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Retroalimentación tubuloglomerular

En la fisiología del riñón , la retroalimentación tubuloglomerular ( TGF ) es un sistema de retroalimentación dentro de los riñones . Dentro de cada nefrona , la información de los túbulos renales (un área aguas abajo del líquido tubular ) se envía al glomérulo (un área aguas arriba). La retroalimentación tubuloglomerular es uno de los varios mecanismos que utiliza el riñón para regular la tasa de filtración glomerular (TFG). Implica el concepto de señalización purinérgica , en el que una mayor concentración de cloruro de sodio en el túbulo distal provoca una liberación basolateral de adenosina de las células de la mácula densa . Esto inicia una cascada de eventos que finalmente lleva la TFG a un nivel apropiado. [1] [2] [3]

Fondo

El riñón mantiene las concentraciones de electrolitos, la osmolalidad y el equilibrio ácido-base del plasma sanguíneo dentro de límites estrechos que son compatibles con una función celular eficaz; y el riñón participa en la regulación de la presión arterial y en el mantenimiento de un volumen de agua constante en todo el organismo [4].

El flujo de líquido a través de la nefrona debe mantenerse dentro de un rango estrecho para la función renal normal con el fin de no comprometer la capacidad de la nefrona para mantener el equilibrio de sal y agua. [5] La retroalimentación tubuloglomerular (TGF) regula el flujo tubular detectando y corrigiendo cambios en la TFG. Las células de la rama ascendente gruesa del asa de Henle (TAL) utilizan el transporte transepitelial activo para bombear NaCl al intersticio circundante desde el líquido luminal. El líquido tubular se diluye porque las paredes de la célula son impermeables al agua y no pierden agua a medida que el NaCl se reabsorbe activamente. Por lo tanto, la TAL es un segmento importante del sistema TGF, y sus propiedades de transporte le permiten actuar como un operador clave del sistema TGF. [5] Una reducción de la TFG ocurre como resultado de TGF cuando la concentración de NaCl en el sitio del sensor aumenta dentro del rango fisiológico de aproximadamente 10 a 60 mM. [6]

El mecanismo del TGF es un bucle de retroalimentación negativa en el que la concentración de iones de cloruro es detectada aguas abajo en la nefrona por las células de la mácula densa (MD) en la pared tubular cerca del final de la TAL y el glomérulo. La tensión muscular en la arteriola aferente se modifica en función de la diferencia entre la concentración detectada y una concentración objetivo. [5] La vasodilatación de la arteriola aferente, que da como resultado un aumento de la presión de filtración glomerular y del flujo de líquido tubular, se produce cuando las células de la MD detectan una concentración de cloruro que está por debajo de un valor objetivo. Una mayor tasa de flujo de líquido en la TAL permite menos tiempo para la dilución del líquido tubular, de modo que aumenta la concentración de cloruro de la MD. [5] El flujo glomerular disminuye si la concentración de cloruro está por encima del valor objetivo. La constricción de las células del músculo liso en la arteriola aferente da como resultado una concentración reducida de cloruro en la MD. El TGF estabiliza el suministro de líquido y soluto a la porción distal del asa de Henle y mantiene la tasa de filtración cerca de su valor ideal utilizando estos mecanismos.

Mecanismo

La mácula densa es una colección de células epiteliales densamente agrupadas en la unión de la rama ascendente gruesa (TAL) y el túbulo contorneado distal (DCT). A medida que la TAL asciende a través de la corteza renal, se encuentra con su propio glomérulo , lo que hace que la mácula densa descanse en el ángulo entre las arteriolas aferente y eferente . La posición de la mácula densa le permite alterar rápidamente la resistencia arteriolar aferente en respuesta a los cambios en la velocidad de flujo a través de la nefrona distal.

