La cimetidina , que se vende bajo la marca Tagamet entre otras, es un antagonista del receptor H2 de histamina que inhibe la producción de ácido estomacal . [1] [9] [10] Se utiliza principalmente en el tratamiento de la acidez estomacal y las úlceras pépticas . [1] [10] [11]
Con el desarrollo de inhibidores de la bomba de protones, como el omeprazol, aprobados para las mismas indicaciones, la cimetidina está disponible como una formulación de venta libre para prevenir la acidez estomacal o la indigestión ácida, junto con otros antagonistas del receptor H2. [12]
La cimetidina se desarrolló en 1971 y comenzó a utilizarse comercialmente en 1977. [13] [14] La cimetidina fue aprobada en el Reino Unido en 1976, [ cita requerida ] y fue aprobada en los Estados Unidos por la Administración de Alimentos y Medicamentos en 1979. [15]
La cimetidina está indicada para el tratamiento de úlceras duodenales , úlceras gástricas , enfermedad por reflujo gastroesofágico y afecciones hipersecretoras patológicas. [3] La cimetidina también se utiliza para aliviar o prevenir la acidez estomacal. [4]
Los efectos secundarios notificados de la cimetidina incluyen diarrea , erupciones cutáneas , mareos , fatiga , estreñimiento y dolor muscular , todos los cuales suelen ser leves y transitorios. [16] Se ha informado que puede producirse confusión mental en los ancianos. [16] Debido a sus efectos hormonales, la cimetidina rara vez puede causar disfunción sexual, incluida la pérdida de la libido y disfunción eréctil y ginecomastia (0,1-0,2 %) en hombres durante el tratamiento a largo plazo. [16] [17] [18] En raras ocasiones, se han notificado casos de nefritis intersticial , urticaria y angioedema con el tratamiento con cimetidina. [16] La cimetidina también se asocia comúnmente con una actividad transitoria elevada de las aminotransferasas ; la hepatotoxicidad es rara. [19]
La cimetidina parece ser muy segura en caso de sobredosis y no produce síntomas incluso en sobredosis masivas (p. ej., 20 g). [20]
Debido a su inhibición no selectiva de las enzimas del citocromo P450 , la cimetidina presenta numerosas interacciones farmacológicas . Algunos ejemplos de interacciones específicas son los siguientes:
El mecanismo de acción de la cimetidina como antiácido es como antagonista del receptor H 2 de histamina . [30] Se ha descubierto que se une al receptor H 2 con una K d de 42 nM. [31]
La cimetidina es un potente inhibidor de ciertas enzimas del citocromo P450 (CYP) , [20] [32] incluyendo CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 , CYP2E1 y CYP3A4 . [20] [32] [33] El fármaco parece inhibir principalmente CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, [34] de los cuales se describe como un inhibidor moderado. [8] Esto es notable ya que estas tres isoenzimas CYP están involucradas en biotransformaciones de fármacos mediadas por CYP ; [35] sin embargo, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 también están involucradas en el metabolismo oxidativo de muchos fármacos de uso común. [36] Como resultado, la cimetidina tiene el potencial de una gran cantidad de interacciones farmacocinéticas . [20] [32] [33]
Se informa que la cimetidina es un inhibidor competitivo y reversible de varias enzimas CYP, [19] [26] [32] [37] aunque también se ha identificado una inhibición irreversible basada en mecanismos (suicida) para la inhibición de CYP2D6 por parte de la cimetidina. [25] Inhibe reversiblemente las enzimas CYP al unirse directamente con el complejo hemo - hierro del sitio activo a través de uno de sus átomos de nitrógeno del anillo de imidazol , bloqueando así la oxidación de otros fármacos. [32] [37] [38]
