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Brecha de la salida

Las uniones en hendidura son una de las tres categorías amplias de conexiones intercelulares que se forman entre varios tipos de células animales . [1] [2] Se obtuvieron imágenes por primera vez utilizando un microscopio electrónico alrededor de 1952. [3] [4] Fueron nombrados en 1969 [5] por el espacio de 2 a 4 nm que unen entre las membranas celulares. [6]

Las uniones en hendidura utilizan complejos proteicos conocidos como glóbulos para conectar una célula con otra y para conectar vesículas dentro de una célula con la membrana celular externa. [7] Los glóbulos están hechos de componentes proteicos más pequeños llamados conexinas , [8] [9] y seis conexinas forman un canal llamado conexón . Hay más de 26 conexinas diferentes y al menos 12 componentes no conexinos [10] que forman el área especializada de la membrana llamada complejo de unión comunicante. Estos componentes incluyen la proteína ZO-1 que mantiene unidas las membranas, [11] canales de sodio , [12] y acuaporina . [13] [14]

Se han conocido más proteínas de unión gap gracias al desarrollo de la secuenciación de próxima generación . Se descubrió que las conexinas eran estructuralmente homólogas entre vertebrados e invertebrados pero diferentes en secuencia. [15] Como resultado, el término innexina se utiliza para diferenciar las conexinas de invertebrados. [16] Hay más de 20 innexinas conocidas, [17] junto con las unnexinas en los parásitos y las vinnexinas en los virus.

Las uniones en hendidura son capaces de transmitir potenciales de acción entre neuronas . Los pares de conexiones actúan como puertas reguladas generalizadas para iones y moléculas más pequeñas entre las células. Las conexiones hemicanales forman canales hacia el entorno extracelular. [18] [19] [20] [21]

Una unión gap también puede denominarse nexo o mácula comunicante. No debe confundirse con un efapsis . Si bien una efapsis, como una unión gap, implica la transmisión de señales eléctricas, las dos son distintas entre sí porque el acoplamiento efáptico implica señales eléctricas externas a las células. Las efapsis a menudo se estudian en el contexto de potenciales inducidos eléctricamente que se propagan entre grupos de membranas de células nerviosas, incluso en ausencia de comunicación de unión comunicante, sin que se conozcan estructuras subcelulares discretas. [22] [23] A diferencia de las uniones en hendidura, aún no se ha descrito ninguna estructura específica relacionada con una efapsis, por lo que el proceso a menudo se denomina acoplamiento efáptico en lugar de efapsis.

Estructura

El emparejamiento de conexiones a través de membranas cierra la brecha entre dos células y entre las vesículas y las membranas. [7]

En los vertebrados , los hemicanales de unión gap son principalmente homo o heterohexámeros de proteínas conexinas . Los heterohexámeros en las placas de unión gap ayudan a formar un espacio intercelular uniforme de 2 a 4 nm. [24] De esta manera, los hemicanales en la membrana de cada célula se alinean entre sí formando una vía de comunicación intercelular . [25]

Las uniones comunicantes de invertebrados comprenden proteínas de la familia de las innexinas . Las innexinas no tienen una homología de secuencia significativa con las conexinas. [26] Aunque difieren en secuencia de las conexinas, las innexinas son lo suficientemente similares a las conexinas como para formar uniones comunicantes in vivo de la misma manera que lo hacen las conexinas. [27] [28] [29]

La familia de las panexinas caracterizada más recientemente , [30] que originalmente se pensaba que formaba canales intercelulares (con una secuencia de aminoácidos similar a las innexinas [31] ) de hecho funciona como un canal de membrana única que se comunica con el entorno extracelular y se ha demostrado que para pasar calcio y ATP . [32] Esto ha llevado a la idea de que las panexinas pueden no formar uniones intercelulares de la misma manera que lo hacen las conexinas y las innexinas y, por lo tanto, no deberían usar el mismo nombre de hemicanal/canal. [33] Otros han presentado evidencia basada en la secuenciación genética y el funcionamiento general de los tejidos, de que las panexinas aún deben considerarse parte de la familia de proteínas de las uniones comunicantes a pesar de las diferencias estructurales. Estos investigadores también señalan que aún quedan más grupos de ortólogos de conexinas por descubrir. [34]

