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Dimetilargininasa

En el campo de la enzimología , una dimetilargininasa , también conocida como dimetilarginina dimetilaminohidrolasa ( DDAH ), es una enzima que cataliza la reacción química :

N-omega,N-omega'-metil-L-arginina + H2O dimetilamina + L-citrulina

Así , los dos sustratos de esta enzima son N-omega,N-omega'-metil-L-arginina y H2O , mientras que sus dos productos son dimetilamina y L- citrulina .

isoenzimas

La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa es una enzima que se encuentra en todas las células de los mamíferos . Existen dos isoformas, DDAH I y DDAH II, con algunas diferencias en la distribución tisular de las dos isoformas [2] . La enzima degrada las metilargininas , específicamente la dimetilarginina asimétrica (ADMA) y la NG-monometil-L-arginina (MMA).

Función

Las metilargininas ADMA y MMA inhiben la enzima óxido nítrico sintasa . [3] Como tal, el DDAH es importante para eliminar la acumulación de metilargininas, generadas por la degradación de proteínas, e inhibir la generación de óxido nítrico.

Significación clínica

La inhibición de la actividad de DDAH hace que se acumulen metilargininas, bloqueando la síntesis de óxido nítrico (NO) y provocando vasoconstricción . [4] Un deterioro de la actividad de DDAH parece estar involucrado en la elevación de ADMA plasmática y el deterioro de la relajación vascular observado en humanos con enfermedades cardiovasculares o factores de riesgo (como hipercolesterolemia , diabetes mellitus y resistencia a la insulina ). La actividad de DDAH se ve afectada por el estrés oxidativo , lo que permite que ADMA se acumule. Una amplia gama de estímulos patológicos inducen estrés oxidativo endotelial, como el colesterol LDL oxidado , citoquinas inflamatorias , hiperhomocisteinemia , hiperglucemia y agentes infecciosos . Cada una de estas agresiones atenúa la actividad de DDAH in vitro e in vivo . [5] [6] [7] [8] La atenuación de DDAH permite que ADMA se acumule y bloquee la síntesis de NO. El efecto adverso de estos estímulos puede revertirse in vitro mediante antioxidantes , que preservan la actividad de DDAH.

La sensibilidad de DDAH al estrés oxidativo la confiere un sulfhidrilo crítico en el sitio activo de la enzima que se requiere para el metabolismo de ADMA. Este sulfhidrilo también puede ser inhibido reversiblemente por el NO en una forma elegante de retroalimentación negativa . [9] La homocisteína (un supuesto factor de riesgo cardiovascular) realiza un ataque oxidativo sobre el DDAH para formar un disulfuro mixto , inactivando la enzima. [6] Al oxidar una fracción sulfhidrilo crítica para la actividad de DDAH, la homocisteína y otros factores de riesgo hacen que ADMA se acumule y suprima la actividad de la óxido nítrico sintasa (NOS).

El papel fundamental de la actividad DDAH en la regulación de la síntesis de NO in vivo se demostró utilizando un ratón DDAH transgénico . [10] En este animal, la actividad de DDAH aumenta y los niveles plasmáticos de ADMA se reducen en un 50%. La reducción de ADMA en plasma se asocia con un aumento significativo en la actividad de NOS, ya que los niveles de nitrato en plasma y orina se duplican. El aumento de la actividad de la NOS se traduce en una reducción de 15 mmHg en la presión arterial sistólica en el ratón transgénico. Este estudio proporciona evidencia de la importancia de la actividad de DDAH y los niveles plasmáticos de ADMA en la regulación de la síntesis de NO. Estudios posteriores han demostrado que los animales transgénicos DDAH también manifiestan mejoras en la regeneración endotelial y la angiogénesis , y una reducción de la enfermedad obstructiva vascular, en asociación con niveles plasmáticos reducidos de ADMA. [11] [12] Estos hallazgos son consistentes con la evidencia de varios grupos de que el óxido nítrico desempeña un papel crítico en la regeneración vascular. Por el contrario, las elevaciones de ADMA alteran la angiogénesis. Estos conocimientos sobre el papel de la DDAH en la degradación de los inhibidores endógenos de la NOS y, por lo tanto, en el mantenimiento de la producción vascular de NO, pueden tener implicaciones importantes en la salud vascular y la terapia de las enfermedades cardiovasculares.

