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grupo protector

El etilenglicol protege una cetona (como acetal ) durante una reducción de éster , frente a una reducción desprotegida a un diol.

Un grupo protector o grupo protector se introduce en una molécula mediante modificación química de un grupo funcional para obtener quimioselectividad en una reacción química posterior. Desempeña un papel importante en la síntesis orgánica de varios pasos . [1]

En muchas preparaciones de compuestos orgánicos delicados , partes específicas de las moléculas no pueden sobrevivir a los reactivos o ambientes químicos requeridos. Estas partes (grupos funcionales) deben estar protegidas . Por ejemplo, el hidruro de litio y aluminio es un reactivo altamente reactivo que reduce de manera útil los ésteres a alcoholes . Siempre reacciona con los grupos carbonilo y no se puede desalentar de ninguna manera. Cuando se debe reducir un éster en presencia de un carbonilo, se debe evitar el ataque de hidruro al carbonilo. Una forma de hacerlo convierte el carbonilo en un acetal , que no reacciona con los hidruros. El acetal se denomina entonces grupo protector del carbonilo. Una vez completado el paso del hidruro, un ácido acuoso elimina el acetal y restaura el carbonilo. Este paso se llama desprotección .

Los grupos protectores son más comunes en el trabajo de laboratorio a pequeña escala y en el desarrollo inicial que en la producción industrial porque añaden pasos y costos de material adicionales. Sin embargo, los compuestos con grupos funcionales repetitivos (generalmente biomoléculas como péptidos , oligosacáridos o nucleótidos ) pueden requerir grupos protectores para ordenar su ensamblaje. Además, los grupos protectores quirales baratos a menudo pueden acortar una síntesis enantioselectiva (por ejemplo, ácido shikímico para oseltamivir ).

Por regla general, la introducción de un grupo protector es sencilla. Sinceramente, las dificultades residen en su estabilidad y en su eliminación selectiva. Los problemas aparentes en las estrategias de síntesis con grupos protectores rara vez se documentan en la literatura académica. [2]

Protección ortogonal

Protección ortogonal de L-Tirosina (los grupos protectores están marcados en azul , el aminoácido se muestra en negro ). ( 1 ) grupo amino protegido con Fmoc , ( 2 ) grupo carboxilo protegido con éster bencílico y ( 3 ) grupo hidroxilo fenólico protegido con éter terc -butílico de tirosina.

La protección ortogonal es una estrategia que permite la desprotección específica de un grupo protector en una estructura con protección múltiple. Por ejemplo, el aminoácido tirosina podría protegerse como un éster bencílico en el grupo carboxilo, un carbamato de fluorenilmetilenoxi en el grupo amina y un éter terc -butílico en el grupo fenol. El éster bencílico se puede eliminar mediante hidrogenólisis, el grupo fluorenilmetilenoxi (Fmoc) mediante bases (como piperidina) y el éter terc -butílico fenólico se puede escindir con ácidos (por ejemplo, con ácido trifluoroacético).

Un ejemplo común de esta aplicación es muy importante, la síntesis de péptidos Fmoc, en la que los péptidos se cultivan en solución y en fase sólida. [3] Los grupos protectores en la síntesis en fase sólida con respecto a las condiciones de reacción, como el tiempo de reacción, la temperatura y los reactivos, se pueden estandarizar para que se lleven a cabo mediante una máquina, mientras que se pueden lograr rendimientos muy superiores al 99%. De lo contrario, la separación de la mezcla resultante de productos de reacción es prácticamente imposible (ver también § Aplicaciones industriales). [4]

Otro ejemplo importante de grupos protectores ortogonales se produce en la química de los carbohidratos . Como los carbohidratos o los grupos hidroxilo exhiben reactividades muy similares, una transformación que proteja o desproteja un solo grupo hidroxilo debe ser posible para una síntesis exitosa.

Categorización de división

Se han establecido muchas condiciones de reacción que escindirán los grupos protectores. Se pueden distinguir aproximadamente entre los siguientes entornos: [5]

Varios grupos se escinden en condiciones ácidas o básicas, pero los demás son más inusuales.

Los iones fluoruro forman enlaces muy fuertes con el silicio ; por tanto, los iones fluoruro eliminan casi invariablemente los grupos protectores de silicio. Cada tipo de contraión, es decir, reactivo de escisión, también puede escindir selectivamente diferentes grupos protectores de silicio dependiendo del impedimento estérico . La ventaja de los grupos protectores lábiles al fluoruro es que ningún otro grupo protector es atacado por las condiciones de escisión.

