En biología , una conexina , también conocida como hemicanal de conexina , es un conjunto de seis proteínas llamadas conexinas que forman el poro para una unión entre el citoplasma de dos células adyacentes . Este canal permite el flujo bidireccional de iones y moléculas de señalización. [1] La conexión es el hemicanal suministrado por una celda en un lado de la unión; Dos conexiones de células opuestas normalmente se unen para formar el canal de unión intercelular completo. En algunas células, el propio hemicanal está activo como conducto entre el citoplasma y el espacio extracelular , permitiendo la transferencia de iones y pequeñas moléculas inferiores a 1-2 KDa. Se sabe poco sobre esta función de las conexiones además de la nueva evidencia que sugiere su papel clave en la señalización intracelular . [2] En otras células se ha demostrado que existen conexiones en las membranas mitocondriales y parecen desempeñar un papel en la isquemia cardíaca . [3]
Las conexiones formadas por el mismo tipo de conexinas se consideran homoméricas , mientras que las conexiones formadas por diferentes tipos de conexinas son heteroméricas . [4]
El ensamblaje de conexinas destinadas a las placas de unión gap comienza con la síntesis de conexinas dentro de la célula y termina con la formación de placas de canales de unión gap en la membrana celular. Las proteínas de la subunidad de conexina que forman las conexinas se sintetizan en las membranas del retículo endoplasmático de las células . Estas subunidades luego se oligomerizan , o se combinan con otras partes más pequeñas, en conexiones en el aparato de Golgi . [5] Las conexiones luego se entregan a su ubicación adecuada en la membrana plasmática. [6] Las conexiones luego se acoplan con conexiones compatibles de la célula vecina para formar placas de canales de unión gap. [5] Gran parte de este proceso está mediado por la fosforilación de diferentes enzimas y proteínas, permitiendo o impidiendo la interacción entre determinadas proteínas. [5] Las conexiones que forman canales hacia el exterior de la célula o en las mitocondrias requerirán una ruta de ensamblaje algo alterada.
Las conexiones contribuyen a la formación de uniones en hendidura y son un componente esencial de las sinapsis eléctricas en las vías neuronales. [5] En una unión de separación única, las conexiones se ensamblarán alrededor de una membrana porosa acuosa, formando un hemicanal que está compuesto de conexinas. Las conexinas son las moléculas de proteína más pequeñas que forman las conexiones y desempeñan un papel crucial en la formación de uniones comunicantes. Estructuralmente, las conexinas están formadas por 4 dominios transmembrana alfa helicoidales conectados por 2 bucles extracelulares y 1 bucle citoplasmático, mientras que tanto los terminales N como C residen intracelularmente. Los tipos de conexina se pueden diferenciar aún más utilizando su peso molecular previsto (por ejemplo, la conexina 43 es Cx 43 debido a su peso molecular de 43 kDa). Las conexiones formarán la unión gap acoplando un hemicanal a otro hemicanal en una membrana celular adyacente. [2] Durante esta fase, se produce la formación de canales intercelulares que abarcan ambas membranas plasmáticas. Posteriormente, este proceso conduce a una mejor comprensión de cómo se facilitan las sinapsis eléctricas entre las neuronas. [2] Las primeras investigaciones identificaron conexiones a través de su presencia en uniones gap. Desde entonces, se han detectado cada vez más conexiones formando canales en membranas individuales, ampliando considerablemente su funcionalidad en células y tejidos. [7]
La estructura de Connexon se degrada al eliminarla de la membrana plasmática. Las conexiones serán internalizadas por la propia célula como una estructura de canales de doble membrana (debido al acoplamiento de hemicanales). [5] Esto se llama internalización o endocitosis . Las investigaciones sugieren que las uniones comunicantes en general pueden internalizarse utilizando más de un método, pero el más conocido y estudiado sería el de la endocitosis mediada por clatrina . [5] En términos simples, este proceso consiste en la unión de un ligando a un receptor que indica que una determinada parte de la membrana se recubrirá con clatrina . [5] Esta parte de la membrana luego brota en la célula formando una vesícula . Ahora presentes en la membrana celular, las conexiones se degradarán por vías lisosomales . [5] Los lisosomas pueden descomponer las proteínas de la conexión porque contienen enzimas específicas que se fabrican específicamente para este proceso. Se cree que la ubiquitinación indica degradación dentro de la célula. [5]
Las propiedades de las proteínas conexinas individuales determinan las propiedades generales de todo el canal de conexinas. La permeabilidad y selectividad de los canales está determinada por su ancho, así como por la selectividad molecular de conexinas, como la selectividad de carga. [2] Las investigaciones muestran que las conexiones son particularmente permeables a segundos mensajeros solubles , aminoácidos , nucleótidos , iones y glucosa. [2] Los canales también son sensibles al voltaje. Los canales de conexión tienen compuertas dependientes del voltaje que se abren o cierran dependiendo de la diferencia de voltaje entre los interiores de las dos celdas. [2] Las puertas también pueden mostrar sensibilidad al voltaje dependiendo de la diferencia de voltaje entre el interior y el exterior de la celda (es decir, potencial de membrana ). [2]
La comunicación entre uniones se puede modular/regular de muchas maneras. Los principales tipos de modulación son:
Las conexiones juegan un papel imperativo en el comportamiento y la neurofisiología. Muchos de los detalles que rodean sus funciones patológicas siguen siendo desconocidos ya que la investigación ha comenzado recientemente. En el sistema nervioso central (SNC), las conexiones desempeñan un papel importante en afecciones como la epilepsia , la isquemia , la inflamación y la neurodegeneración . [1] El mecanismo molecular de cómo las conexiones desempeñan un papel en las condiciones enumeradas anteriormente aún no se ha comprendido completamente y está bajo investigación adicional. Además de su papel clave en el SNC, las conexiones son cruciales en el funcionamiento de los tejidos cardíacos. La conexión directa permite la activación rápida y sincronizada de las neuronas del corazón, lo que explica la capacidad del corazón de latir rápidamente y cambiar su ritmo en respuesta a ciertos estímulos. [2] Las conexiones también desempeñan un papel esencial en el desarrollo celular. Específicamente, su papel en la neurogénesis se ocupa del desarrollo y la reparación del cerebro durante ciertas enfermedades/patologías y también ayuda tanto en la división celular como en la proliferación celular. El mecanismo por el cual las conexiones ayudan en estos procesos aún se está investigando; sin embargo, actualmente se entiende que este mecanismo implica señalización purinérgica (una forma de señalización extracelular mediada por nucleótidos de purina y nucleósidos como la adenosina y el ATP) y la permeabilidad al ATP. [1] Otras funciones importantes de las conexiones son la detección de glucosa y la transducción de señales . Las conexiones provocan cambios en las concentraciones de glucosa extracelular que afectan el comportamiento de alimentación/saciedad, los ciclos de sueño-vigilia y el uso de energía. [1] Otros estudios indican que hay un aumento en la absorción de glucosa mediada por conexiones (cuyo mecanismo aún no se comprende completamente) y en momentos de alto estrés e inflamación. [1] Investigaciones recientes también indican que las conexiones pueden afectar la plasticidad sináptica , el aprendizaje, la memoria, la visión y la activación sensoriomotora.