Los canales de unión gap formados a partir de dos hemicanales idénticos se denominan homotípicos, mientras que aquellos con hemicanales diferentes son heterotípicos. A su vez, los hemicanales de composición proteica uniforme se denominan homoméricos , mientras que aquellos con diferentes proteínas son heteroméricos . La composición del canal influye en la función de los canales de unión comunicante, y las diferentes conexinas no necesariamente formarán heterotípicos con todas las demás. [35]

Antes de que las innexinas y conexinas estuvieran bien caracterizadas, los genes que codificaban los canales de unión gap de las conexinas se clasificaban en uno de tres grupos (A, B y C; por ejemplo, GJA1 , GJC1 ), según el mapeo genético y la similitud de secuencia . [36] [37] [38] Sin embargo, los genes de conexina no codifican directamente la expresión de canales de unión comunicante; Los genes sólo pueden producir las proteínas que forman los canales de unión comunicante. Un sistema de denominación alternativo basado en el peso molecular de la proteína es el más utilizado (por ejemplo, connexin43=GJA1, connexin30.3=GJB4).

Niveles de organización

En los vertebrados, dos pares de seis proteínas conexinas forman una conexión. En los invertebrados, seis proteínas innexinas forman un innexón. Por lo demás, las estructuras son similares. El término hemicanal utilizado en esta descripción se refiere a medio canal de unión entre espacios.

  1. Los genes de conexina (ADN) se transcriben a ARN, que luego se traduce para producir una conexina.
  2. Una proteína conexina tiene cuatro dominios transmembrana [24] [39]
  3. Seis proteínas conexinas crean un canal de conexión (hemicanal). Cuando proteínas conexinas idénticas se unen para formar una conexión, se denomina conexión homomérica. Cuando diferentes proteínas conexinas se unen para formar una conexión, se denomina conexión heteromérica.
  4. Dos conexiones, unidas a través de una membrana celular, forman un canal Gap Junction.
    Cuando dos conexiones idénticas se unen para formar un canal de unión Gap, se denomina canal homotípico. Cuando una conexión homomérica y una conexión heteromérica se unen, se denomina canal de unión gap heterotípica. Cuando se unen dos conexiones heteroméricas, también se denomina canal de unión heterotípica.
  5. Decenas a miles de canales de unión gap se agrupan en áreas para permitir que se formen pares de conexiones. [40] El complejo macromolecular se llama placa de unión comunicante. Moléculas distintas de las conexinas están implicadas en las placas de unión gap, incluida la zonula occludens-1 ( ZO-1 ) y los canales de sodio . [11] [12]

Propiedades de los pares de conexiones

Las imágenes del microscopio óptico no nos permiten ver conexiones o innexones en sí, pero sí nos permiten ver el tinte fluorescente inyectado en una célula moviéndose hacia las células vecinas cuando se sabe que hay uniones en hendidura. [41]

Un par de canales de conexión o innexon:

  1. Permite la comunicación eléctrica directa entre células, aunque diferentes subunidades hemicanales pueden impartir diferentes conductancias de un solo canal , desde aproximadamente 30 pS a 500 pS.
  2. Permite la comunicación química entre células mediante la transmisión de pequeños segundos mensajeros , como el trifosfato de inositol ( IP3) y calcio ( Ca2+), [42] aunque diferentes subunidades hemicanales pueden impartir diferentes selectividades para moléculas particulares.
  3. Generalmente permite el movimiento transmembrana de moléculas de menos de 485 daltons [43] (1100 daltons a través de uniones de invertebrados [44] ), aunque diferentes subunidades de hemicanal pueden impartir diferentes tamaños de poro y diferente selectividad de carga. Las biomoléculas grandes, incluidos los ácidos nucleicos y las proteínas , no pueden realizar la transferencia citoplasmática entre células a través de pares de hemicanales de unión gap.
  4. Garantiza que las moléculas y la corriente que pasan a través de la unión gap no se filtren al espacio intercelular.