La mácula densa utiliza la composición del líquido tubular como indicador de la TFG. Una concentración elevada de cloruro de sodio indica una TFG elevada, mientras que una concentración baja de cloruro de sodio indica una TFG deprimida. La mácula densa detecta el cloruro de sodio principalmente por medio de un cotransportador apical Na-K-2Cl (NKCC2). La relación entre el TGF y el NKCC2 se puede observar mediante la administración de diuréticos de asa como la furosemida . [7] La ​​furosemida bloquea la reabsorción de NaCl mediada por el NKCC2 en el asa ascendente de Henle, lo que conduce a una mayor liberación de renina. Excluyendo el uso de diuréticos de asa, la situación habitual que causa una reducción en la reabsorción de NaCl a través del NKCC2 en la mácula densa (DCT) es una concentración baja de NaCl en el lumen tubular debido a una TFG baja. La reducción de la captación de NaCl a través de NKCC2 en la mácula densa conduce a una mayor liberación de renina, lo que conduce a la restauración del volumen plasmático, y a la dilatación de las arteriolas aferentes, lo que conduce a un mayor flujo plasmático renal y a un aumento de la TFG.

La detección por parte de la mácula densa de una concentración elevada de cloruro de sodio en el lumen tubular, que conduce a una disminución de la TFG, se basa en el concepto de señalización purinérgica . [1] [2] [8]

En respuesta al aumento del flujo de líquido tubular en la rama ascendente gruesa/aumento de la concentración de cloruro de sodio (sal) en la mácula densa:

  1. La filtración elevada en el glomérulo o la reabsorción reducida de sodio y agua por el túbulo contorneado proximal hace que el líquido tubular en la mácula densa tenga una mayor concentración de cloruro de sodio.
  2. Los cotransportadores apicales Na-K-2Cl (NKCC2), que se encuentran en la superficie de las células de la mácula densa, están expuestos al líquido con una mayor concentración de sodio y, como resultado, se transporta más sodio a las células.
  3. Las células de la mácula densa no tienen suficientes Na/K ATPases en su superficie basolateral para excretar este sodio añadido, lo que produce un aumento de la osmolaridad de la célula .
  4. El agua fluye hacia la célula siguiendo el gradiente osmótico, lo que hace que la célula se hinche. Cuando la célula se hincha, el ATP escapa a través de un canal Maxi-Anion basolateral, no selectivo y activado por estiramiento. [9] El ATP se convierte posteriormente en adenosina por acción de la ecto-5′-nucleotidasa . [10]
  5. La adenosina contrae la arteriola aferente al unirse con alta afinidad a los receptores A 1 [11] [12] a G i /G o . La adenosina se une con una afinidad mucho menor a los receptores A 2A y A 2B [13], lo que provoca la dilatación de las arteriolas eferentes. [12]
  6. La unión de la adenosina al receptor A 1 provoca una compleja cascada de señales que involucra a la subunidad G i que desactiva Ac , reduciendo así el AMPc y a la subunidad G o que activa PLC , IP3 y DAG . [14] El IP3 provoca la liberación de calcio intracelular, que se propaga a las células vecinas a través de uniones en hendidura creando una "onda de calcio TGF". [10] Esto provoca vasoconstricción arteriolar aferente, disminuyendo la tasa de filtrado glomerular.
  7. La G i y el aumento del calcio intracelular provocan una disminución del AMPc que inhibe la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares. [14] Además, cuando las células de la mácula densa detectan concentraciones más altas de Na y Cl, inhiben la óxido nítrico sintetasa (disminuyendo la liberación de renina), pero el mecanismo inhibidor más importante de la síntesis y liberación de renina es la elevación de la concentración de calcio en las células yuxtaglomerulares. [7]

En respuesta a la disminución del flujo de líquido tubular en la rama ascendente gruesa / disminución de la concentración de sal en la mácula densa:

  1. La filtración reducida en el glomérulo o el aumento de la reabsorción de sodio y agua por el túbulo contorneado proximal hace que el líquido en el túbulo de la mácula densa tenga una concentración reducida de cloruro de sodio.
  2. NKCC2 tiene una actividad menor y posteriormente provoca una cascada de señalización complicada que implica la activación de: p38, (ERK½) , (MAP) quinasas , (COX-2) y prostaglandina E sintasa microsomal (mPGES) en la mácula densa. [7]
  3. Esto provoca la síntesis y liberación de PGE2 .
  4. La PGE2 actúa sobre los receptores EP2 y EP4 en las células yuxtaglomerulares y provoca la liberación de renina. [7]
  5. La liberación de renina activa el RAAS, lo que produce muchos resultados, incluido un aumento de la TFG.