Las lipasas y otras enzimas escinden los éteres a un pH biológico (5-9) y temperaturas (30-40 °C). Debido a que las enzimas tienen una especificidad de sustrato muy alta, el método es bastante raro, pero extremadamente atractivo.

La hidrogenación catalítica elimina una amplia variedad de grupos bencilo : éteres, ésteres, uretanos, carbonatos, etc.

Sólo unos pocos grupos protectores pueden desprenderse por oxidación: los éteres metoxibencílicos, que se oxidan hasta formar una quinométida . Se pueden eliminar con nitrato cérico de amonio (CAN) o diclorodicianobenzoquinona (DDQ).

Los compuestos alílicos se isomerizarán a un grupo vinilo en presencia de metales nobles . El enol éter residual (de un alcohol protegido) o enamina (resp. amina) se hidroliza en ácido ligero.

Los grupos protectores fotolábiles llevan un cromóforo , que se activa mediante radiación con una longitud de onda adecuada y, por tanto, puede eliminarse. [6] A modo de ejemplo, aquí se debe incluir el grupo o -nitrobencilo.

Mecanismo de fotodesprotección de un éter o-nitrobencílico y formación de un alcohol.

El raro grupo protector de doble capa es un grupo protector protegido, que ejemplifica una alta estabilidad.

Grupos protectores comunes

Grupos protectores del alcohol

Los grupos protectores clásicos de los alcoholes son los ésteres , desprotegidos por los nucleófilos ; éteres triorganosilílicos , desprotegidos por ácidos e iones fluoruro; y (hemi)acetales , desprotegidos por ácidos débiles. En casos más raros, se podría utilizar un éter de carbono.

Los ésteres más importantes con uso común de grupos protectores son los ésteres de acetato , benzoato y pivalato, ya que presentan una eliminación diferencial. Los ésteres estéricamente impedidos son menos susceptibles al ataque nucleofílico:

Cloroacetilo > acetilo > benzoilo > pivaloilo
El cloruro de trimetilsililo, activado con imidazol, protege un alcohol secundario.

Las fuentes de triorganosililo tienen precios bastante variables y la más económica es el clorotrimetilsilano (TMS-Cl), un subproducto del proceso directo . Los éteres de trimetilsililo también son extremadamente sensibles a la hidrólisis ácida (por ejemplo, el gel de sílice es suficiente como donador de protones) y, por lo tanto, hoy en día rara vez se utilizan como grupos protectores.

Los éteres metílicos alifáticos se escinden difícilmente y sólo en condiciones drásticas, de modo que en general sólo se utilizan con fenoles quinónicos. Sin embargo, los hemiacetales y acetales son mucho más fáciles de escindir.

Protección del alcohol como éter tetrahidropiranílico seguida de desprotección. Ambos pasos requieren catalizadores ácidos.

Lista

Ésteres:

Éteres sililos:

Éteres bencílicos:

Acetales:

Otros éteres:

1,2-dioles

Los 1,2-dioles ( glicoles ) representan una clase especial de alcoholes para la química de los grupos protectores. La adyacencia de dos grupos hidroxi se puede aprovechar, por ejemplo en los azúcares , protegiendo ambos grupos hidroxi de forma codependiente como un acetal . Comunes en esta situación son los acetales de bencilideno , isopropilideno y ciclohexilideno o ciclopentilideno.

acetal aplicado

Un caso excepcional se presenta con el grupo protector bencilideno, que también admite escisión reductiva. Esto se realiza mediante hidrogenación catalítica o con el hidruro donador de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL). La escisión con DIBAL desprotege un grupo alcohol, ya que la fracción bencilo permanece como éter bencílico en el segundo grupo hidroxi estéricamente impedido. [45] [46]

Escindir un acetal de bencilideno con DIBAL

Grupos protectores de aminas

BOC glicina . El grupo terc -butiloxicarbonilo está marcado en azul .

Las aminas tienen una importancia especial en la síntesis de péptidos , pero son un nucleófilo bastante potente y también bases relativamente fuertes . Estas características implican que siempre se están desarrollando nuevos grupos protectores para aminas. [47]

Los grupos amina se protegen principalmente mediante acilación , normalmente como carbamato . Cuando un carbamato se desprotege, desprende dióxido de carbono . Los carbamatos más utilizados son los compuestos de terc -butoxicarbonilo, benzoxicarbonilo, fluorenilmetilenoxicarbonilo y aliloxicarbonilo.

