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lisosoma

Un lisosoma ( / ˈ l aɪ s ə ˌ s oʊ m / ) es un orgánulo único rodeado de membrana que se encuentra en muchas células animales . [1] [2] Son vesículas esféricas que contienen enzimas hidrolíticas que digieren muchos tipos de biomoléculas . Un lisosoma tiene una composición específica, tanto de sus proteínas de membrana como de sus proteínas luminales . El pH de la luz (~4,5–5,0) [3] es óptimo para las enzimas implicadas en la hidrólisis, de forma análoga a la actividad del estómago . Además de la degradación de polímeros, el lisosoma participa en procesos celulares de secreción, reparación de la membrana plasmática , apoptosis , señalización celular y metabolismo energético . [4]

Los lisosomas digieren el material. El primer paso muestra el material que ingresa a una vacuola alimentaria a través de la membrana plasmática, un proceso conocido como endocitosis. En el paso dos, entra en escena un lisosoma con una enzima hidrolítica activa a medida que la vacuola alimentaria se aleja de la membrana plasmática. El tercer paso consiste en la fusión del lisosoma con la vacuola alimentaria y la entrada de enzimas hidrolíticas en la vacuola alimentaria. En el paso final, el cuarto paso, las enzimas hidrolíticas digieren las partículas de alimentos. [5]

Los lisosomas son orgánulos degradativos que actúan como sistema de eliminación de desechos de la célula al digerir los materiales usados ​​en el citoplasma , tanto del interior como del exterior de la célula. El material del exterior de la célula se absorbe mediante endocitosis , mientras que el material del interior de la célula se digiere mediante autofagia . [6] Los tamaños de los orgánulos varían mucho: los más grandes pueden ser más de 10 veces el tamaño de los más pequeños. [7] Fueron descubiertos y nombrados por el biólogo belga Christian de Duve , quien finalmente recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974.

Los lisosomas contienen más de 60 enzimas diferentes y más de 50 proteínas de membrana. [8] [9] Las enzimas de los lisosomas se sintetizan en el retículo endoplásmico rugoso y se exportan al aparato de Golgi tras el reclutamiento por un complejo compuesto de proteínas CLN6 y CLN8 . [10] [11] Las enzimas se transportan desde el aparato de Golgi a los lisosomas en pequeñas vesículas, que se fusionan con vesículas ácidas más grandes. Las enzimas destinadas a un lisosoma se marcan con la molécula manosa 6-fosfato , de modo que se clasifican adecuadamente en vesículas acidificadas. [12] [13]

En 2009, Marco Sardiello y sus colaboradores descubrieron que la síntesis de la mayoría de las enzimas lisosomales y proteínas de membrana está controlada por el factor de transcripción EB ( TFEB ), que promueve la transcripción de genes nucleares . [6] [14] Las mutaciones en los genes de estas enzimas son responsables de más de 50 trastornos genéticos humanos diferentes , conocidos colectivamente como enfermedades de almacenamiento lisosomal . Estas enfermedades derivan en una acumulación de sustratos específicos , debido a la incapacidad de descomponerlos. Estos defectos genéticos están relacionados con varios trastornos neurodegenerativos , cánceres, enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas con el envejecimiento . [15] [16] [17]

Etimología y pronunciación

La palabra lisosoma ( / ˈ l aɪ s oʊ s oʊ m / , / ˈ l aɪ z ə z oʊ m / ) es neolatina y utiliza las formas combinadas liso- (refiriéndose a lisis y derivada del latín lisis , que significa " aflojar", vía griego antiguo λύσις [lúsis]), y -some , de soma , "cuerpo", que produce "cuerpo que lisa" o "cuerpo lítico". La forma adjetival es lisosomal . Las formas *liosoma y *liosomal son mucho más raras; utilizan la forma lyo- del prefijo, pero a menudo los lectores y editores los tratan como meras réplicas irreflexivas de errores tipográficos , lo que sin duda ha sido cierto en la mayoría de los casos.

Descubrimiento

Vistas TEM de varios compartimentos vesiculares. Los lisosomas se indican con "Ly". Se tiñen de oscuro debido a su acidez; En el centro de la imagen superior se puede ver un aparato de Golgi, distal a la membrana celular con respecto al lisosoma.

Christian de Duve , en el Laboratorio de Química Fisiológica de la Universidad Católica de Lovaina en Bélgica, había estado estudiando el mecanismo de acción de la insulina en las células del hígado. En 1949, él y su equipo se habían centrado en la enzima llamada glucosa 6-fosfatasa , que es la primera enzima crucial en el metabolismo del azúcar y el objetivo de la insulina. Ya sospechaban que esta enzima desempeñaba un papel clave en la regulación de los niveles de azúcar en sangre . Sin embargo, incluso después de una serie de experimentos, no lograron purificar ni aislar la enzima de los extractos celulares. Por ello, probaron un procedimiento más arduo de fraccionamiento celular , mediante el cual los componentes celulares se separan en función de su tamaño mediante centrifugación .