Se ha descubierto que la cimetidina posee una actividad antiandrogénica débil en dosis altas. [30] [39] [40] [41] Antagoniza directa y competitivamente el receptor de andrógenos (AR), el objetivo biológico de los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT). [42] [43] Sin embargo, la afinidad de la cimetidina por el AR es muy débil; en un estudio, mostró solo el 0,00084% de la afinidad del esteroide anabólico metribolona (100%) por el AR humano (K i = 140 μM y 1,18 nM, respectivamente). [44] En cualquier caso, en dosis suficientemente altas, la cimetidina ha demostrado efectos antiandrogénicos débiles pero significativos en animales, incluyendo efectos antiandrogénicos en la próstata ventral de la rata y el riñón del ratón , reducciones en los pesos de las glándulas accesorias masculinas como la glándula prostática y las vesículas seminales en ratas, y niveles elevados de gonadotropina en ratas macho (debido a la retroalimentación negativa reducida en el eje HPG por los andrógenos). [45] [46] Además del antagonismo de AR, se ha encontrado que la cimetidina inhibe la 2- hidroxilación del estradiol (a través de la inhibición de las enzimas CYP450, que están involucradas en la inactivación metabólica del estradiol), lo que resulta en un aumento de los niveles de estrógeno . [47] [48] [49] [50] [51] También se ha informado que el medicamento reduce la biosíntesis de testosterona y aumenta los niveles de prolactina en informes de casos individuales , efectos que podrían ser secundarios al aumento de los niveles de estrógeno. [52]
En niveles terapéuticos típicos, la cimetidina no tiene efecto o causa pequeños aumentos en las concentraciones de testosterona circulante en los hombres. [45] Cualquier aumento en los niveles de testosterona con cimetidina se ha atribuido a la pérdida de retroalimentación negativa en el eje HPG que resulta debido al antagonismo de AR. [45] [46] En dosis clínicas típicas, como las que se usan para tratar la enfermedad de úlcera péptica, la incidencia de ginecomastia (desarrollo mamario) con cimetidina es muy baja, menos del 1%. [53] [45] En una encuesta de más de 9000 pacientes que tomaban cimetidina, la ginecomastia fue la queja relacionada con el sistema endocrino más frecuente , pero se informó en solo el 0,2% de los pacientes. [45] Sin embargo, en dosis altas, como las que se usan para tratar el síndrome de Zollinger-Ellison , puede haber una mayor incidencia de ginecomastia con cimetidina. [53] En un estudio pequeño, se observó una incidencia del 20% de ginecomastia en 25 pacientes varones con úlceras duodenales que fueron tratados con 1.600 mg/día de cimetidina. [52] Los síntomas aparecieron después de 4 meses de tratamiento y remitieron en el plazo de un mes tras la interrupción de la cimetidina. [52] En otro estudio pequeño, se informó que la cimetidina había inducido cambios en los senos y disfunción eréctil en el 60% de 22 hombres tratados con ella. [52] Estos efectos adversos se resolvieron por completo en todos los casos cuando los hombres cambiaron de cimetidina a ranitidina . [52] Un estudio de la Base de Datos de Investigación de Medicina General del Reino Unido , que contiene más de 80.000 hombres, encontró que el riesgo relativo de ginecomastia en los usuarios de cimetidina era de 7,2 en relación con los no usuarios. [52] Las personas que tomaron una dosis de cimetidina mayor o igual a 1000 mg mostraron un riesgo de ginecomastia más de 40 veces mayor que los no usuarios. [52] El riesgo fue más alto durante el período de tiempo de 7 a 12 meses después de comenzar a tomar cimetidina. [52] Se cree que la ginecomastia asociada con la cimetidina se debe al bloqueo de los AR en las mamas, lo que da como resultado una acción de los estrógenos sin oposición de los andrógenos en este tejido , aunque el aumento de los niveles de estrógenos debido a la inhibición del metabolismo de los estrógenos es otro mecanismo posible. [52] La cimetidina también se ha asociado con oligospermia (disminución del recuento de espermatozoides ) y disfunción sexual (p. ej., disminución de la libido )., disfunción eréctil) en hombres en algunas investigaciones, que están relacionadas hormonalmente de manera similar. [46] [45] [52]
De acuerdo con la naturaleza muy débil de su actividad antagonista de AR, la cimetidina ha demostrado una eficacia mínima en el tratamiento de afecciones dependientes de andrógenos como el acné , el hirsutismo (crecimiento excesivo de vello) y el hiperandrogenismo (niveles elevados de andrógenos) en mujeres. [54] [55] [53] [56] Por lo tanto, no se recomienda su uso para tales indicaciones. [55] [56]
