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Clopidogrel

El clopidogrel , que se comercializa bajo la marca Plavix , entre otras, es un medicamento antiplaquetario que se utiliza para reducir el riesgo de enfermedades cardíacas y accidentes cerebrovasculares en personas con alto riesgo. [10] También se utiliza junto con la aspirina en ataques cardíacos y después de la colocación de un stent en la arteria coronaria ( terapia antiplaquetaria dual ). [10] Se toma por vía oral . [10] Su efecto comienza aproximadamente dos horas después de la ingesta y dura cinco días. [10]

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, náuseas , hematomas con facilidad, picazón y acidez de estómago . [10] Los efectos secundarios más graves incluyen sangrado y púrpura trombocitopénica trombótica . [10] Si bien no hay evidencia de daño por el uso durante el embarazo , dicho uso no ha sido bien estudiado. [3] El clopidogrel pertenece a la clase de antiplaquetarios tienopiridina . [10] Funciona inhibiendo irreversiblemente un receptor llamado P2Y 12 en las plaquetas . [10]

El clopidogrel fue patentado en 1982 y aprobado para uso médico en 1997. [6] [11] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [12] En 2022, fue el 47.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 13  millones de recetas. [13] [14] Está disponible como medicamento genérico . [10]

Usos médicos

El clopidogrel se utiliza para prevenir ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares en personas que tienen un alto riesgo de sufrir estos eventos, incluidas aquellas con antecedentes de infarto de miocardio y otras formas de síndrome coronario agudo , accidentes cerebrovasculares y aquellos con enfermedad arterial periférica .

La Asociación Estadounidense del Corazón y el Colegio Estadounidense de Cardiología recomiendan el tratamiento con clopidogrel o un fármaco relacionado para las personas que:

  • Incluyendo una dosis de carga y terapia de mantenimiento en aquellos que reciben PCI y no pueden tolerar la terapia con aspirina
  • Terapia de mantenimiento durante hasta 12 meses en aquellos con riesgo medio a alto para quienes se elige una estrategia de tratamiento no invasiva

También se utiliza, junto con el ácido acetilsalicílico (AAS, aspirina), para la prevención de la trombosis después de la colocación de un stent coronario [18] o como un fármaco antiplaquetario alternativo para personas intolerantes a la aspirina. [19] Está disponible como una combinación de dosis fija con aspirina. [20]

Un metanálisis determinó que el beneficio del clopidogrel como fármaco antiplaquetario para reducir la muerte cardiovascular, el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular es del 25 % en fumadores, con poco beneficio (8 %) en no fumadores. [21]

Las guías terapéuticas basadas en el consenso también recomiendan el uso de clopidogrel en lugar de aspirina (AAS) para la terapia antiplaquetaria en personas con antecedentes de ulceración gástrica, ya que la inhibición de la síntesis de prostaglandinas por AAS puede exacerbar esta condición. Sin embargo, en personas con úlceras inducidas por AAS curadas, aquellos que recibieron AAS más el inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol tuvieron una menor incidencia de sangrado ulceroso recurrente que aquellos que recibieron clopidogrel. [22] Sin embargo, la profilaxis con inhibidores de la bomba de protones junto con clopidogrel después del síndrome coronario agudo puede aumentar los resultados cardíacos adversos, posiblemente debido a la inhibición de CYP2C19 , que es necesaria para la conversión de clopidogrel a su forma activa. [23] [24] [25] La Agencia Europea de Medicamentos ha emitido una declaración pública sobre una posible interacción entre clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones. [26] Sin embargo, varios cardiólogos han expresado su preocupación por el hecho de que los estudios en los que se basan estas advertencias tienen muchas limitaciones y que no es seguro que exista una interacción entre el clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones. [27]

Efectos adversos

Las reacciones adversas graves asociadas con el tratamiento con clopidogrel incluyen:

En el ensayo CURE, se trató a personas con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST con aspirina más clopidogrel o placebo y se les hizo un seguimiento de hasta un año. Se observaron las siguientes tasas de hemorragia grave: [6]

El ensayo CAPRIE comparó la monoterapia con clopidogrel con la monoterapia con aspirina durante 1,6 años en personas que habían sufrido recientemente un accidente cerebrovascular o un ataque cardíaco. En este ensayo se observaron las siguientes tasas de sangrado: [6]