El objetivo crítico de la cascada de señalización trans-JGA es la arteriola aferente glomerular; su respuesta consiste en un aumento del tono vasoconstrictor neto que resulta en reducciones de la presión capilar glomerular (PGC) y del flujo plasmático glomerular. Las arteriolas eferentes parecen desempeñar un papel menor; la evidencia experimental apoya tanto la vasoconstricción como la vasodilatación, con quizás la primera en el rango inferior y la segunda en el rango superior de concentraciones de NaCl (2). Cuando se impide la regulación por retroalimentación del tono arteriolar aferente interrumpiendo el ciclo de retroalimentación, y cuando el mecanismo de detección se activa por completo saturando las concentraciones de NaCl, el TGF reduce la TFG en promedio aproximadamente un 45% y la PGC aproximadamente un 20%. La resistencia arteriolar aferente aumenta un 50% o menos, en consonancia con una reducción del radio de aproximadamente un 10%, si se cumple la ley de Poiseuille. Por lo tanto, la vasoconstricción inducida por TGF suele ser limitada en magnitud. [6]

Modulación

Un agente mediador se libera o genera en función de los cambios en la concentración luminal de NaCl. El tamaño de la respuesta de TGF depende directamente de estos cambios. "En parte debido al sorprendente efecto de la eliminación de los receptores de adenosina A1 (A1AR), se ha propuesto que la adenosina generada a partir del ATP liberado es el mediador crítico de TGF. [6] Un agente modulador afecta la respuesta de TGF sin la intervención del NaCl luminal. Los agentes son sustancias vasoactivas que alteran la magnitud o la sensibilidad de la respuesta de TGF. [6]

Los factores que disminuyen la sensibilidad del TGF incluyen: [15]

El umbral en el que la tasa de flujo del asa de Henle inicia respuestas de retroalimentación se ve afectado. Una dieta alta en proteínas afecta la actividad de retroalimentación al aumentar la tasa de filtración glomerular de una sola nefrona y reducir las concentraciones de Na y Cl en el líquido del túbulo distal temprano. La señal que provoca la respuesta de retroalimentación de TG se ve afectada. La mayor carga en el riñón de la dieta alta en proteínas es el resultado de un aumento en la reabsorción de NaCl . [17]

Los factores que aumentan la sensibilidad del TGF incluyen: [15]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Arulkumaran N, Turner CM, Sixma ML, Singer M, Unwin R, Tam FW (1 de enero de 2013). "Señalización purinérgica en la enfermedad renal inflamatoria". Frontiers in Physiology . 4 : 194. doi : 10.3389/fphys.2013.00194 . PMC  3725473 . PMID  23908631. La adenosina extracelular contribuye a la regulación de la TFG. La adenosina intersticial renal se deriva principalmente de la desfosforilación del ATP, AMP o AMPc liberados por la enzima ecto-5′-nucleotidasa (CD73) (Le Hir y Kaissling, 1993). Esta enzima cataliza la desfosforilación de 5'-AMP o 5'-IMP a adenosina o inosina, respectivamente, y se encuentra principalmente en las membranas externas y mitocondrias de las células del túbulo proximal, pero no en las células del túbulo distal o del conducto colector (Miller et al., 1978). El ATP consumido en el transporte activo por la mácula densa también contribuye a la formación de adenosina por la 5-nucleotidasa (Thomson et al., 2000). La adenosina extracelular activa los receptores A1 en las células del músculo liso arteriolar aferente vascular, lo que resulta en vasoconstricción y una reducción en la TFG (Schnermann et al., 1990).
  2. ^ ab Praetorius HA, Leipziger J (1 de marzo de 2010). "Señalización purinérgica intrarrenal en el control del transporte tubular renal". Revisión anual de fisiología . 72 (1): 377–93. doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135825. PMID  20148681.
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