Lograron detectar la actividad enzimática de la fracción microsomal . Este fue el paso crucial en el descubrimiento fortuito de los lisosomas. Para estimar esta actividad enzimática, utilizaron la de la enzima fosfatasa ácida estandarizada y encontraron que la actividad era solo el 10% del valor esperado. Un día se midió la actividad enzimática de fracciones celulares purificadas que habían estado refrigeradas durante cinco días. Sorprendentemente, la actividad enzimática aumentó a lo normal en comparación con la muestra fresca. El resultado fue el mismo sin importar cuántas veces repitieron la estimación, y llevaron a la conclusión de que una barrera similar a una membrana limitaba la accesibilidad de la enzima a su sustrato, y que las enzimas podían difundirse después de unos días (y reaccionar con su sustrato). Describieron esta barrera similar a una membrana como una "estructura similar a un saco rodeada por una membrana y que contiene fosfatasa ácida". [18]

Quedó claro que esta enzima de la fracción celular provenía de fracciones membranosas, que definitivamente eran orgánulos celulares, y en 1955 De Duve los llamó "lisosomas" para reflejar sus propiedades digestivas. [19] El mismo año, Alex B. Novikoff de la Universidad de Vermont visitó el laboratorio de De Duve y obtuvo con éxito las primeras micrografías electrónicas del nuevo orgánulo. Utilizando un método de tinción para fosfatasa ácida, de Duve y Novikoff confirmaron la ubicación de las enzimas hidrolíticas de los lisosomas mediante estudios de microscopía óptica y electrónica. [20] [21] de Duve ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1974 por este descubrimiento.

Originalmente, De Duve había denominado a los orgánulos "bolsas suicidas" o "sacos suicidas" de las células, por su supuesto papel en la apoptosis . [22] Sin embargo, desde entonces se ha llegado a la conclusión de que sólo desempeñan un papel menor en la muerte celular . [23]

Función y estructura

Los lisosomas contienen una variedad de enzimas que permiten a la célula descomponer varias biomoléculas que engulle, incluidos péptidos , ácidos nucleicos , carbohidratos y lípidos ( lipasa lisosomal ). Las enzimas responsables de esta hidrólisis requieren un ambiente ácido para una actividad óptima.

Además de poder descomponer polímeros, los lisosomas son capaces de fusionarse con otros orgánulos y digerir estructuras grandes o desechos celulares; A través de la cooperación con los fagosomas , pueden realizar autofagia , limpiando estructuras dañadas. De igual forma, son capaces de degradar partículas de virus o bacterias en la fagocitosis de macrófagos .

El tamaño de los lisosomas varía de 0,1 μm a 1,2 μm . [24] Con un pH que oscila entre ~4,5 y 5,0, el interior de los lisosomas es ácido en comparación con el citosol ligeramente básico (pH 7,2). La membrana lisosomal protege al citosol, y por tanto al resto de la célula , de las enzimas degradativas del interior del lisosoma. La célula está además protegida de cualquier hidrolasa ácida lisosomal que drene hacia el citosol, ya que estas enzimas son sensibles al pH y no funcionan bien o no funcionan en absoluto en el ambiente alcalino del citosol. Esto asegura que las moléculas y orgánulos citosólicos no se destruyan en caso de que se produzca una fuga de enzimas hidrolíticas del lisosoma.

El lisosoma mantiene su diferencial de pH bombeando protones (iones H + ) desde el citosol a través de la membrana mediante bombas de protones y canales de iones cloruro . Las ATPasas vacuolares son responsables del transporte de protones, mientras que el contratransporte de iones cloruro lo realiza el antiportador ClC-7 Cl − /H + . De esta manera se mantiene un ambiente ácido estable. [25] [26]

Obtiene su versátil capacidad de degradación mediante la importación de enzimas con especificidad por diferentes sustratos; las catepsinas son la clase principal de enzimas hidrolíticas, mientras que la alfa-glucosidasa lisosomal es responsable de los carbohidratos y la fosfatasa ácida lisosomal es necesaria para liberar grupos fosfato de fosfolípidos.

Investigaciones recientes también indican que los lisosomas pueden actuar como fuente de calcio intracelular. [27]

Formación

Esto es crucial para muchas vías de enfermedades.
El lisosoma se muestra en violeta, como criterio de valoración en la clasificación endocitotica. AP2 es necesario para la formación de vesículas, mientras que el receptor de manosa-6 es necesario para clasificar la hidrolasa en la luz del lisosoma.