Propiedades de las conexiones como hemicanales.

Las conexiones o conexiones no apareadas pueden actuar como hemicanales en una sola membrana, lo que permite a la célula intercambiar moléculas directamente con el exterior de la célula. Se ha demostrado que las conexiones estarían disponibles para hacer esto antes de incorporarse a las placas de unión gap. [40] Algunas de las propiedades de estas conexiones no apareadas se enumeran a continuación:

  1. El tamaño de los poros o canales transmembrana es muy variable, en el rango de aproximadamente 8-20 Å de diámetro. [45]
  2. Conectan el citoplasma de la célula con el exterior de la célula y se cree que están en un estado cerrado de forma predeterminada para evitar fugas fuera de la célula. [46] [47]
  3. Algunas conexiones responden a factores externos abriéndose. El corte mecánico y diversas enfermedades pueden provocar que esto suceda. [48]

Establecer otras propiedades de conexión diferentes a las de los pares de conexiones resulta difícil debido a la separación experimental de sus efectos en organismos. [48]

Ocurrencia y distribución

Se han observado uniones entre sí en varios órganos y tejidos animales donde las células entran en contacto entre sí. Desde la década de 1950 hasta la de 1970 se detectaron en:

Se siguen encontrando uniones en hendidura en casi todas las células animales sanas que se tocan entre sí. Técnicas como la microscopía confocal permiten estudios más rápidos de grandes áreas de tejido. Se demostró que los tejidos que tradicionalmente se consideraban que tenían células aisladas, como en los huesos, tenían células que todavía estaban conectadas con uniones comunicantes, aunque de manera tenue. [71] Las excepciones a esto son las células que normalmente no están en contacto con las células vecinas, como las células sanguíneas suspendidas en el plasma sanguíneo. El músculo esquelético adulto es una posible excepción a la regla, aunque su gran tamaño hace difícil estar seguro de ello. Un argumento utilizado contra las uniones hendidas del músculo esquelético es que, si estuvieran presentes, las uniones hendidas podrían propagar las contracciones de forma arbitraria a través de las células que componen el músculo. Sin embargo, otros tipos de músculos tienen uniones hendidas que no provocan contracciones arbitrarias. [72] A veces, el número de uniones comunicantes se reduce o falta en tejidos enfermos como el cáncer [73] [74] [75] o el proceso de envejecimiento. [76]

Árbol de panexina celular con cuadrados blancos que tienen proteínas de comunicación aún por descubrir

Desde el descubrimiento de las innexinas, pannexinas y unnexinas, las lagunas en nuestro conocimiento sobre la comunicación intercelular son cada vez más definidas. Las innexinas se ven y se comportan de manera similar a las conexinas y se puede considerar que cumplen una función similar a las conexinas en los invertebrados. Las pannexinas también se ven individualmente similares a las conexinas, aunque no parecen formar fácilmente uniones gap. De los más de 20 grupos de metazoos, se han encontrado conexinas sólo en los vertebrados y los tunicados . Las innexinas y pannexinas están mucho más extendidas, incluidos sus homólogos de innexina, en los vertebrados. [77] [78] Los parásitos unicelulares Trypanosomatidae presumiblemente tienen genes unexinos para ayudar en la infección de animales, incluidos los humanos. [79] El adenovirus, aún más pequeño , tiene su propia vinnexina, [80] aparentemente derivada de una innexina, para ayudar en su transmisión entre los insectos huéspedes del virus.

El término unión gap no puede definirse por una sola proteína o familia de proteínas con una función específica. Por ejemplo, en las esponjas se encuentran estructuras de uniones hendidas , a pesar de la ausencia de panexinas. Si bien todavía estamos en las primeras etapas de comprensión del sistema nervioso de una esponja [81], las uniones comunicantes de las esponjas aún pueden indicar vías de comunicación intercelular. [82] [83]

Funciones

Se han atribuido al menos cinco funciones discretas a las proteínas de unión gap :

  1. Acoplamiento eléctrico y metabólico entre células.
  2. Intercambio eléctrico y metabólico a través de hemicanales.
  3. Genes supresores de tumores ( Cx43 , Cx32 y Cx36 )
  4. Función adhesiva independiente del canal de unión conductiva (migración neuronal en la neocorteza)
  5. Papel del carboxilo terminal en la señalización de vías citoplasmáticas (Cx43)

En un sentido más general, se puede considerar que las uniones en hendidura funcionan en el nivel más simple como una vía directa de célula a célula para corrientes eléctricas, moléculas pequeñas e iones. El control de esta comunicación permite efectos complejos posteriores sobre los organismos multicelulares.

