La desintoxicación de proteínas es el proceso mediante el cual las proteínas que contienen arginina metilada se descomponen y se eliminan del cuerpo.
La arginina (Arg) es un aminoácido no esencial y uno de los aminoácidos naturales más comunes. La arginina metilada es una versión modificada de la arginina que se forma comúnmente a partir de la proteína arginina (arginina incorporada en la proteína). Las formas metiladas asimétricamente de la arginina son tóxicas cuando se liberan durante el recambio proteico.
La vía de desintoxicación de proteínas elimina los derivados libres de arginina metilada de la célula. Las formas metiladas simétricamente no son tóxicas y se excretan sin cambios por el riñón. Sin embargo, las formas metiladas asimétricamente son tóxicas y primero deben descomponerse. Este paso requiere la enzima dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH). El deterioro de la función de la DDAH ralentiza la descomposición y aumenta el nivel de formas tóxicas de arginina metilada asimétricamente. [1]
metilarginina , (también conocida como N-metil-L-arginina, N-monometilarginina o L-NMMA), y
dimetilarginina simétrica (SDMA). [5]
Sin embargo, la toxicidad potencial de los dos aminoácidos metilados asimétricamente no se apreció completamente hasta 1992, cuando Patrick Vallance y sus colaboradores de Londres en los Laboratorios de Investigación Wellcome demostraron que la ADMA inhibe la óxido nítrico sintasa (NOS). [6] Luego, en 1996, MacAllister, de la Escuela de Medicina del Hospital St George de Londres, reconoció que inhibir la enzima DDAH aumenta las concentraciones intracelulares de ADMA. [7] Para describir el proceso de recambio proteico, la eliminación de derivados de arginina metilados libres y el catabolismo de los dos derivados de arginina metilados asimétricamente ADMA y L-NMMA, el médico australiano Trevor Tingate acuñó el término desintoxicación proteica en 2010.
Síntesis y depuración
La metilación de la proteína arginina ocurre postraduccionalmente y es catalizada por la proteína arginina metiltransferasa (PRMT). No se produce una síntesis directa de derivados metilados de la arginina a partir del aminoácido libre. La metilación de la proteína arginina desempeña un papel importante en la regulación de muchos procesos celulares, incluida la transcripción génica , la transducción de señales celulares, la reparación del ADN y el procesamiento del ARN . [8]
Durante el recambio proteico se liberan tres derivados metilados de arginina: L-NMMA, SDMA y ADMA.
La SDMA no es directamente tóxica y se elimina sin cambios por excreción renal.
Sin embargo, tanto L-NMMA como ADMA son potentes inhibidores de la NOS. [9]
Se producen alrededor de 60 mg de ADMA por día. [10] A diferencia de la SDMA, el 80% de la ADMA y el NMMA es catabolizado por la enzima DDAH. Por lo tanto, la actividad de la DDAH es un determinante importante de los niveles de ADMA y NMMA y, por lo tanto, de la actividad de la NOS. [11]
Enzimas, arginina y derivados libres de arginina metilados asimétricamente
Proteína arginina N-metiltransferasa 1 (PRMT1)
Dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH)
Dimetilarginina asimétrica (ADMA)
N-metil-L-arginina (L-NMMA)
PRMT
Las proteínas arginina metiltransferasas (PRMT) se activan por el esfuerzo cortante [12] y el colesterol LDL . [13] Se han caracterizado dos tipos de PMRT.
Los PRMT tipo 1 se encuentran principalmente en las células endoteliales y del músculo liso y producen proteínas metiladas que contienen ADMA y L-NMMA.
Los PRMT de tipo 2 producen proteínas que contienen SDMA y L-NMMA. [14]
La DDAH-1 se encuentra en los tejidos que expresan NOS neuronal (nNOS) y en el hígado, los riñones y los pulmones. La expresión aumenta con IL-1β y es inhibida por oxLDL y TNF . Los niveles plasmáticos de ADMA reflejan la actividad de la DDAH-1.
Las formas de arginina metiladas asimétricamente (AMAF) inhiben la óxido nítrico sintasa y la formación de óxido nítrico (NO), también conocido como " factor relajante derivado del endotelio " o "EDRF". El óxido nítrico es fundamental para el funcionamiento de los vasos sanguíneos y su inhibición conduce a un aumento de la rigidez arterial debido a la vasoconstricción. De hecho, al proteger el vaso contra la vasoconstricción, se ha hecho referencia al óxido nítrico como la fuente de la juventud . También protege los vasos sanguíneos al inhibir la activación plaquetaria, la proliferación del músculo liso y la activación de las células endoteliales .
La rigidez arterial reducida protege el corazón. Por el contrario, las formas de arginina metiladas asimétricamente inhiben la NOS, reducen el óxido nítrico y aumentan la presión arterial central. [17]
La rigidez arterial prolongada conduce inevitablemente a insuficiencia cardíaca , insuficiencia renal y demencia , las tres principales causas de muerte en la vejez. La desintoxicación de proteínas elimina las metilargininas libres que, de otro modo, inhibirían la generación de óxido nítrico. Esta vía es un determinante importante de la velocidad con la que se manifestarán finalmente las enfermedades del envejecimiento.
La disfunción endotelial asociada a la inhibición de la eNOS, la reducción del NO y la vasoconstricción se asocian con rigidez arterial. El aumento de la presión del pulso impulsa las pulsaciones arteriales más abajo en el árbol arterial, lo que aumenta la tensión de corte.
La preservación del árbol arterial en un estado relajado y elástico es una doctrina fundamental de la medicina antienvejecimiento. El reconocimiento de los derivados libres de metilarginina como toxinas que aceleran el envejecimiento al inhibir la producción de óxido nítrico pone de relieve la importancia de mantener la vía de desintoxicación de las proteínas.
Esto puede lograrse mediante una combinación de intervenciones dietéticas, conductuales y terapéuticas.
Referencias
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