Muchos componentes de las células animales se reciclan transfiriéndolos al interior o incrustándolos en secciones de membrana. Por ejemplo, en la endocitosis (más específicamente, macropinocitosis ), una porción de la membrana plasmática de la célula se pellizca para formar vesículas que eventualmente se fusionarán con un orgánulo dentro de la célula. Sin una reposición activa, la membrana plasmática disminuiría continuamente de tamaño. Se cree que los lisosomas participan en este sistema dinámico de intercambio de membranas y se forman mediante un proceso de maduración gradual a partir de los endosomas . [28] [29]

La producción de proteínas lisosomales sugiere un método de sostenimiento de los lisosomas. Los genes de proteínas lisosomales se transcriben en el núcleo en un proceso controlado por el factor de transcripción EB ( TFEB ). [14] Las transcripciones de ARNm salen del núcleo hacia el citosol, donde son traducidas por los ribosomas . Las cadenas peptídicas nacientes se translocan al retículo endoplásmico rugoso , donde se modifican. Las proteínas solubles lisosomales salen del retículo endoplásmico a través de vesículas recubiertas de COPII después del reclutamiento por el complejo EGRESS ( transmisión E R a G olgi de enzimas del sistema lisosomal ) , que está compuesto por proteínas CLN6 y CLN8 . [10] [11] Las vesículas COPII luego entregan enzimas lisosomales al aparato de Golgi , donde se agrega a los péptidos una etiqueta lisosomal específica, manosa 6-fosfato . La presencia de estas etiquetas permite la unión a los receptores de manosa 6-fosfato en el aparato de Golgi, un fenómeno crucial para el empaquetado adecuado en vesículas destinadas al sistema lisosomal. [30]

Al salir del aparato de Golgi, la vesícula lisosomal llena de enzimas se fusiona con un endosoma tardío , un orgánulo relativamente ácido con un pH aproximado de 5,5. Este ambiente ácido provoca la disociación de las enzimas lisosomales de los receptores de manosa 6-fosfato. Las enzimas se empaquetan en vesículas para su posterior transporte a los lisosomas establecidos. [30] El endosoma tardío puede eventualmente convertirse en un lisosoma maduro, como lo demuestra el transporte de componentes de la membrana endosómica desde los lisosomas de regreso a los endosomas. [28]

Entrada de patógenos

Como criterio de valoración de la endocitosis, el lisosoma también actúa como protección para evitar que los patógenos puedan llegar al citoplasma antes de ser degradados. Los patógenos a menudo secuestran vías endocitoticas, como la pinocitosis, para poder ingresar a la célula. El lisosoma impide la fácil entrada a la célula al hidrolizar las biomoléculas de patógenos necesarias para sus estrategias de replicación; la actividad lisosomal reducida da como resultado un aumento de la infectividad viral, incluido el VIH. [31] Además, las toxinas AB 5 como el cólera secuestran la vía endosomal mientras evaden la degradación lisosomal. [31]

Significación clínica

Los lisosomas están involucrados en un grupo de deficiencias heredadas genéticamente o mutaciones llamadas enfermedades de almacenamiento lisosomal (LSD), errores congénitos del metabolismo causados ​​por una disfunción de una de las enzimas. Se estima que la tasa de incidencia es de 1 de cada 5.000 nacimientos, y se espera que la cifra real sea mayor, ya que es probable que muchos casos no se diagnostiquen o se diagnostiquen erróneamente. La causa principal es la deficiencia de una hidrolasa ácida . Otras afecciones se deben a defectos en las proteínas de la membrana lisosomal que no logran transportar la enzima, proteínas lisosomales solubles no enzimáticas. El efecto inicial de tales trastornos es la acumulación de macromoléculas específicas o compuestos monoméricos dentro del sistema endosomal-autofágico-lisosomal. [15] Esto da como resultado vías de señalización anormales, homeostasis del calcio , biosíntesis y degradación de lípidos y tráfico intracelular, lo que en última instancia conduce a trastornos patogénicos. Los órganos más afectados son el cerebro , las vísceras , los huesos y los cartílagos . [32] [33]

No existe un tratamiento médico directo para curar el LSD. [34] El LSD más común es la enfermedad de Gaucher , que se debe a la deficiencia de la enzima glucocerebrosidasa . En consecuencia, el sustrato enzimático, el ácido graso glucosilceramida, se acumula, especialmente en los glóbulos blancos , lo que a su vez afecta al bazo, el hígado, los riñones, los pulmones, el cerebro y la médula ósea. La enfermedad se caracteriza por hematomas, fatiga, anemia , niveles bajos de plaquetas, osteoporosis y agrandamiento del hígado y el bazo. [35] [36] A partir de 2017, la terapia de reemplazo enzimático está disponible para tratar 8 de las 50-60 LD conocidas. [37]

La enfermedad de almacenamiento lisosomal más grave y rara vez encontrada es la enfermedad de células de inclusión . [38]

La leucodistrofia metacromática es otra enfermedad de almacenamiento lisosomal que también afecta el metabolismo de los esfingolípidos .