Desarrollo embrionario, de órganos y tejidos.

En la década de 1980, se investigaron los papeles más sutiles de las uniones en la comunicación. Se descubrió que la comunicación de las uniones comunicantes podría interrumpirse añadiendo anticuerpos anti-conexina a las células embrionarias. [84] [85] Los embriones con áreas de uniones comunicadas bloqueadas no lograron desarrollarse normalmente. El mecanismo por el cual los anticuerpos bloquearon las uniones comunicantes no estaba claro; Se llevaron a cabo estudios sistemáticos para dilucidar el mecanismo. [86] [87] El refinamiento de estos estudios sugirió que las uniones en hendidura eran clave en el desarrollo de la polaridad celular [88] y la simetría izquierda-derecha en animales. [89] [90] Si bien la señalización que determina la posición de los órganos del cuerpo parece depender de las uniones hendidas, también lo hace la diferenciación más fundamental de las células en etapas posteriores del desarrollo embrionario. [91] [92] [93] [94] [95]

Se descubrió que las uniones en hendidura son responsables de la transmisión de señales necesarias para que los fármacos tengan efecto. [96] Por el contrario, se demostró que algunos fármacos bloquean los canales de unión gap. [97]

El efecto espectador y la enfermedad

Muerte celular

El efecto espectador tiene sus connotaciones de que el espectador inocente es asesinado. Cuando las células mueren o están comprometidas debido a una enfermedad o lesión, los mensajes se transmiten a las células vecinas mediante uniones en hendidura. Esto puede provocar que las células circundantes que de otro modo estarían sanas también mueran. [98] Por lo tanto, es importante considerar el efecto espectador en las células enfermas, lo que abre una vía para obtener más financiación y un florecimiento de la investigación. [99] [100] [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107]

Posteriormente se investigó el efecto espectador en células dañadas por radiación o lesiones mecánicas y, a su vez, en la curación de heridas. [108] [109] [110] [111] [112] La enfermedad parece tener un efecto sobre la capacidad de las uniones hendidas para cumplir sus funciones en la cicatrización de heridas. [113] [114] La administración oral de bloqueadores de uniones comunicantes para reducir los síntomas de enfermedades en partes remotas del cuerpo se está convirtiendo lentamente en una realidad. [115]

Reestructuración de tejidos

Si bien ha habido una tendencia a centrarse en el efecto espectador en la enfermedad debido a la posibilidad de vías terapéuticas, hay evidencia de que existe un papel más central en el desarrollo normal de los tejidos. Es posible que sea necesaria la muerte de algunas células y de la matriz que las rodea para que un tejido alcance su configuración final; las uniones en hendidura parecen esenciales para este proceso. [116] [117] También hay estudios más complejos que intentan combinar nuestra comprensión de las funciones simultáneas de las uniones en hendidura tanto en la cicatrización de heridas como en el desarrollo de tejidos. [118] [119] [120]

Enfermedad

Las mutaciones en las conexinas se han asociado con muchas enfermedades en humanos, incluida la sordera , [121] la fibrilación auricular del corazón (parada) y las cataratas . El estudio de estas mutaciones ha ayudado a aclarar algunas de las funciones de las conexinas. [122] [123]

Se cree que los hemicanales desempeñan un papel general en la progresión y gravedad de muchas enfermedades; esto se debe en parte a que los hemicanales son una puerta abierta al exterior de cada celda. [48]

Áreas de acoplamiento eléctrico

Las uniones hendidas acoplan eléctrica y químicamente células en todo el cuerpo de la mayoría de los animales. El acoplamiento eléctrico puede actuar relativamente rápido y usarse en distancias cortas dentro de un organismo. Los tejidos de esta sección tienen funciones bien conocidas que se observan coordinadas por uniones en hendidura, y la señalización intercelular ocurre en marcos de tiempo de microsegundos o menos.