La cimetidina se absorbe rápidamente independientemente de la vía de administración . [7] La biodisponibilidad oral de la cimetidina es del 60 al 70%. [5] [6] El inicio de acción de la cimetidina cuando se toma por vía oral es de 30 minutos, [8] y los niveles máximos ocurren dentro de 1 a 3 horas. [5] La cimetidina se distribuye ampliamente en todos los tejidos . [7] Es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y puede producir efectos en el sistema nervioso central (p. ej., dolores de cabeza , mareos , somnolencia ). [2] El volumen de distribución de la cimetidina es de 0,8 L/kg en adultos y de 1,2 a 2,1 L/kg en niños. [6] Su unión a proteínas plasmáticas es del 13 al 25% y se dice que no tiene importancia farmacológica. [6] [7] La cimetidina sufre un metabolismo relativamente pequeño , con un 56 a 85% excretado sin cambios. [7] Se metaboliza en el hígado en sulfóxido de cimetidina, hidroxicimetidina y guanilurea cimetidina. [6] El principal metabolito de la cimetidina es el sulfóxido , que representa aproximadamente el 30% del material excretado. [7] La cimetidina se elimina rápidamente , con una vida media de eliminación de 123 minutos, o aproximadamente 2 horas. [7] Se ha dicho que tiene una duración de acción de 4 a 8 horas. [2] El medicamento se elimina principalmente en la orina . [7]
La cimetidina, aprobada por la FDA para la inhibición de la secreción de ácido gástrico, ha sido recomendada para una serie de enfermedades dermatológicas. [57] La cimetidina fue el antagonista prototípico del receptor de histamina H 2 a partir del cual se desarrollaron los miembros posteriores de la clase. La cimetidina fue la culminación de un proyecto en los Laboratorios Smith, Kline y French (SK&F) en Welwyn Garden City (ahora parte de GlaxoSmithKline ) por James W. Black , C. Robin Ganellin y otros para desarrollar un antagonista del receptor de histamina para suprimir la secreción de ácido estomacal. [58] Este fue uno de los primeros fármacos descubiertos utilizando un enfoque de diseño racional de fármacos . Sir James W. Black compartió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1988 por el descubrimiento del propranolol y también se le atribuye el descubrimiento de la cimetidina.
En aquella época (1964) se sabía que la histamina estimulaba la secreción de ácido gástrico, pero también que los antihistamínicos tradicionales no tenían ningún efecto sobre la producción de ácido. En el proceso, los científicos de SK&F también demostraron la existencia de receptores H2 de histamina .
El equipo de SK&F utilizó una estructura de diseño de fármacos racional a partir de la estructura de la histamina (la única pista de diseño, ya que no se sabía nada del hipotético receptor H2) . Se sintetizaron cientos de compuestos modificados en un esfuerzo por desarrollar un modelo del receptor. El primer avance fue la Nα - guanilhistamina, un antagonista parcial del receptor H2 . A partir de esta pista, el modelo del receptor se perfeccionó aún más y finalmente condujo al desarrollo de la burimamida , el primer antagonista del receptor H2. La burimamida, un antagonista competitivo específico del receptor H2 , 100 veces más potente que la Nα - guanilhistamina, demostró la existencia del receptor H2 .
La burimamida todavía no era lo suficientemente potente para la administración oral, y una modificación posterior de la estructura, basada en la modificación del pKa del compuesto, condujo al desarrollo de la metiamida . La metiamida fue un agente eficaz; sin embargo, se asoció con una nefrotoxicidad y agranulocitosis inaceptables . [58] Se propuso que la toxicidad surgía del grupo de la tiourea , y se investigaron análogos de guanidina similares hasta el descubrimiento definitivo de la cimetidina. El compuesto se sintetizó en 1972 y se evaluó toxicológicamente en 1973. Pasó todas las pruebas.
