Istradefylline , que se vende bajo la marca Nourianz , es un medicamento que se utiliza como tratamiento complementario a la levodopa / carbidopa en adultos con enfermedad de Parkinson (EP) que experimentan episodios "off". [2] [3] [4] Istradefylline reduce los períodos "off" resultantes del tratamiento a largo plazo con el fármaco antiparkinsoniano levodopa . [2] Un episodio "off" es un momento en el que los medicamentos de un paciente no funcionan bien, lo que provoca un aumento de los síntomas de la EP, como temblor y dificultad para caminar. [2]
Los efectos secundarios relativamente comunes incluyen movimientos musculares involuntarios ( discinesia ), estreñimiento, alucinaciones, mareos y, al igual que su molécula original, la cafeína , náuseas e insomnio. [2]
La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) lo considera un medicamento de primera clase . [5]
La istradefilina es un antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A ( A2AR), pero se desconoce el mecanismo preciso por el cual ejerce su efecto terapéutico en la enfermedad de Parkinson. [6] Sin embargo, se sabe que los dímeros de estos receptores forman heterotetrámeros con los dímeros de los receptores de dopamina D2 ( D2R) dentro del cuerpo estriado . La adenosina actúa como un agonista endógeno de A2AR, pero también como un modulador alostérico negativo (NAM) dentro de estos tetrámeros hacia los D2R, inhibiendo así los efectos mediados por D2R de la dopamina , un agonista endógeno de D2R. Se cree que la istradefilina se une a un A2AR dentro de un tetrámero A2AR-D2R y funciona como un NAM hacia el otro A2AR (en lugar de D2R), inhibiendo así los efectos de la adenosina y mejorando los efectos promotores del movimiento (locomoción) ejercidos por la dopamina a través de D2R. Sin embargo, en altas concentraciones de istradefilina, causa una depresión de la locomoción similar a la cafeína (que es un antagonista del receptor de adenosina de amplio espectro), y podría hacerlo desplazando la adenosina y funcionando como un NAM hacia D2R (en lugar de A2AR). [7]
Los efectos adversos de la istradefilina sólo se han estudiado en el contexto del tratamiento de episodios "off" en la enfermedad de Parkinson. Los efectos adversos más comunes de la istradefilina en ensayos clínicos son exacerbación de la discinesia (aproximadamente un 9% de aumento en relación con el placebo), malestar general y nasofaringitis (resfriado común). [8] [9]
Se aprobó por primera vez en Japón en 2013. [10]
La eficacia de Nourianz en el tratamiento de los episodios "off" en pacientes con enfermedad de Parkinson que ya están siendo tratados con levodopa/carbidopa se demostró en cuatro estudios clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración que incluyeron un total de 1.143 participantes. En los cuatro estudios, las personas tratadas con Nourianz experimentaron una disminución estadísticamente significativa con respecto al inicio del período "off" diario en comparación con los pacientes que recibieron placebo. [2] [3]
Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 2019. [2] [3] [11] y la aprobación fue otorgada a Kyowa Kirin, Inc. [2]
Los efectos promotores de la vigilia de los antagonistas no selectivos del receptor de adenosina, como la cafeína, parecen estar mediados específica y exclusivamente por el antagonismo del receptor de adenosina A 2A . [12] [13] Hay evidencia clínica preliminar de que la istradefilina tiene efectos promotores de la vigilia similares a la cafeína. [12] [13]
La istradefilina muestra efectos promotivacionales en animales y se ha descubierto que reduce la apatía , la fatiga y la anhedonia en personas con enfermedad de Parkinson. [14] [15] [12] [16] Los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A 2A como la istradefilina y el preladenant pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos motivacionales en humanos. [14] [15]
Además de la enfermedad de Parkinson, la istradefilina estaba en desarrollo para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM), el síndrome de piernas inquietas y los trastornos relacionados con sustancias . [17] Sin embargo, se interrumpió el desarrollo para estas indicaciones. [17]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .Los antagonistas del receptor de adenosina A2A se han estudiado por sus posibles efectos antiparkinsonianos (Ferré 1997; Morelli y Pinna 2002; Correa et al. 2004), y la istradefilina (Nourianz) ha sido aprobada para su uso en varios países. Particularmente relevante para la presente revisión, los medicamentos que actúan sobre los receptores de adenosina A2A inducen efectos sustanciales sobre la conducta instrumental y la elección relacionada con el esfuerzo. [...] La cafeína, la teofilina y varios antagonistas del receptor A2A de adenosina (MSX-3, MSX-4, Lu AA47070, istradefilina) pueden revertir el sesgo de bajo esfuerzo inducido por los antagonistas DA D2 administrados sistémicamente (Farrar et al. 2007; Worden et al. 2009; Mott et al. 2009; Collins et al. 2012; Nunes et al. 2010; Santerre et al. 2012; Randall et al. 2012; Pardo et al. 2020), y MSX-3 y preladenant revierten los efectos de TBZ (Nunes et al. 2018). [...] Además, los ratones knock out del receptor A2A son resistentes a los efectos relacionados con el esfuerzo del haloperidol (Pardo et al. 2012). [...] Junto con los antagonistas de la adenosina A2A como istradefilina y preladenant (Nunes et al. 2013; Randall et al. 2014; Yohn et al. 2015a; Salamone et al. 2018), y los agonistas D1 (Yohn et al. 2015b), los inhibidores atípicos de DAT ofrecen promesas como posibles tratamientos para los síntomas motivacionales relacionados con el esfuerzo.
Recientemente, los pacientes con EP han sido tratados con istradefilina, un antagonista del receptor de adenosina A2A utilizado para el tratamiento de los síntomas motores. El fármaco se administró a 14 pacientes con EP durante 12 semanas, midiendo la anhedonia, la apatía y la depresión utilizando la escala SHAPS, la escala de apatía y el BDI. En el caso de istradefylline, las puntuaciones de SHAPS, Apathy Scale y BDI se redujeron significativamente con respecto a las puntuaciones iniciales a las 4, 8 y 12 semanas, y las puntuaciones medias de SHAPS en la semana 12 se redujeron aproximadamente un 50 % con respecto a las puntuaciones iniciales, lo que indica que istradefylline reduce la anhedonia (Nagayama et al. 2019). Como las tasas de apatía y depresión disminuyeron al igual que la anhedonia, este ensayo también proporcionó evidencia de la relación superpuesta entre los tres síntomas. [...] En conjunto, existe cierta evidencia de que los agonistas de la dopamina, como pramipexol y piribedil, o el antagonista del receptor de adenosina A2A istradefylline, pueden mejorar la anhedonia y la apatía en la EP.