Corazón

Efectos del ancho perinexal sobre el acoplamiento efáptico, para G gap = 0 nS

Las uniones hendidas son particularmente importantes en el músculo cardíaco : la señal de contracción pasa de manera eficiente a través de las uniones hendidas, lo que permite que las células del músculo cardíaco se contraigan al unísono. La importancia se enfatiza por el hecho de que una vía efáptica secundaria para que la señal se contraiga también está asociada con las placas de unión comunicante. Esta redundancia en la transmisión de señales asociada con las placas de unión gap es la primera que se describe e involucra canales de sodio en lugar de conexinas. [12] [124]

Lente de contacto

Lente ocular que muestra la disposición de las células de fibra con fotografías de placas de unión comunicante de diferentes regiones

El control preciso de la refracción de la luz, las dimensiones estructurales y la transparencia son aspectos clave de la estructura del cristalino que permiten el enfoque del ojo. La transparencia se ve favorecida por la ausencia de nervios y vasos sanguíneos en el cristalino, por lo que las uniones hendidas quedan con una mayor carga de comunicación intercelular que en otros tejidos, lo que se refleja en un gran número de uniones hendidas. La cristalinidad del cristalino también significa que las células y las uniones hendidas están bien ordenadas para realizar un mapeo sistemático de dónde se encuentran las placas de uniones hendidas. Como no se pierden células del interior de la lente durante la vida del animal, es posible realizar un mapa completo de las uniones hendiduras. [125]

La figura asociada muestra cómo el tamaño, la forma y la frecuencia de las placas de unión gap cambian con el crecimiento celular. Con el crecimiento, las células fibrosas se aíslan progresivamente del intercambio más directo de metabolitos con el humor acuoso a través de la cápsula y el epitelio del cristalino. El aislamiento se correlaciona con la forma circular clásica de las placas más grandes que se muestran en la zona amarilla que están siendo interrumpidas. Cambiar la morfología de las células fibrosas requiere movimientos de vesículas a través de las placas de unión hendidura a frecuencias más altas en esta área. [126]

Neuronas

Una unión comunicante ubicada en una neurona a menudo se denomina sinapsis eléctrica . La sinapsis eléctrica se descubrió mediante mediciones eléctricas antes de que se describiera la estructura de la unión gap. Las sinapsis eléctricas están presentes en todo el sistema nervioso central y han sido estudiadas específicamente en la neocorteza , el hipocampo , el núcleo vestibular , el núcleo reticular talámico , el locus coeruleus , el núcleo olivar inferior , el núcleo mesencefálico del nervio trigémino , el área tegmental ventral , el bulbo olfatorio , la retina y médula espinal de los vertebrados . [127]

Ha habido algunas observaciones de acoplamiento en el locus coeruleus entre neuronas débiles y células gliales y en el cerebelo entre neuronas de Purkinje y células gliales de Bergmann . Parece que los astrocitos están acoplados mediante uniones comunicantes, tanto a otros astrocitos como a oligodendrocitos . [128] Además, las mutaciones en los genes de unión gap Cx43 y Cx56.6 causan una degeneración de la sustancia blanca similar a la observada en la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher y la esclerosis múltiple .

Las proteínas conexinas expresadas en las uniones neuronales incluyen m CX36 , mCX57 y m CX45 , con ARNm para al menos otras cinco conexinas (m Cx26 , m Cx30.2 , m Cx32 , m Cx43 , m Cx47 ) detectadas pero sin evidencia inmunocitoquímica de la proteína correspondiente dentro de las uniones gap definidas ultraestructuralmente. Esos ARNm parecen estar regulados negativamente o destruidos por microARN de interferencia ( miARN ) que son específicos de tipo y linaje celular.