La actividad lisosómica disfuncional también está fuertemente implicada en la biología del envejecimiento y en las enfermedades relacionadas con la edad, como el Alzheimer, el Parkinson y las enfermedades cardiovasculares. [17] [39]

Diferentes enzimas presentes en los lisosomas.

[40]

lisosomotropismo

Las bases débiles con propiedades lipófilas se acumulan en compartimentos intracelulares ácidos como los lisosomas. Mientras que las membranas plasmáticas y lisosomales son permeables para especies neutras y no cargadas de bases débiles, las especies protonadas cargadas de bases débiles no permean las biomembranas y se acumulan dentro de los lisosomas. La concentración dentro de los lisosomas puede alcanzar niveles de 100 a 1000 veces superiores a las concentraciones extracelulares. Este fenómeno se denomina lisosomotropismo, [41] efecto de "trampa de ácido" o "bomba de protones". [42] La cantidad de acumulación de compuestos lisosomotrópicos se puede estimar utilizando un modelo matemático basado en células. [43]

Una parte importante de los fármacos clínicamente aprobados son bases lipofílicas débiles con propiedades lisosomotrópicas. Esto explica una serie de propiedades farmacológicas de estos fármacos, como los elevados gradientes de concentración entre tejido y sangre o las largas vidas medias de eliminación tisular; Estas propiedades se han encontrado en fármacos como el haloperidol , [44] la levomepromazina , [45] y la amantadina . [46] Sin embargo, las altas concentraciones tisulares y las largas vidas medias de eliminación también se explican por la lipofilicidad y la absorción de los fármacos en las estructuras del tejido graso. Importantes enzimas lisosomales, como la esfingomielinasa ácida, pueden ser inhibidas por fármacos acumulados lisosomalmente. [47] [48] Dichos compuestos se denominan FIASMA (inhibidor funcional de la esfingomielinasa ácida) [49] e incluyen, por ejemplo, fluoxetina , sertralina o amitriptilina .

Ambroxol es un fármaco lisosomotrópico de uso clínico para tratar afecciones de tos productiva por su acción mucolítica. Ambroxol desencadena la exocitosis de los lisosomas mediante la neutralización del pH lisosomal y la liberación de calcio de las reservas ácidas de calcio. [50] Presumiblemente por esta razón, también se descubrió que el ambroxol mejora la función celular en algunas enfermedades de origen lisosomal como el Parkinson o la enfermedad de almacenamiento lisosomal . [51] [52]

Lupus eritematoso sistémico

La función lisosómica deteriorada es prominente en el lupus eritematoso sistémico, lo que impide que los macrófagos y monocitos degraden las trampas extracelulares de neutrófilos [53] y los complejos inmunes. [54] [55] [56] La incapacidad de degradar los complejos inmunes internalizados se debe a la actividad crónica de mTORC2, que altera la acidificación de los lisosomas. [57] Como resultado, los complejos inmunes en el lisosoma se reciclan a la superficie de los macrófagos causando una acumulación de antígenos nucleares aguas arriba de múltiples patologías asociadas al lupus. [54] [58] [59]

Controversia en botánica

Por convención científica, el término lisosoma se aplica a estos orgánulos vesiculares sólo en animales, y el término vacuola se aplica a los de plantas, hongos y algas (algunas células animales también tienen vacuolas). Los descubrimientos en células vegetales desde la década de 1970 comenzaron a cuestionar esta definición. Se ha descubierto que las vacuolas vegetales son mucho más diversas en estructura y función de lo que se pensaba anteriormente. [60] [61] Algunas vacuolas contienen sus propias enzimas hidrolíticas y realizan la actividad lisosomal clásica, que es la autofagia. [62] [63] [64] Por lo tanto, se considera que estas vacuolas cumplen la función del lisosoma animal. Basado en la descripción de De Duve de que "sólo cuando se considera parte de un sistema involucrado directa o indirectamente en la digestión intracelular el término lisosoma describe una unidad fisiológica", algunos botánicos argumentaron firmemente que estas vacuolas son lisosomas. [65] Sin embargo, esto no es universalmente aceptado ya que las vacuolas no son estrictamente similares a los lisosomas, como en sus enzimas específicas y la falta de funciones fagocíticas. [66] Las vacuolas no tienen actividad catabólica y no sufren exocitosis como lo hacen los lisosomas. [67]

Ver también

Referencias

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