Otros protectores de aminas más exóticos son las ftalimidas , que admiten escisión reductora, [48] y las trifluoroacetamidas, que se hidrolizan fácilmente en una base. Los indoles , pirroles e imidazoles  (en realidad cualquier aza-heterociclo) admiten protección como N- sulfonilamidas, que son demasiado estables con aminas alifáticas. [49] Las aminas N -benciladas se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica o reducción de Birch, pero tienen un claro inconveniente en relación con los carbamatos o las amidas: retienen un nitrógeno básico.

Selección

Carbamatos:

Otras amidas:

Bencilaminas:

Grupos protectores carbonilo

Los grupos protectores más comunes para los carbonilos son los acetales y, típicamente, los acetales cíclicos con dioles. Los subcampeones utilizados son también los acetales cíclicos con 1,2-hidroxitioles o ditioglicoles, los llamados acetales O , S o S , S.

Etilenglicol
1,3‑Propadiol

En general, la transacetalación desempeña un papel menor en la formación de acetales protectores; se forman generalmente a partir de glicoles mediante deshidratación. Normalmente se utiliza un glicol simple como etilenglicol o 1,3-propadiol para la acetalación. Las variantes modernas también utilizan glicoles, pero con los hidrógenos de hidroxilo reemplazados por un grupo trimetilsililo. [60] [61]

Los acetales se pueden eliminar en condiciones acuosas ácidas. Para esos fines, los ácidos minerales son ácidos apropiados. La acetona es un codisolvente común que se utiliza para promover la disolución. Para una técnica de escisión no ácida, se puede realizar un complejo de acetonitrilo de cloruro de paladio (II) en acetona [62] o cloruro de hierro (III) sobre gel de sílice con tratamiento en cloroformo. [63]

Los acetales cíclicos son mucho más estables frente a la hidrólisis ácida que los acetales acíclicos. Por consiguiente, los acetales acíclicos se utilizan prácticamente sólo cuando se requiere una escisión muy suave o cuando en su liberación deben diferenciarse dos grupos carbonilo protegidos diferentes. [64]

Además de los O , O -acetales, los S , O- y S , S -acetales también tienen una aplicación, aunque escasa, como grupos protectores de carbonilo. Los tioles , con los que se empieza a formar estos acetales, tienen un olor muy desagradable y son venenosos, lo que limita gravemente su aplicación. Los tioacetales y los S , O -acetales mixtos son, a diferencia de los O , O -acetales puros, mucho más estables frente a la hidrólisis ácida. Esto permite la escisión selectiva de estos últimos en presencia de grupos carbonilo protegidos con azufre .

La formación de acetales S , S se produce normalmente de forma análoga a la de acetales O , O mediante catálisis ácida a partir de un ditiol y el compuesto carbonílico. Debido a la mayor estabilidad de los tioacetales, el equilibrio se encuentra del lado del acetal. A diferencia del caso del O , O -acetal, no es necesario eliminar agua de la mezcla de reacción para cambiar el equilibrio. [sesenta y cinco]

Los S , O -acetales se hidrolizan un factor de 10.000 veces más rápido que los correspondientes S , S -acetales. Su formación se produce de forma análoga a la del tioalcohol. Su descomposición también se produce en condiciones similares y principalmente mediante compuestos de mercurio (II) en acetonitrilo húmedo. [66]

Para los aldehídos, a continuación se muestra una protección temporal del grupo carbonilo mediante la presencia de cetonas como iones hemiaminales . Aquí se aplica que los aldehídos son carbonilos mucho más activados que las cetonas y que muchas reacciones de adición son reversibles. [67] [68]

Protección temporal de un aldehído

Tipos de protectores

Grupos protectores de ácido carboxílico.

Los grupos protectores más importantes de los ácidos carboxílicos son los ésteres de diversos alcoholes. Ocasionalmente, los ésteres se protegen como ortoésteres u oxazolinas . [69]

Para el componente alcohólico pueden bastar muchos grupos y, por el contrario, las condiciones específicas de escisión son en general bastante similares: cada éster puede hidrolizarse en una solución básica de agua y alcohol. En cambio, la mayoría de los grupos protectores de éster varían en la suavidad con la que pueden formarse a partir del ácido original.

Grupos protectores

alqueno

Los alquenos rara vez necesitan protección o están protegidos. Por regla general, sólo intervienen en reacciones secundarias no deseadas con ataque electrófilo , isomerización o hidratación catalítica. Para los alquenos se conocen básicamente dos grupos protectores:

Esquemas de grupos protectores de alquenos.