Retina

Las neuronas dentro de la retina muestran un acoplamiento extenso, tanto dentro de poblaciones de un tipo de células como entre diferentes tipos de células. [129]

Útero

El músculo uterino ( miometrio ) permanece en un estado relajado e inactivo durante el embarazo para mantener el desarrollo fetal . Inmediatamente antes del parto , el miometrio se transforma en una unidad contráctil activada al aumentar la expresión de conexina-43 ( CX43 , también conocida como proteína Gap Junction Alpha-1, GJA1 ), lo que facilita la formación de uniones gap (GJ) entre células miometriales individuales. Es importante destacar que la formación de GJ promueve la comunicación entre miocitos vecinos , lo que facilita la transferencia de moléculas pequeñas como mensajeros secundarios, metabolitos e iones pequeños para el acoplamiento eléctrico. Como ocurre en todas las especies, las contracciones del miometrio uterino se propagan a partir de potenciales de acción espontáneos como resultado de un cambio repentino en la permeabilidad de la membrana plasmática . Esto conduce a un aumento de la concentración intracelular de Ca²⁺ , lo que facilita la propagación del potencial de acción a través de células acopladas eléctricamente. [130] Se ha descubierto más recientemente que los macrófagos uterinos se acoplan físicamente directamente con los miocitos uterinos a través de CX43, transfiriendo Ca²⁺, para promover la contracción y excitación de los músculos uterinos durante el inicio del trabajo de parto. [131]

Función hemicanal

Los hemicanales contribuyen a una red celular de uniones comunicantes y permiten la liberación de ATP , glutamato , NAD+ y prostaglandina E2 de las células, que pueden actuar como mensajeros para las células que de otro modo estarían desconectadas de dichos mensajes. [132] En este sentido, una placa de unión gap forma una relación uno a uno con la célula vecina, encadenando muchas células juntas. Los hemicanales forman una relación de uno a muchos con el tejido circundante.

A mayor escala, la comunicación de uno a muchos entre células normalmente la llevan a cabo los sistemas vascular y nervioso. Esto dificulta la detección de la contribución de los hemicanales a la comunicación extracelular en organismos completos. Con el cristalino, los sistemas vascular y nervioso están ausentes, lo que hace que la dependencia de los hemicanales sea mayor y su detección sea más fácil. En la interfaz del cristalino con el humor acuoso (donde el cristalino intercambia metabolitos), en las micrografías adjuntas se pueden observar tanto placas de unión comunicante como una distribución más difusa de las conexiones.

Descubrimiento

Forma para funcionar

Mucho antes de la demostración de la brecha en las uniones hendidas, se observaron en la unión de las células nerviosas vecinas. La proximidad de las membranas celulares vecinas en la unión gap llevó a los investigadores a especular que tenían un papel en la comunicación intercelular, en particular en la transmisión de señales eléctricas. [61] [133] [134] También se demostró que las uniones en hendidura rectifican eléctricamente y se las conoce como sinapsis eléctrica . [135] [136] Más tarde, se descubrió que las sustancias químicas también podían transportarse entre células a través de uniones comunicantes. [137]

Implícito o explícito en la mayoría de los primeros estudios está que el área de la unión gap tenía una estructura diferente a la de las membranas circundantes de una manera que la hacía parecer diferente. Se había demostrado que la unión gap crea un microambiente entre las dos células en el espacio extracelular o gap . Esta porción del espacio extracelular estaba algo aislada del espacio circundante y también unida por lo que ahora llamamos pares de conexiones, que forman puentes aún más sellados que cruzan la unión entre dos células. Cuando se observa en el plano de la membrana mediante técnicas de congelación-fractura, es posible una distribución de conexiones de mayor resolución dentro de la placa de unión gap. [138]

