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Dimetilarginina asimétrica

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es una sustancia química natural que se encuentra en el plasma sanguíneo . Es un subproducto metabólico de procesos continuos de modificación de proteínas en el citoplasma de todas las células humanas. Está estrechamente relacionado con la L - arginina , un aminoácido condicionalmente esencial . ADMA interfiere con la L -arginina en la producción de óxido nítrico (NO), una sustancia química clave involucrada en la función endotelial normal y, por extensión, en la salud cardiovascular .

Descubrimiento

Patrick Vallance y sus colaboradores de Londres notaron por primera vez el papel de interferencia de la dimetilarginina asimétrica a principios de la década de 1990. [1] Hoy en día, la investigación bioquímica y clínica continúa sobre el papel de ADMA en las enfermedades cardiovasculares , la diabetes mellitus , la disfunción eréctil y ciertas formas de enfermedad renal .

Síntesis y regulación en el cuerpo.

Los efectos cardiovasculares se han relacionado con ADMA

La dimetilarginina asimétrica se crea en la metilación de proteínas , un mecanismo común de modificación postraduccional de proteínas. Esta reacción está catalizada por un conjunto de enzimas llamado proteína arginina N-metiltransferasas 1 y 2 (también conocida como S -adenosilmetionina proteína N -metiltransferasas I y II). [2] Los grupos metilo transferidos para crear ADMA se derivan del donante del grupo metilo S -adenosilmetionina , un intermediario en el metabolismo de la homocisteína . (La homocisteína es una sustancia química sanguínea importante porque también es un marcador de enfermedad cardiovascular). Después de la síntesis , ADMA migra al espacio extracelular y de allí al plasma sanguíneo. La dimetilarginina asimétrica se mide mediante cromatografía líquida de alta resolución .

Las concentraciones de ADMA se elevan sustancialmente por el colesterol LDL nativo u oxidado . [3] Por lo tanto, se produce un efecto en espiral con niveles altos de LDL endotelial que causan mayores valores de ADMA, que a su vez inhiben la producción de NO necesaria para promover la vasodilatación . La eliminación de ADMA se produce mediante la excreción urinaria y el metabolismo mediante la enzima dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH). Se sugiere que el papel de la homocisteína como factor de riesgo de enfermedad cardiovascular está mediado por la regulación negativa de la producción de DDAH en el cuerpo por parte de la homocisteína. Los antioxidantes polifenólicos también desempeñan un papel en la regulación negativa de la homocisteína.

ADMA y líneas sugeridas de investigación terapéutica

ADMA puede desempeñar un papel en ciertas formas de enfermedad renal

Dado que los niveles elevados de ADMA aparentemente están asociados con consecuencias adversas para la salud humana en cuanto a enfermedades cardiovasculares, enfermedades metabólicas y también una amplia gama de enfermedades de las personas mayores, la posible reducción de los niveles de ADMA puede tener importantes efectos terapéuticos. Sin embargo, aún no se ha establecido si los niveles de ADMA se pueden manipular y, lo que es más importante, si esto produce beneficios clínicos útiles.

La asociación de ADMA con anomalías de la regulación de los lípidos sugirió que los suplementos de ácidos grasos libres podrían manipular los niveles de ADMA. Sin embargo, las investigaciones no han logrado demostrar que estos tengan algún efecto. [4] [5]

El papel de ADMA se ha relacionado con niveles elevados de homocisteína . [6] [7] [8] Si bien se sugirieron fuertemente enfoques para modificar este último con suplementos orales de ácido fólico , los estudios han demostrado que esto no brinda ningún beneficio clínico y sugirieron que las vitaminas B podrían, en cambio, aumentar algunos riesgos cardiovasculares. [9] [10] [11]

Se ha sugerido la alteración directa de los niveles de ADMA con suplementos de L -arginina. [12] [13] La esperanza es que dicha intervención no solo mejore la función endotelial sino que también reduzca los síntomas clínicos de la enfermedad cardiovascular manifiesta. [14] [15] Sin embargo, los estudios muestran inconsistencia en los resultados en un contexto clínico, [16] y los resultados recientes con la manipulación de los niveles de homocisteína justifican un cuidado extremo con los resultados clínicos que podrían surgir de este enfoque.

Las estatinas , además de afectar los niveles de colesterol circulante, también aumentan los niveles de óxido nítrico y, por tanto, tienen un efecto directo sobre el suministro de sangre al corazón. Los niveles elevados de ADMA parecen modificar este efecto y, por tanto, pueden tener consecuencias en la capacidad de respuesta de los pacientes a la toma de estatinas. [17]

La administración repetida de d-anfetamina puede disminuir la ADMA en ratones. [18]