La cimetidina se comercializó por primera vez en el Reino Unido en 1976 y en los EE. UU. en agosto de 1977; por lo tanto, pasaron 12 años desde el inicio del programa de antagonistas del receptor H2 hasta su comercialización. En 1979, Tagamet se vendía en más de 100 países y se convirtió en el producto de prescripción más vendido en los EE. UU., Canadá y varios otros países. En noviembre de 1997, la Sociedad Química Estadounidense y la Sociedad Real de Química del Reino Unido reconocieron conjuntamente el trabajo como un hito en el descubrimiento de fármacos al designarlo Monumento Químico Histórico Internacional durante una ceremonia en las instalaciones de investigación del Parque Científico New Frontiers de SmithKline Beecham en Harlow, Inglaterra. [59]
El nombre comercial "Tagamet" se decidió fusionando las dos palabras "an tag onist" y "ci met idine". [58] Después de su introducción en el mercado de medicamentos de EE. UU., se aprobaron otros dos antagonistas del receptor H 2 , ranitidina (Zantac, Glaxo Labs) y famotidina (Pepcid, Yamanouchi, Ltd.) La cimetidina se convirtió en el primer fármaco en alcanzar más de mil millones de dólares al año en ventas, lo que lo convirtió en el primer fármaco de gran éxito . [ cita requerida ]
El Tagamet ha sido reemplazado en gran medida por los inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de las úlceras pépticas, pero está disponible como medicamento de venta libre para la acidez estomacal en muchos países. [59]
Algunas evidencias sugieren que la cimetidina podría ser eficaz en el tratamiento de las verrugas comunes, pero ensayos clínicos doble ciego más rigurosos encontraron que no era más efectiva que un placebo. [60] [61] [62]
La evidencia tentativa apoya un papel beneficioso como terapia complementaria en el cáncer colorrectal. [63]
La cimetidina inhibe la actividad de la ALA sintasa y, por lo tanto, puede tener cierto valor terapéutico en la prevención y el tratamiento de ataques agudos de porfiria . [64] [65]
Existe cierta evidencia que respalda el uso de cimetidina en el tratamiento de PFAPA . [66]
En los perros, la cimetidina se utiliza como antiemético en el tratamiento de la gastritis crónica. [67]
Los fármacos que interactúan de esta manera con el CYP incluyen el antagonista del receptor H2 de histamina cimetidina, [...] Inhibidores reversibles, como la cimetidina, que interactúan con el hierro complejado en el sitio activo de la enzima para inhibir la oxidación de otros fármacos. La inhibición ocurre antes de que ocurra cualquier oxidación del inhibidor y es reversible una vez que se elimina el inhibidor.
La cimetidina es un ejemplo de un compuesto que puede unirse directamente al hierro hemo del sitio reactivo del citocromo P450 para inhibir todas las actividades enzimáticas de fase I dependientes del citocromo.13
la cimetidina actúa como un antiandrógeno débil al unirse competitivamente a los receptores de andrógenos del citosol, como se ha demostrado en la próstata ventral de la rata (Foldesy, Vanderhoof y Hahn, 1985; Sivelle, Underwood y Jelly, 1982) y en el tejido renal del ratón (Funder y Mercer, 1979). In vivo, la cimetidina, en niveles de dosis altas, causa reducciones en los pesos de la próstata y de la vesícula seminal en ratas macho (Foldesy et al., 1985; Leslie y Walker, 1977; Sivelle et al., 1982). Después de 6 semanas de administración diaria de cimetidina a ratas macho, la reducción del peso de los órganos sexuales accesorios se acompañó de niveles elevados de gonadotropina (Baba, Paul, Pollow, Janetschek y Jacobi, 1981). En los hombres, la cimetidina, en dosis terapéuticas, no tiene efecto sobre los niveles plasmáticos de testosterona (Spona et al., 1987; Stubbs et al., 1983) o bien provoca pequeños aumentos de la testosterona (Peden, Boyd, Browning, Saunders y Wormsley, 1981; Van Thiel, Gavaler, Smith y Paul, 1979; Wang, Lai, Lam y Yeung, 1982). Los aumentos de la testosterona se han atribuido al antagonismo de la cimetidina sobre la retroalimentación negativa normal que ejercen los andrógenos sobre la secreción de gonadotropinas (Peden, Cargill, Browning, Saunders y Wormsley, 1979). En ocasiones se han descrito casos de ginecomastia e incluso de pérdida de la libido que han evolucionado hasta la impotencia en hombres que tomaban cimetidina (Peden et al., 1979; Spence y Celestin, 1979), pero la aparición de estos trastornos es muy rara (Gifford, Aeugle, Myerson y Tannenbaum, 1980). En una encuesta, la ginecomastia, la dolencia endocrina más frecuente, se notificó en sólo el 0,2% de más de 9.000 pacientes que tomaban cimetidina (Gifford et al., 1980).