Ver también

Referencias

  1. ^ AP : 3I2E ​; Wang W, Monzingo AF, Hu S, Schaller TH, Robertus JD, Fast W (2009). "Desarrollo de inhibidores duales y específicos de la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa-1 y la óxido nítrico sintasa: hacia una polifarmacología dirigida a controlar el óxido nítrico". Bioquímica . 48 (36): 8624–8635. doi :10.1021/bi9007098. PMC  2746464 . PMID  19663506.; renderizado a través de PyMOL.
  2. ^ Leiper JM, Santa María J, Chubb A et al. Identificación de dos dimetilarginina dimetilaminohidrolasas humanas con distintas distribuciones tisulares y homología con arginina deiminasas microbianas. Biochem J. 1999; 343: 209-214.
  3. ^ Cooke JP (abril de 2004). "Dimetilarginina asimétrica: ¿el marcador Uber?". Circulación . 109 (15): 1813–1818. doi : 10.1161/01.CIR.0000126823.07732.D5 . PMID  15096461.
  4. ^ MacAllister RJ, Parry H, Kimoto M, Ogawa T, Russell RJ, Hodson H, Whitley GS, Vallance P (diciembre de 1996). "Regulación de la síntesis de óxido nítrico por dimetilarginina dimetilaminohidrolasa". Hno. J. Farmacol . 119 (8): 1533–40. doi :10.1111/j.1476-5381.1996.tb16069.x. PMC 1915783 . PMID  8982498. 
  5. ^ Ito A, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Ogawa T, Cooke JP (junio de 1999). "Nuevo mecanismo para la disfunción endotelial: desregulación de la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa". Circulación . 99 (24): 3092–5. doi : 10.1161/01.cir.99.24.3092 . PMID  10377069.
  6. ^ ab Stühlinger MC, Tsao PS, Her JH, Kimoto M, Balint RF, Cooke JP (noviembre de 2001). "La homocisteína altera la vía del óxido nítrico sintasa: papel de la dimetilarginina asimétrica". Circulación . 104 (21): 2569–2575. CiteSeerX 10.1.1.584.9462 . doi : 10.1161/hc4601.098514 . PMID  11714652. 
  7. ^ Lin KY, Ito A, Asagami T, Tsao PS, Adimoolam S, Kimoto M, Tsuji H, Reaven GM, Cooke JP (agosto de 2002). "Vía alterada del óxido nítrico sintasa en la diabetes mellitus: papel de la dimetilarginina asimétrica y la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa". Circulación . 106 (8): 987–992. doi : 10.1161/01.CIR.0000027109.14149.67 . PMID  12186805.
  8. ^ Weis M, Kledal TN, Lin KY, Panchal SN, Gao SZ, Valantine HA, Mocarski ES, Cooke JP (febrero de 2004). "La infección por citomegalovirus altera la vía del óxido nítrico sintasa: papel de la dimetilarginina asimétrica en la arteriosclerosis del trasplante". Circulación . 109 (4): 500–505. CiteSeerX 10.1.1.576.1717 . doi : 10.1161/01.CIR.0000109692.16004.AF . PMID  14732750. 
  9. ^ Leiper J, Murray-Rust J, McDonald N, Vallance P (octubre de 2002). "La S-nitrosilación de la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa regula la actividad enzimática: más interacciones entre el óxido nítrico sintasa y la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 99 (21): 13527–13532. Código bibliográfico : 2002PNAS...9913527L. doi : 10.1073/pnas.212269799 . PMC 129707 . PMID  12370443. 
  10. ^ Dayoub H, Achan V, Adimoolam S, Jacobi J, Stuehlinger MC, Wang BY, Tsao PS, Kimoto M, Vallance P, Patterson AJ, Cooke JP (diciembre de 2003). "La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa regula la síntesis de óxido nítrico: evidencia genética y fisiológica". Circulación . 108 (24): 3042–3047. doi :10.1161/01.CIR.0000101924.04515.2E. PMID  14638548. S2CID  196628.
  11. ^ Jacobi J, Sydow K, von Degenfeld G, Zhang Y, Dayoub H, Wang B, Patterson AJ, Kimoto M, Blau HM, Cooke JP (marzo de 2005). "La sobreexpresión de dimetilarginina dimetilaminohidrolasa reduce los niveles asimétricos de dimetilarginina en los tejidos y mejora la angiogénesis". Circulación . 111 (11): 1431-1438. doi : 10.1161/01.CIR.0000158487.80483.09 . PMID  15781754.
  12. ^ Tanaka M, Sydow K, Gunawan F, Jacobi J, Tsao PS, Robbins RC, Cooke JP (septiembre de 2005). "La sobreexpresión de dimetilarginina dimetilaminohidrolasa suprime la enfermedad de la arteria coronaria del injerto". Circulación . 112 (11): 1549-1556. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.537670 . PMID  16144995.

Otras lecturas

enlaces externos