Ver también

Referencias

  1. ^ Vallance, P.; Leona, A.; Calver, A.; Collier, J.; Moncada, S. (1992). "Dimetilarginina endógena como inhibidor de la síntesis de óxido nítrico". Revista de farmacología cardiovascular . 20 (Suplemento 12): S60 – S62. doi : 10.1097/00005344-199204002-00018 . PMID  1282988. S2CID  38113918.
  2. ^ Rawal N, Rajpurohit R, Lischwe MA, Williams KR, Paik WK, Kim S (1995). "Especificidad estructural del sustrato para S-adenosilmetionina: proteína arginina N-metiltransferasas". Biochim Biophys Acta . 1248 (1): 11–8. doi : 10.1016/0167-4838(94)00213-Z . PMID  7536038.
  3. ^ Boger RH, Sydow K, Borlak J, Thum T, Lenzen H, Schubert B, Tsikas D, Bode-Boger SM (21 de julio de 2000). "El colesterol LDL regula positivamente la síntesis de dimetilarginina asimétrica en células endoteliales humanas: participación de metiltransferasas dependientes de S-adenosilmetionina". Res. circular . 87 (2): 99-105. doi : 10.1161/01.RES.87.2.99 . PMID  10903992.
  4. ^ Eid HM, Arnesen H, Hjerkinn EM, Lyberg T, Ellingsen I, Seljeflot I (2006). "Efecto de la dieta y la intervención de ácidos grasos omega-3 sobre la dimetilarginina asimétrica". Nutr Metab (Londres) . 3 (1): 4. doi : 10.1186/1743-7075-3-4 . PMC 1343562 . PMID  16396682. 
  5. ^ Namiranian K, Mittermayer F, Artwohl M, Pleiner J, Schaller G, Mayer BX, Bayerle-Eder M, Roden M, Baumgartner-Parzer S, Wolzt M (2005). "Los ácidos grasos libres no aumentan de forma aguda las concentraciones asimétricas de dimetilarginina". Horm Metab Res . 37 (12): 768–72. doi :10.1055/s-2005-921100. PMID  16372232. S2CID  260169813.
  6. ^ Krzyzanowska K, Mittermayer F, Krugluger W, Schnack C, Hofer M, Wolzt M, Schernthaner G (2006). "La dimetilarginina asimétrica se asocia con enfermedad macrovascular y homocisteína total en pacientes con diabetes tipo 2". Aterosclerosis . 189 (1): 236–40. doi :10.1016/j.atherosclerosis.2005.12.007. PMID  16414052.
  7. ^ Dayal S, Lentz SR (2005). "ADMA e hiperhomocisteinemia". Vasc Med . 10 Suplemento 1 (2): T27–33. doi :10.1191/1358863x05vm599oa. PMID  16444866. S2CID  24645709.
  8. ^ Stuhlinger MC, Stanger O (2005). "Dimetil-L-arginina asimétrica (ADMA): un posible vínculo entre la homociste (e) ina y la disfunción endotelial". Metab de fármaco actual . 6 (1): 3–14. doi :10.2174/1389200052997393. PMID  15720202.
  9. ^ Zoungas S, McGrath BP, Branley P, Kerr PG, Muske C, Wolfe R, Atkins RC, Nicholls K, Fraenkel M, Hutchison BG, Walker R, McNeil JJ (2006). "Morbilidad y mortalidad cardiovascular en el ensayo de aterosclerosis y suplementación con ácido fólico (ASFAST) en insuficiencia renal crónica: un ensayo controlado, aleatorizado y multicéntrico". J. Am Coll Cardiol . 47 (6): 1108–16. doi :10.1016/j.jacc.2005.10.064. PMID  16545638. S2CID  37275349.
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  11. ^ Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, Schirmer H, Tverdal A, Steigen T, Wang H, Nordrehaug JE, Arnesen E, Rasmussen K (2006). "Disminución de la homocisteína y eventos cardiovasculares después de un infarto agudo de miocardio". N Inglés J Med . 354 (15): 1578–88. doi : 10.1056/NEJMoa055227 . PMID  16531614.
  12. ^ Bode-Boger SM, Muke J, Surdacki A, Brabant G, Boger RH, Frolich JC (2003). "La L-arginina oral mejora la función endotelial en personas sanas mayores de 70 años". Vasc Med . 8 (2): 77–81. doi : 10.1191/1358863x03vm474oa . PMID  14518608.
  13. ^ John P. Cooke (2002). La cura cardiovascular . Casa al azar. ISBN 0-7679-0881-3.
  14. ^ Rector TS, Bank AJ, Mullen KA, Tschumperlin LK, Sih R, Pillai K, Kubo SH (15 de junio de 1996). "Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de L-arginina oral suplementaria en pacientes con insuficiencia cardíaca". Circulación . 93 (12): 2135–41. doi :10.1161/01.CIR.93.12.2135. PMID  8925582.
  15. ^ Ceremuzynski L, Chamiec T, Herbaczynska-Cedro K (1997). "Efecto de la L-arginina oral suplementaria sobre la capacidad de ejercicio en pacientes con angina de pecho estable". Soy J Cardiol . 80 (3): 331–3. doi :10.1016/S0002-9149(97)00354-8. PMID  9264427.
  16. ↑ Loscalzo J (2004). "L-arginina y aterotrombosis". J Nutr . 134 (10 suplementos): 2798S–2800S, discusión 2818S–2819S. doi : 10.1093/jn/134.10.2798S . PMID  15465788.
  17. ^ Janatuinen T, Laakso J, Laaksonen R, Vesalainen R, Nuutila P, Lehtimaki T, Raitakari OT, Knuuti J (2003). "La dimetilarginina asimétrica en plasma modifica el efecto de la pravastatina sobre el flujo sanguíneo del miocardio en adultos jóvenes". Vasc Med . 8 (3): 185–9. doi :10.1191/1358863x03vm490oa. PMID  14989559. S2CID  36938530.
  18. ^ Vanaveski, Taavi; Narvik, Jane; Innos, Jürgen; Philips, Mari-Anne; Ottas, Aigar; Plaas, Mario; Haring, Liina; Zilmer, Mihkel; Vasar, Eero (12 de junio de 2018). "La administración repetida de D-anfetamina induce distintas alteraciones en el comportamiento y los niveles de metabolitos en cepas de ratón 129Sv y Bl6". Fronteras en Neurociencia . 12 : 399. doi : 10.3389/fnins.2018.00399 . ISSN  1662-4548. PMC 6005828 . PMID  29946233. 

enlaces externos