En algunos cruces se observan islas libres de conexiones. La observación carecía en gran medida de explicación hasta que Peracchia demostró que las vesículas, utilizando secciones delgadas de microscopía electrónica de transmisión (TEM), estaban asociadas sistemáticamente con placas de unión gap. [139] El estudio de Peracchia fue probablemente también el primer estudio en describir estructuras de conexión emparejadas, a las que llamó glóbulo . Los estudios que muestran vesículas asociadas con uniones comunicantes y que proponen que el contenido de las vesículas pueden moverse a través de las placas de unión entre dos células fueron raros, ya que la mayoría de los estudios se centraron en las conexiones en lugar de las vesículas. Un estudio posterior que utilizó una combinación de técnicas de microscopía confirmó la evidencia inicial de una probable función de las uniones comunicantes en la transferencia de vesículas intercelulares. Las áreas de transferencia de vesículas se asociaron con islas libres de conexinas dentro de las placas de unión gap. [126] Se ha demostrado que la conexina 43 es necesaria para la transferencia de mitocondrias completas a células vecinas, aunque no se ha determinado si las mitocondrias se transfieren directamente a través de la membrana o dentro de una vesícula [140].

Sinapsis nerviosas eléctricas y químicas.

Debido a la aparición generalizada de uniones en hendidura en tipos de células distintas de las células nerviosas, el término unión en hendidura se utilizó más generalmente que términos como sinapsis eléctrica o nexo. Otra dimensión en la relación entre las células nerviosas y las uniones hendidas se reveló al estudiar la formación de sinapsis química y la presencia de uniones hendidas. Al rastrear el desarrollo nervioso en sanguijuelas con expresión de unión gap suprimida, se demostró que la unión gap bidireccional (sinapsis nerviosa eléctrica) necesita formarse entre dos células antes de que puedan crecer para formar una sinapsis nerviosa química unidireccional . [141] La sinapsis nerviosa química es la sinapsis que con mayor frecuencia se trunca al término más ambiguo sinapsis nerviosa .

Composición

Conexinas

La purificación [142] [143] de las placas de unión intercelular enriquecidas en la proteína formadora de canales ( conexina ) mostró una proteína que forma matrices hexagonales en difracción de rayos X. Gracias a esto, fue posible el estudio sistemático y la identificación de la proteína de unión gap predominante [144] . Estudios ultraestructurales refinados mediante TEM [145] [146] mostraron que la proteína se producía de forma complementaria en ambas células que participaban en una placa de unión gap. La placa de unión gap es un área relativamente grande de membrana que se observa en la sección delgada de TEM y en la fractura por congelación (FF) que se ve llena de proteínas transmembrana en ambos tejidos y en preparaciones de unión gap tratadas con más suavidad. Con la aparente capacidad de una proteína sola para permitir la comunicación intercelular vista en las uniones gap [147], el término unión gap tendió a convertirse en sinónimo de un grupo de conexinas ensambladas, aunque esto no se demostró in vivo. El análisis bioquímico de las uniones comunicantes aisladas de varios tejidos demostró una familia de conexinas. [148] [149] [150]

La ultraestructura y la bioquímica de las uniones comunicantes aisladas ya mencionadas habían indicado que las conexinas se agrupaban preferentemente en placas o dominios de uniones comunicantes y las conexinas eran el constituyente mejor caracterizado. Se ha observado que la organización de proteínas en matrices con una placa de unión gap puede ser importante. [59] [151] Es probable que este trabajo inicial ya reflejara la presencia de algo más que conexinas en las uniones gap. La combinación de los campos emergentes de la congelación-fractura para ver el interior de las membranas y la inmunocitoquímica para marcar los componentes celulares (inmunomarcaje de réplicas de congelación-fractura o FRIL e inmunomarcaje de sección delgada) mostró que las placas de unión gap in vivo contenían la proteína conexina. [152] [125] Estudios posteriores que utilizaron microscopía de inmunofluorescencia de áreas más grandes de tejido aclararon la diversidad en resultados anteriores. Se confirmó que las placas de unión gap tienen una composición variable y albergan proteínas conexinas y no conexinas, además de hacer que el uso moderno de los términos "unión gap" y "placa de unión gap" no sean intercambiables. [14] Para resumir, en la literatura antigua el término "unión comunicante" se refería al espacio regular entre las membranas de los vertebrados y los no vertebrados aparentemente unido por "glóbulos". La unión se correlacionaba con la capacidad de la célula para acoplarse directamente con sus vecinas a través de los poros de sus membranas. Luego, durante un tiempo, las uniones en hendidura solo se referían a una estructura que contiene conexinas y no se pensó que estuviera involucrada nada más. Más tarde, también se descubrió que la "placa" de unión gap contenía otras moléculas que ayudaban a definirla y hacerla funcionar.

