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Inhibidor de la bomba de protones

Los inhibidores de la bomba de protones ( IBP ) son una clase de medicamentos que provocan una reducción profunda y prolongada de la producción de ácido gástrico . Lo hacen inhibiendo irreversiblemente la bomba de protones H + /K + ATPasa del estómago . [1]

Los inhibidores de la bomba de protones han reemplazado en gran medida a los antagonistas del receptor H2 , un grupo de medicamentos con efectos similares pero un modo de acción diferente, y al uso intensivo de antiácidos . [2] En Corea se comercializó un bloqueador de ácido competitivo con potasio (PCAB), el revaprazan , como alternativa a un IBP. En Japón (2013), Rusia (2021) y los EE. UU. (2023) se comercializó un PCAB más nuevo, el vonoprazan , con una acción más rápida y duradera que el revaprazan y los IBP. [3] [4] [5]

Los IBP se encuentran entre los medicamentos más vendidos en el mundo. Esta clase de medicamentos inhibidores de la bomba de protones está incluida en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [6] [7] El omeprazol es el ejemplo específico que figura en la lista. [6] [7]

Usos médicos

Estos medicamentos se utilizan en el tratamiento de muchas afecciones, como:

Las organizaciones profesionales especializadas recomiendan que las personas tomen la dosis efectiva más baja de IBP para lograr el resultado terapéutico deseado cuando se usan para tratar la enfermedad por reflujo gastroesofágico a largo plazo. [19] [20] [21] En los Estados Unidos, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha recomendado que los IBP de venta libre, como Prilosec OTC, no se deben usar más de tres ciclos de tratamiento de 14 días durante un año. [22] [23]

A pesar de su uso extensivo, la calidad de la evidencia que respalda su uso en algunas de estas afecciones es variable. La eficacia de los IBP no se ha demostrado en todos los casos. Por ejemplo, aunque reducen la incidencia de adenocarcinoma esofágico en el esófago de Barrett, [15] no modifican la longitud afectada. [24] Además, la investigación en el Reino Unido ha sugerido que los IBP no son eficaces para tratar los síntomas persistentes de garganta. [25] [26]

Indicaciones para suspender los IBP

Los IBP suelen utilizarse durante más tiempo del necesario. En aproximadamente la mitad de las personas hospitalizadas o atendidas en un centro de atención primaria no hay ninguna razón documentada para el uso prolongado de IBP. [27] Algunos investigadores creen que, dada la escasa evidencia de su eficacia a largo plazo, el coste de la medicación y el potencial de daño significan que los médicos deberían considerar la posibilidad de suspender el uso de IBP en muchas personas. [28]

Efectos adversos

En general, los inhibidores de la bomba de protones son bien tolerados y la incidencia de efectos adversos a corto plazo es relativamente baja. El rango y la ocurrencia de efectos adversos son similares para todos los IBP, aunque se han reportado con mayor frecuencia con omeprazol . Esto puede deberse a su mayor disponibilidad y, por lo tanto, a la experiencia clínica. [ cita requerida ]

Los efectos adversos más comunes incluyen dolor de cabeza , náuseas , diarrea , dolor abdominal , fatiga y mareos . [29] Los efectos adversos poco frecuentes incluyen sarpullido , picazón , flatulencia , estreñimiento , ansiedad y depresión . También con poca frecuencia, el uso de IBP puede estar asociado con la aparición de miopatías , incluida la reacción grave rabdomiólisis . [30]

El uso a largo plazo de IBP requiere una evaluación del equilibrio entre los beneficios y los riesgos de la terapia. [31] [32] [33] [34] Hasta marzo de 2017, se han asociado varios resultados adversos con el uso a largo plazo de IBP en varios informes primarios, pero las revisiones evalúan la calidad general de la evidencia en estos estudios como "baja" o "muy baja". [33] Describen evidencia inadecuada para establecer relaciones causales entre la terapia con IBP y muchas de las asociaciones propuestas, debido al diseño del estudio y a las pequeñas estimaciones del tamaño del efecto. [34]

A partir de marzo de 2017, los beneficios superan los riesgos cuando los IBP se usan apropiadamente, pero cuando se usan inapropiadamente, los riesgos modestos se vuelven importantes. [33] [35] Recomiendan que los IBP se usen en la dosis efectiva más baja en personas con una indicación comprobada, pero desaconsejan el aumento de la dosis y la terapia crónica continua en personas que no responden a la terapia empírica inicial. [34]

Nutricional

El ácido gástrico es importante para la descomposición de los alimentos y la liberación de micronutrientes , y algunos estudios han mostrado posibilidades de interferencia con la absorción de hierro , calcio , magnesio y vitamina B 12 . [36] Con respecto al hierro y la vitamina B 12 , los datos son débiles y se han identificado varios factores de confusión . [32] [36] [ cita requerida ]

Se pueden encontrar niveles bajos de magnesio en personas que reciben terapia con IBP y estos pueden revertirse cuando se cambian a medicamentos antagonistas del receptor H2 . [ 32] [37] [23]