En el estudio CAPRIE, el único efecto adverso observado con mayor frecuencia con clopidogrel que con aspirina fue el prurito. En el estudio CURE, no hubo diferencias en la tasa de eventos adversos no hemorrágicos. [6]

Las erupciones y el picor fueron poco frecuentes en los estudios (entre el 0,1 y el 1 % de las personas); las reacciones de hipersensibilidad graves son raras. [30]

Interacciones

El clopidogrel generalmente tiene un bajo potencial de interacción con otros fármacos farmacéuticos. La combinación con otros fármacos que afectan la coagulación sanguínea, como la aspirina , las heparinas y los trombolíticos , no mostró interacciones relevantes. El naproxeno aumentó la probabilidad de sangrado gastrointestinal oculto , como podría ser el caso con otros fármacos antiinflamatorios no esteroides . Como el clopidogrel es metabolizado por la enzima hepática CYP2C19 , en modelos celulares se ha teorizado que podría aumentar los niveles plasmáticos de otros fármacos que son metabolizados por esta enzima, como la fenitoína y la tolbutamida . Los estudios clínicos mostraron que este mecanismo es irrelevante para fines prácticos. [30]

En noviembre de 2009, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció que el clopidogrel debe utilizarse con precaución en personas que utilizan inhibidores de la bomba de protones como omeprazol o esomeprazol , [31] [32] [33] pero el pantoprazol parece ser seguro. [34] El nuevo agente antiplaquetario prasugrel tiene una interacción mínima con (es)omeprazol, por lo que podría ser un mejor agente antiplaquetario (si no hay otras contraindicaciones) en personas que toman estos inhibidores de la bomba de protones. [35]

Farmacología

El clopidogrel es un profármaco que se metaboliza en el hígado hasta su forma activa. La forma activa inhibe de forma específica e irreversible el subtipo P2Y 12 del receptor de ADP , que es importante para la activación de las plaquetas y la posterior reticulación por la proteína fibrina . [36]

Farmacocinética y metabolismo

Clopidogrel (arriba a la izquierda) en proceso de activación: el primer paso es una oxidación mediada (principalmente) por la enzima CYP2C19 , a diferencia de la activación del fármaco relacionado prasugrel. Las dos estructuras de la parte inferior son tautómeros entre sí; y el paso final es una hidrólisis. El metabolito activo (arriba a la derecha) tiene  configuración Z en el doble enlace C3–C16 y posiblemente  configuración R en el nuevo C4 asimétrico. [37]

Después de dosis orales repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones plasmáticas del compuesto original, que no tiene efecto inhibidor de plaquetas, son muy bajas y, en general, están por debajo del límite de cuantificación (0,258 μg/L) más allá de dos horas después de la dosificación. [ cita médica necesaria ]

El clopidogrel es un profármaco , que se activa en dos pasos, primero por las enzimas CYP2C19 , CYP1A2 y CYP2B6 , luego por CYP2C19, CYP2C9 , CYP2B6 y CYP3A . [36] Debido a la apertura del anillo de tiofeno, la estructura química del metabolito activo tiene tres sitios que son estereoquímicamente relevantes, lo que hace un total de ocho isómeros posibles. Estos son: un estereocentro en C4 (unido al grupo tiol —SH), un doble enlace en C3—C16 y el estereocentro original en C7. Solo una de las ocho estructuras es un fármaco antiplaquetario activo. Esta tiene la siguiente configuración: configuración Z en el doble enlace C3—C16, la configuración S original en C7, [37] y, aunque el estereocentro en C4 no se puede determinar directamente, ya que el grupo tiol es demasiado reactivo, el trabajo con el metabolito activo del fármaco relacionado prasugrel sugiere que la configuración R del grupo C4 es fundamental para la actividad inhibidora de plaquetas y P2Y 12. [ cita médica necesaria ]

El metabolito activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 0,5 a 1,0 h y actúa formando un puente disulfuro con el receptor de ADP plaquetario. Los pacientes con un alelo variante de CYP2C19 tienen entre 1,5 y 3,5 veces más probabilidades de morir o tener complicaciones que los pacientes con el alelo de alto funcionamiento. [38] [39] [40]

Después de una dosis oral de clopidogrel marcado con 14 C en humanos, aproximadamente el 50% se excretó en la orina y el 46% en las heces en los cinco días posteriores a la dosificación. [10]

El clopidogrel y el principal metabolito circulante se unen de forma reversible in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98% y 94%, respectivamente). La unión no es saturable in vitro hasta una concentración de 110 μg/mL.