La "placa" o "placa de formación"

Video de microscopía de inmunofluorescencia de conexinas que se mueven a lo largo de microtúbulos hasta la superficie de una célula a 2,7 veces la velocidad normal. [88]

Las primeras descripciones de uniones , conexiones o innexones no se referían a ellas como tales; Se utilizaron muchos otros términos. Es probable que los discos sinápticos [153] fueran una referencia precisa a las placas de unión comunicante. Si bien la estructura detallada y la función de la conexión se describieron de manera limitada en ese momento, la estructura general del disco era relativamente grande y fácilmente visible mediante diversas técnicas TEM. Los discos permitieron a los investigadores que utilizaban TEM localizar fácilmente las conexiones contenidas dentro del disco como parches in vivo e in vitro. El disco o placa parecía tener propiedades estructurales diferentes de las impartidas por las conexiones/innexones solas. [67] Se pensaba que si el área de la membrana en la placa transmitía señales, el área de la membrana tendría que sellarse de alguna manera para evitar fugas. [154] Estudios posteriores demostraron que las placas de unión gap albergan proteínas no conexinas, lo que hace que el uso moderno de los términos "unión gap" y "placa de unión gap" no sean intercambiables ya que el área de la placa de unión gap puede contener proteínas distintas a conexiones. [14] [126] Así como las conexinas no siempre ocupan toda el área de la placa, los otros componentes descritos en la literatura pueden ser solo residentes a corto o largo plazo. [155] [35] [156]

Los estudios que permitieron vistas dentro del plano de la membrana de las uniones hendiduras durante la formación indicaron que se formó una "placa de formación" entre dos células antes de que las conexinas se movieran. Eran áreas libres de partículas; cuando se observaron mediante TEM FF, indicaron una transmembrana muy pequeña o nula. Probablemente había proteínas presentes. Se sabe poco sobre qué estructuras forman la placa de formación o cómo cambia la estructura de la placa de formación cuando las conexinas y otros componentes entran y salen. Uno de los estudios anteriores sobre la formación de pequeñas uniones gap describe filas de partículas y halos libres de partículas. [157] Con uniones de separación más grandes, se describieron como placas de formación con conexinas moviéndose hacia ellas. Se pensaba que las uniones de partículas se formaban entre 4 y 6 horas después de que aparecieran las placas de formación. [158] Cada vez está más claro cómo se pueden transportar las conexinas a las placas utilizando tubulina . [88] [159]

La formación de placa y la parte no conexina de la placa de unión gap clásica ha sido difícil de analizar para los primeros investigadores. En TEM FF y en la sección delgada parece ser un dominio de membrana lipídica que de alguna manera puede formar una barrera comparativamente rígida para otros lípidos y proteínas. Ha habido evidencia indirecta de que ciertos lípidos están involucrados preferentemente en la formación de placa, sin embargo, esto no puede considerarse definitivo. [160] [161] Es difícil imaginar romper la membrana para analizar placas de membrana sin afectar su composición. Mediante el estudio de las conexinas que aún se encuentran en las membranas, se han estudiado los lípidos asociados con las conexinas. [162] Se descubrió que las conexinas específicas tendían a asociarse preferentemente con fosfolípidos específicos. Como las placas de formación preceden a las conexinas, estos resultados aún no dan certeza sobre qué tiene de especial la composición de las propias placas. Otros hallazgos muestran que las conexinas se asocian con estructuras proteicas utilizadas en otra unión, la zonula occludens ZO-1 . [163] Si bien esto nos ayuda a comprender cómo las conexinas pueden moverse hacia una placa de formación de uniones comunicantes, la composición de la placa en sí es todavía algo incompleta. Se están logrando algunos avances en la composición in vivo de la placa de unión gap utilizando TEM FRIL. [155] [163]

Ver también

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Otras lecturas

enlaces externos

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