Fracturas óseas

El uso de IBP en dosis altas o a largo plazo conlleva un mayor riesgo de fracturas óseas , lo que no se encontró con el uso a corto plazo en dosis bajas; la FDA incluyó una advertencia al respecto en las etiquetas de los medicamentos IBP en 2010. [22]

En los lactantes, la terapia de supresión ácida se prescribe con frecuencia para tratar el reflujo gastroesofágico sintomático en lactantes por lo demás sanos (es decir: sin enfermedad por reflujo gastroesofágico). Un estudio de 2019 mostró que el uso de IBP solo y junto con antagonistas del receptor H2 de histamina se asoció con un mayor riesgo de fractura ósea, que se amplificó con los días de uso y el inicio más temprano de la terapia. [38] La razón no está clara; se ha sugerido un aumento de la degradación ósea por parte de los osteoclastos . [39]

Gastrointestinal

Algunos estudios han demostrado una correlación entre el uso de IBP y la infección por Clostridioides difficile . Si bien los datos son contradictorios y controvertidos, la FDA tuvo suficiente preocupación como para incluir una advertencia sobre este efecto adverso en la etiqueta de los medicamentos IBP. [32] También se han planteado inquietudes sobre la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) en personas mayores que toman IBP y en personas con síndrome del intestino irritable que toman IBP; ambos tipos de infecciones surgen en estas poblaciones debido a afecciones subyacentes y no está claro si este es un efecto de clase de los IBP. [32] Los IBP pueden predisponer a un individuo a desarrollar sobrecrecimiento bacteriano o sobrecrecimiento fúngico del intestino delgado . [40] [41]

En pacientes cirróticos , un gran volumen de ascitis y una motilidad esofágica reducida por las varices pueden provocar ERGE . [42] [43] [44] La irritación ácida, a su vez, puede inducir la ruptura de las varices. [45] Por lo tanto, los IBP se prescriben a menudo de forma rutinaria a los pacientes cirróticos para tratar la ERGE y prevenir el sangrado por varices. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que el uso a largo plazo de IBP en pacientes con cirrosis aumenta el riesgo de PBE y se asocia con el desarrollo de descompensación clínica y muerte relacionada con el hígado durante el seguimiento a largo plazo. [46]

Hay evidencia de que el uso de IBP altera la composición de las poblaciones bacterianas que habitan el intestino , la microbiota intestinal . [47] Aunque los mecanismos por los cuales los IBP causan estos cambios aún están por determinar, pueden tener un papel en el aumento del riesgo de infecciones bacterianas con el uso de IBP. [48] Estas infecciones pueden incluir Helicobacter pylori debido a que esta especie no favorece un ambiente ácido, lo que lleva a un mayor riesgo de úlceras y riesgo de cáncer gástrico en pacientes genéticamente susceptibles. [48]

El uso de IBP en personas que han recibido un tratamiento de erradicación de H. pylori también puede estar asociado con un mayor riesgo de cáncer gástrico. [49] La validez y solidez de este hallazgo, junto con la falta de causalidad, han llevado a cuestionar esta asociación. [50] Se recomienda que los IBP a largo plazo se utilicen con prudencia después de considerar el perfil de riesgo-beneficio del individuo, en particular entre aquellos con antecedentes de infección por H. pylori , y que se necesitan más estudios prospectivos bien diseñados. [51]

El uso prolongado de IBP se asocia con el desarrollo de pólipos benignos en las glándulas fúndicas (que es distinto de la poliposis de las glándulas fúndicas ); estos pólipos no causan cáncer y se resuelven cuando se interrumpen los IBP. [32] Existe la preocupación de que el uso de IBP pueda enmascarar cánceres gástricos u otros problemas gástricos graves. [32]

El uso de IBP también se ha asociado con el desarrollo de colitis microscópica . [52]

Cardiovascular

También se han estudiado ampliamente las asociaciones entre el uso de IBP y los eventos cardiovasculares, pero no se han sacado conclusiones claras, ya que estos riesgos relativos se ven afectados por otros factores. [53] [54] Los IBP se utilizan comúnmente en personas con enfermedad cardiovascular para la protección gástrica cuando se administra aspirina por sus acciones antiplaquetarias. [53] [55] Se conoce una interacción entre los IBP y el metabolismo del inhibidor plaquetario clopidogrel y este fármaco también se utiliza a menudo en personas con enfermedad cardíaca. [56] [57] [21] Existen asociaciones con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, pero esto parece ser más probable que ocurra en personas que ya tienen un riesgo elevado. [58]

Un mecanismo sugerido para los efectos cardiovasculares es que los IBP se unen e inhiben la dimetilargininasa , la enzima que degrada la dimetilarginina asimétrica (ADMA), lo que resulta en niveles más altos de ADMA y una disminución del óxido nítrico biodisponible . [59]

Cáncer

Una revisión general de 21 metanálisis realizada en 2022 muestra una asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones y un mayor riesgo de cuatro tipos de cáncer. [60]