Al igual que otros antiandrógenos, [cimetidina] conduce a niveles elevados de gonadotropina al antagonizar el control de retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropina por la testosterona [1, 34]. Se ha informado que la cimetidina tiene efectos antiandrogénicos que van desde la ginecomastia hasta la oligospermia [4]. En un estudio clínico, los hombres a los que se administró cimetidina mostraron una reducción significativa en la concentración de esperma en comparación con los controles tratados con placebo [35]. En otro estudio de hombres que recibieron cimetidina para úlceras duodenales crónicas, la testosterona y la FSH aumentaron durante el tratamiento con cimetidina en comparación con los niveles previos y posteriores al tratamiento. Además, estos efectos hormonales se asociaron con una reducción en el recuento medio de espermatozoides en comparación con el período posterior a la retirada del fármaco [34].
Cimetidina. Spence y Celestin informaron una incidencia del 20% de ginecomastia en un estudio prospectivo de 25 pacientes varones con úlcera duodenal tratados con cimetidina 1,6 g/día [13]. Los síntomas aparecieron después de 4 meses de tratamiento y remitieron en el plazo de un mes tras suspender la terapia. En otro estudio de cohorte prospectivo que incluyó a 22 pacientes, la cimetidina causó cambios en los senos y disfunción eréctil en el 60% de los hombres, que se resolvieron completamente en todos los casos cuando se cambió a ranitidina [14]. En la base de datos de medicina general del Reino Unido de más de 80.000 hombres, el riesgo relativo (RR) de ginecomastia entre los usuarios de cimetidina fue de 7,2 (intervalo de confianza del 95% (IC 4,5-11,3)) en comparación con los no usuarios. Los usuarios con una dosis diaria de ‡ 1000 mg tuvieron más de 40 veces el riesgo de desarrollar ginecomastia que los no usuarios. El período de mayor riesgo fue de 7 a 12 meses después de comenzar el tratamiento con cimetidina [15]. La cimetidina bloquea los receptores de andrógenos en el seno, lo que lleva a una disminución de la acción de los andrógenos que causa el crecimiento del tejido mamario debido a la acción "sin oposición" del estrógeno [16]. Otro mecanismo posible incluye la disminución de la 2-hidroxilación del estrógeno que lleva a niveles elevados de estrógeno sérico [17]. También hay informes de que la cimetidina bloquea la biosíntesis de testosterona y causa niveles elevados de prolactina en casos individuales [18].
cimetidina, utilizado para disminuir la secreción de ácido gástrico en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa péptica y la esofagitis (véase el capítulo 14), también actúa como antiandrógeno. Por ello, se ha informado que produce ginecomastia cuando se administra en dosis altas, como las utilizadas en el tratamiento de pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. La ginecomastia se produce en menos del 1% de los pacientes tratados con las dosis utilizadas en la enfermedad ulcerosa péptica. La cimetidina interactúa con los AR aproximadamente un 0,01% de la misma eficacia que la testosterona y se ha utilizado con eficacia limitada para tratar el hirsutismo en mujeres.
es un antagonista débil del receptor de andrógenos. Un estudio clínico controlado no ha demostrado que la cimetidina sea eficaz en el tratamiento del hiperandrogenismo.[123, 124] 5.
es un bloqueador de histamina tipo 2, que también se une al receptor de andrógenos para inhibir su función". Sin embargo, esta actividad antiandrogénica de la cimetidina es débil y el beneficio clínico de su uso en mujeres con hirsutismo es mínimo. Por lo tanto, este fármaco no se recomienda para el tratamiento del hiperandrogenismo.
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