Grupos protectores de fosfato

Grupos protectores de alquinos terminales

Para los alquinos existen en cualquier caso dos tipos de grupos protectores. Para los alquinos terminales, a veces es importante enmascarar el átomo de hidrógeno ácido. Esto normalmente procede de la desprotonación (a través de una base fuerte como bromuro de metilmagnesio o butillitio en tetrahidrofurano/ dimetilsulfóxido ) y posteriormente de la reacción con clorotrimetilsilano para formar un alquino terminalmente protegido con TMS. [95] La escisión se realiza hidrolíticamente (con carbonato de potasio en metanol) o con iones fluoruro, como por ejemplo con fluoruro de tetrabutilamonio . [96]

Protección Alkyne TMS
Protección Alkyne TMS

Para proteger el triple enlace en sí, a veces se utiliza un complejo de metal de transición-alquino con dicobalto octacarbonilo . La liberación del cobalto se produce entonces por oxidación. [97] [98] [99] [100] [101]

Protección de alquinos con Co

Otro

Crítica

El uso de grupos protectores está generalizado pero no exento de críticas. [103] En términos prácticos, su uso agrega dos pasos (secuencia de protección-desprotección) a una síntesis, cualquiera de los cuales o ambos pueden reducir drásticamente el rendimiento químico . Fundamentalmente, la complejidad añadida impide el uso de la síntesis total sintética en el descubrimiento de fármacos . Por el contrario, la síntesis biomimética no emplea grupos protectores. Como alternativa, Baran presentó una nueva síntesis libre de grupos protectores del compuesto hapalindol U. La síntesis publicada anteriormente [104] [105] [106] según Baran, contenía 20 pasos con múltiples manipulaciones de grupos protectores (dos confirmados):

Aplicaciones industriales

Aunque el uso de grupos protectores no se prefiere en las síntesis industriales, todavía se utilizan en contextos industriales, por ejemplo, la sucralosa (edulcorante) o la síntesis de Roche de oseltamivir (Tamiflu, un fármaco antiviral).

Un ejemplo importante de aplicaciones industriales de la teoría de los grupos protectores es la síntesis de ácido ascórbico (vitamina C) a la Reichstein .

La síntesis de Reichstein (del ácido ascórbico)

Para evitar la oxidación de los alcoholes secundarios con permanganato de potasio , se protegen mediante acetalación con acetona y luego se desprotegen después de la oxidación de los alcoholes primarios a ácidos carboxílicos. [107]

Un ejemplo muy espectacular de aplicación de grupos protectores de la síntesis de productos naturales es la síntesis total de 1994 del ácido palitoxina realizada por el grupo de investigación de Yoshito Kishi . [108] Aquí 42 grupos funcionales (39 hidroxilos, un diol, un grupo amina y un ácido carboxílico) requerían protección. Estos procedieron a través de 8 grupos protectores diferentes (un éster metílico, cinco acetales, 20 ésteres TBDMS, nueve éteres p -metoxibencílicos, cuatro benzoatos, un hemiacetal metílico, un acetona acetal y un éster SEM). [109]

palitoxina

La introducción o modificación de un grupo protector influye ocasionalmente en la reactividad de toda la molécula. Por ejemplo, a continuación se diagrama un extracto de la síntesis de un análogo de mitomicina C por Danishefsky . [110]

Parte de la síntesis de un análogo de Mitomicina C con reactividad modificada mediante intercambio de grupos protectores.

El cambio de un grupo protector de un éter metílico a un éter MOM inhibe aquí la apertura de un epóxido a un aldehído .

La química de grupos protectores tiene una aplicación importante en la síntesis automatizada de péptidos y nucleósidos. La técnica fue introducida en el campo de la síntesis de péptidos por Robert Bruce Merrifield en 1977. [111] Para la síntesis de péptidos mediante una máquina automatizada, la ortogonalidad del grupo Fmoc (escisión básica), el grupo terc -butilo (escisión ácida) y diversos protectores Se utilizan grupos para grupos funcionales en las cadenas laterales de aminoácidos. [112] Se utilizan hasta cuatro grupos protectores diferentes por nucleobase para la síntesis automatizada de secuencias de ADN y ARN en la síntesis de oligonucleótidos . En realidad, el procedimiento comienza con la química redox en el átomo de fósforo protegido. Un fósforo tricoordinado, utilizado debido a su alta reactividad, está marcado con un grupo protector cianoetilo en oxígeno libre. Después del paso de acoplamiento sigue una oxidación a fosfato, por lo que el grupo protector permanece unido. Los grupos OH libres que no reaccionaron en el paso de acoplamiento se acetilan en un paso intermedio. Estos grupos protectores añadidos inhiben entonces que estos grupos OH puedan acoplarse en el siguiente ciclo. [113]

Síntesis automática de oligonucleótidos.

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