Otro

Se han demostrado asociaciones entre el uso de IBP y un mayor riesgo de neumonía, particularmente en los 30 días posteriores al inicio de la terapia, donde se encontró que era 50% mayor en el uso comunitario. [61] [62] Se han encontrado otras asociaciones muy débiles del uso de IBP, como con la enfermedad renal crónica , [63] [64] [65 ] [21] [66] [67] demencia [68] [33] [69] y carcinoma hepatocelular (CHC). [70]

A partir de 2016, los resultados se derivaron de estudios observacionales, pero no estaba claro si dichas asociaciones eran relaciones causales. [33] [34] [71]

Mecanismo de acción

La activación de los IBP

Los inhibidores de la bomba de protones actúan bloqueando irreversiblemente el sistema enzimático adenosín trifosfatasa de hidrógeno / potasio (la H + /K + ATPasa o, más comúnmente, la bomba de protones gástrica) de las células parietales gástricas . [72] La bomba de protones es la etapa terminal en la secreción de ácido gástrico, siendo directamente responsable de la secreción de iones H + en el lumen gástrico, lo que la convierte en un objetivo ideal para inhibir la secreción de ácido. [ cita requerida ] Debido a que la H,K-ATPasa es el paso final de la secreción de ácido, un inhibidor de esta enzima es más eficaz que los antagonistas del receptor para suprimir la secreción de ácido gástrico. [73] Todos estos fármacos inhiben la H,K-ATPasa gástrica mediante unión covalente, por lo que la duración de su efecto es más larga de lo esperado a partir de sus niveles en la sangre. [74]

Al apuntar al paso terminal en la producción de ácido, así como a la naturaleza irreversible de la inhibición, se obtiene una clase de medicamentos que son significativamente más eficaces que los antagonistas H2 y reducen la secreción de ácido gástrico hasta en un 99%. [75]

La disminución del ácido en el estómago puede ayudar a la curación de las úlceras duodenales y reducir el dolor causado por la indigestión y la acidez estomacal . Sin embargo, los ácidos estomacales son necesarios para digerir las proteínas, la vitamina B12 , el calcio y otros nutrientes, y la falta de ácido estomacal provoca la afección hipoclorhidria . [ cita requerida ]

Los IBP se administran en una forma inactiva, que tiene carga neutra ( lipófila ) y atraviesa fácilmente las membranas celulares hacia los compartimentos intracelulares (como el canalículo de las células parietales) con entornos ácidos. En un entorno ácido, el fármaco inactivo se protona y se reorganiza en su forma activa. Como se describió anteriormente, la forma activa se unirá de manera covalente e irreversible a la bomba de protones gástrica, desactivándola.

En la erradicación de H. pylori , los IBP ayudan a aumentar el pH del estómago, lo que hace que la bacteria abandone su forma cocoide, que es resistente tanto a los ácidos como a los antibióticos. Los IBP también muestran algunos efectos adicionales más débiles en la erradicación. [76]

Farmacocinética

La tasa de absorción del omeprazol disminuye con la ingesta concomitante de alimentos. [77] Además, la absorción de lansoprazol y esomeprazol disminuye y se retrasa con la ingesta de alimentos. Sin embargo, se ha informado que estos efectos farmacocinéticos no tienen un impacto significativo en la eficacia. [78] [79]

En humanos sanos, la vida media de los IBP es de aproximadamente 1 hora (9 horas para el tenatoprazol ), pero la duración de la inhibición ácida es de 48 horas debido a la unión irreversible a la H,K-ATPasa. [80] Todos los IBP excepto el tenatoprazol se metabolizan rápidamente en el hígado por las enzimas CYP (principalmente por CYP2C19 y 3A4). [80] La disociación del complejo inhibidor probablemente se debe al efecto del antioxidante endógeno glutatión que conduce a la liberación de sulfuro de omeprazol y la reactivación de la enzima. [81] [82]

Ejemplos

Inhibidores de la bomba de protones de uso médico: [ cita requerida ]

No hay evidencia clara de que un inhibidor de la bomba de protones funcione mejor que otro. [1] [87]

Historia

Los IBP se desarrollaron en la década de 1980 y el omeprazol se lanzó al mercado en 1988. La mayoría de estos medicamentos son derivados del benzimidazol , relacionados con el omeprazol, pero también se han desarrollado derivados de la imidazopiridina , como el tenatoprazol . [75] Los inhibidores competitivos del potasio, como el revaprazan, bloquean reversiblemente el sitio de unión del potasio de la bomba de protones, actuando más rápidamente, pero no están disponibles en la mayoría de los países. [88]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

En Columbia Británica, Canadá, el costo de los IBP varía significativamente, desde CA$0,13 a CA$2,38 por dosis [89], mientras que todos los agentes de la clase parecen ser más o menos igualmente efectivos. [1] [87]

Aprobación regulatoria

A continuación se muestra una tabla comparativa de las indicaciones aprobadas por la FDA para los IBP.

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