se han realizado investigaciones farmacéuticas sobre el papel de los receptores P2Y en la osteoporosis , [2] la diabetes , [19] y la cardioprotección. [20] [17]

Enganche

Los efectos biológicos de la activación del receptor P2Y dependen de cómo se acoplan a las vías de señalización posteriores, ya sea a través de las proteínas G G i , G q/11 o G s . Los receptores P2Y humanos tienen el siguiente acoplamiento a la proteína G: [21]

Las lagunas en la numeración del receptor P2Y se deben a que se pensó que varios receptores (P2Y 3 , P2Y 5 , P2Y 7 , P2Y 8 , P2Y 9 , P2Y 10 ) eran receptores P2Y cuando se clonaron, cuando en realidad no lo son.

Véase también

Referencias

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