En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una advertencia en recuadro, posteriormente actualizada, a Plavix, alertando que el medicamento puede ser menos efectivo en personas que no pueden metabolizarlo para convertirlo a su forma activa. [41]

Farmacogenética

La CYP2C19 es una importante enzima metabolizadora de fármacos que cataliza la biotransformación de muchos fármacos de utilidad clínica, entre ellos antidepresivos, barbitúricos, inhibidores de la bomba de protones y fármacos antipalúdicos y antitumorales. El clopidogrel es uno de los fármacos metabolizados por esta enzima. [10]

En 2010, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) agregó una advertencia en recuadro sobre el clopidogrel acerca de los metabolizadores lentos del CYP2C19. [41] Las personas con variantes en el citocromo P-450 2C19 (CYP2C19) tienen niveles más bajos del metabolito activo del clopidogrel, menor inhibición de las plaquetas y un riesgo 3,58 veces mayor de eventos cardiovasculares adversos importantes, como muerte, ataque cardíaco y accidente cerebrovascular; el riesgo fue mayor en los metabolizadores lentos del CYP2C19. [6] [42]

Una revisión publicada mostró que algunas mutaciones de los genes CYP2C19 , CYP3A4 , CYP2C9 , CYP2B6 y CYP1A2 podrían afectar la eficacia clínica y la seguridad del tratamiento con clopidogrel. Por ejemplo, los pacientes portadores de las mutaciones de los alelos CYP2C19*2 , CYP2C19*3 , CYP2C9*2 , CYP2C9*3 y CYP2B6*5 pueden no responder al clopidogrel debido a la baja eficacia de inhibición plaquetaria revelada entre ellos. [43]

Mecanismo de acción

El metabolito activo del clopidogrel inhibe de forma específica e irreversible el subtipo P2Y 12 del receptor de ADP , que es importante en la activación de las plaquetas y la eventual reticulación por la proteína fibrina . [36] La inhibición plaquetaria se puede demostrar dos horas después de una dosis única de clopidogrel oral, pero el inicio de la acción es lento, por lo que se administra una dosis de carga de 600 o 300 mg cuando se necesita un efecto rápido. [44] [ cita completa necesaria ]

Sociedad y cultura

Ciencias económicas

Una caja de Plavix

Plavix se comercializa en todo el mundo en casi 110 países, con ventas de US$6.6 mil millones en 2009. [45] Fue el segundo fármaco más vendido en el mundo en 2007 [46] y todavía estaba creciendo más del 20% en 2007. Las ventas en Estados Unidos fueron de US$3.8 mil millones en 2008. [47]

Antes de que expirara su patente, el clopidogrel era el segundo fármaco más vendido en el mundo. En 2010, sus ventas globales superaron los 9.000 millones de dólares . [48]

En 2006, el clopidogrel genérico fue comercializado brevemente por Apotex , una compañía farmacéutica canadiense de genéricos antes de que una orden judicial detuviera la producción hasta la resolución de un caso de infracción de patente presentado por Bristol-Myers Squibb . [49] El tribunal dictaminó que la patente de Bristol-Myers Squibb era válida y brindaba protección hasta noviembre de 2011. [50] La FDA extendió la protección de la patente del clopidogrel por seis meses, otorgando exclusividad que expiraría en mayo de 2012. [51] La FDA aprobó versiones genéricas de clopidogrel en mayo de 2012. [52]

Nombres

El clopidogrel genérico se comercializa en todo el mundo por muchas empresas bajo distintas marcas. [2]

Usos veterinarios

Clopidogrel para uso en gatos

Se ha demostrado que el clopidogrel es eficaz para disminuir la agregación plaquetaria en gatos, por lo que se ha recomendado su uso para la prevención del tromboembolismo aórtico felino. [53]

Referencias

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