Algunas de las enfermedades asociadas con las conexiones son las enfermedades cardiovasculares y la diabetes , que es la incapacidad del cuerpo para producir insulina para la absorción de glucosa por las células y su degradación en las unidades más pequeñas de las conexiones, llamadas conexinas, lo que posiblemente conduce a la aparición de enfermedades cardíacas. Las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, tipo I y II, afectan ubicaciones similares dentro de las células del corazón y el páncreas. Esta ubicación es la unión gap, donde las conexiones facilitan interacciones rápidas entre células a través de transmisiones eléctricas. Las uniones en hendidura suelen estar presentes en las terminaciones nerviosas, como en el músculo cardíaco, y son importantes para mantener la homeostasis en el hígado y el funcionamiento adecuado de los riñones. La unión gap en sí es una estructura que es una proteína transmembrana especializada formada por un hemicanal de conexión. [8] Las enfermedades cardiovasculares y posiblemente la diabetes tipo I y II están asociadas con una conexina proteica importante que forma la unión comunicante.
En las enfermedades cardiovasculares, Cx43 (conexina 43), una subunidad de una conexión, es una proteína general de la unión comunicante que estimula las células musculares de los cardiomiocitos de los discos intercalados y facilita los latidos sincronizados del corazón. En caso de enfermedad cardiovascular, la subunidad Cx43 comienza a mostrar signos de estrés oxidativo, la capacidad del corazón para contrarrestar la acumulación de toxinas dañinas debido a la edad o la dieta, lo que conduce a una reducción de las funciones vasculares. [8] Además, la expresión reducida de Cx43 en el tejido vascular, que desempeña un papel en la remodelación ventricular y la curación de heridas después de un infarto de miocardio , está presente en la enfermedad cardíaca estructural. [9] Sin embargo, los mecanismos de Cx43 en el corazón aún no se conocen bien. [9] En general, estos cambios en la expresión de Cx43 y el estrés oxidativo pueden provocar anomalías en los latidos coordinados del corazón, predisponiéndolo a arritmias cardíacas . [8]
Las conexiones también están asociadas con la diabetes tipo I y tipo II . La subunidad Cx36 (conexina 36) media la excreción de insulina y la liberación de insulina inducida por glucosa desde las uniones comunicantes del hígado y el páncreas. [4] La homeostasis en el hígado y los órganos pancreáticos está respaldada por un intrincado sistema de interacciones celulares llamado señalización endocrina. La secreción de hormonas en el torrente sanguíneo para dirigirse a órganos distantes. Sin embargo, la señalización endocrina en el páncreas y el hígado opera a lo largo de distancias cortas en la membrana celular mediante vías de señalización, canales iónicos, receptores acoplados a proteína G , receptores de tirosina quinasa y contacto de célula a célula. [4] Las uniones en estos tejidos respaldadas por señalización endocrina arbitran las señales intracelulares entre las células y los sistemas de órganos más grandes al conectar las células adyacentes entre sí en un ajuste perfecto. El ajuste perfecto de la unión gap es tal que las células del tejido pueden comunicarse de manera más eficiente y mantener la homeostasis. Por tanto, el propósito de la unión gap es regular el paso de iones, nutrientes, metabolitos, segundos mensajeros y pequeñas moléculas biológicas. [4] En la diabetes, la pérdida o degradación posterior de Cx36 inhibe sustancialmente la producción de insulina en el páncreas y de glucosa en el hígado, que es vital para la producción de energía para todo el cuerpo. Una deficiencia de Cx36 afecta negativamente a la capacidad de la unión gap para operar dentro de estos tejidos, lo que provoca una reducción de la función y una posible enfermedad. Se han observado síntomas similares asociados con la pérdida o degradación de la unión gap en la diabetes tipo II; sin embargo, aún se desconoce la función de Cx36 en la diabetes tipo 1 y tipo II en humanos. Además, la conexina Cx36 está codificada por el gen GJD2, que tiene una predisposición en el locus genético para la diabetes tipo II y el síndrome diabético. [4]