El acoplamiento efáptico es una forma de comunicación dentro del sistema nervioso y es distinto de los sistemas de comunicación directa como las sinapsis eléctricas y las sinapsis químicas . La frase puede referirse al acoplamiento de fibras nerviosas adyacentes (en contacto) causado por el intercambio de iones entre las células, o puede referirse al acoplamiento de fibras nerviosas como resultado de campos eléctricos locales. [1] En cualquier caso, el acoplamiento efáptico puede influir en la sincronización y el momento de la activación del potencial de acción en las neuronas. Las investigaciones sugieren que la mielinización puede inhibir las interacciones efápticas. [2]
La idea de que la actividad eléctrica generada por el tejido nervioso puede influir en la actividad del tejido nervioso circundante se remonta a finales del siglo XIX. Los primeros experimentos, como los de Emil du Bois-Reymond [ 3], demostraron que la activación de un nervio primario puede inducir la activación de un nervio secundario adyacente (denominado "excitación secundaria"). Sin embargo, este efecto no se exploró cuantitativamente hasta los experimentos de Katz y Schmitt [4] en 1940, cuando los dos exploraron la interacción eléctrica de dos nervios de las extremidades adyacentes del cangrejo Carcinus maenas . Su trabajo demostró que la progresión del potencial de acción en el axón activo causaba cambios de excitabilidad en el axón inactivo. Estos cambios se atribuyeron a las corrientes locales que forman el potencial de acción. Por ejemplo, las corrientes que causaban la despolarización (excitación) del nervio activo causaban una hiperpolarización (depresión) correspondiente de la fibra en reposo adyacente. De manera similar, las corrientes que causaban la repolarización del nervio activo causaban una ligera despolarización en la fibra en reposo. Katz y Schmitt también observaron que la estimulación de ambos nervios podía causar efectos de interferencia. La activación simultánea de potenciales de acción causaba interferencia y daba como resultado una disminución de la velocidad de conducción , mientras que una estimulación ligeramente desfasada daba como resultado la sincronización de los dos impulsos.
En 1941, Angélique Arvanitaki [5] exploró el mismo tema y propuso el uso del término "efapsis" (del griego éphapsis y que significa "tocar") para describir este fenómeno y distinguirlo de la transmisión sináptica. Con el tiempo, el término acoplamiento efáptico se ha utilizado no solo en casos de interacción eléctrica entre elementos adyacentes, sino también de manera más general para describir los efectos inducidos por cualquier cambio de campo a lo largo de la membrana celular. [6]
Los primeros trabajos realizados por Katz y Schmitt demostraron que el acoplamiento efáptico entre dos nervios adyacentes era insuficiente para estimular un potencial de acción en el nervio en reposo. En condiciones ideales, la despolarización máxima observada fue de aproximadamente el 20% del estímulo umbral . [4] Sin embargo, las condiciones se pueden manipular de tal manera que el potencial de acción de una neurona se pueda propagar a una neurona vecina. Esto se logró en un estudio en dos condiciones experimentales: mayores concentraciones de calcio, que redujeron el potencial umbral, o sumergiendo los axones en aceite mineral, que aumentó la resistencia. Si bien estas manipulaciones no reflejan condiciones normales, sí resaltan los mecanismos detrás de la excitación efáptica. [7]
También se ha descubierto que el acoplamiento efáptico desempeña un papel importante en la inhibición de las neuronas vecinas. Según la ubicación y la identidad de las neuronas, se han descubierto diversos mecanismos subyacentes a la inhibición efáptica. En un estudio, las neuronas vecinas recién excitadas interferían con corrientes ya sostenidas, lo que reducía el potencial extracelular y despolarizaba la neurona en relación con su entorno circundante, inhibiendo eficazmente la propagación del potencial de acción. [8]
Los estudios sobre el acoplamiento efáptico también se han centrado en su papel en la sincronización y el ritmo de los potenciales de acción en las neuronas. En el caso más simple de fibras adyacentes que experimentan estimulación simultánea, el impulso se ralentiza porque ambas fibras se limitan a intercambiar iones únicamente con el líquido intersticial (lo que aumenta la resistencia del nervio). Los impulsos ligeramente desfasados (velocidades de conducción que difieren en menos del 10%) son capaces de intercambiar iones de forma constructiva y los potenciales de acción se propagan ligeramente desfasados a la misma velocidad.
Sin embargo, investigaciones más recientes se han centrado en el caso más general de los campos eléctricos que afectan a una variedad de neuronas. Se ha observado que los potenciales de campo locales en las neuronas corticales pueden servir para sincronizar la actividad neuronal. [9] Aunque se desconoce el mecanismo, se plantea la hipótesis de que las neuronas están acopladas efápticamente a las frecuencias del potencial de campo local. Este acoplamiento puede sincronizar eficazmente las neuronas en períodos de mayor excitabilidad (o depresión) y permitir patrones específicos de sincronización del potencial de acción (a menudo denominado sincronización de picos). Este efecto se ha demostrado y modelado en una variedad de casos. [10] [11]
Una hipótesis o explicación detrás del mecanismo es el efecto de "unidireccional", "maestro-esclavo" o "sincronización unidireccional" como propiedad matemática y fundamental de los sistemas dinámicos no lineales (osciladores como las neuronas) para sincronizarse bajo ciertos criterios. Tal fenómeno fue propuesto y predicho como posible entre dos neuronas HR, desde 2010 en simulaciones y trabajos de modelado por Hrg. [12] También se demostró que tal sincronización unidireccional o transferencia de copiar/pegar de dinámica neuronal de neuronas maestras a esclavas, podría exhibirse de diferentes maneras. Por lo tanto, el fenómeno no solo es de interés fundamental, sino que también se aplica desde el tratamiento de la epilepsia hasta nuevos sistemas de aprendizaje. Un estudio en julio de 2023 encontró que los modelos matemáticos de acoplamiento efáptico predijeron datos in vivo de la actividad neuronal. [13] Los autores compararon el campo eléctrico con un director de orquesta y las neuronas con los músicos. Entonces el campo, como el director, escucha la música y guía a los músicos en consecuencia. En un artículo de opinión, también sugirieron que no sólo las neuronas sino también otras partes del citoesqueleto generan campos electromagnéticos que influyen en las neuronas individuales, y llamaron a esto acoplamiento citoeléctrico. [14] La sincronización de neuronas es en principio un comportamiento no deseado, ya que el cerebro no tendría información o sería simplemente una bombilla si todas las neuronas se sincronizaran. Por lo tanto, es una hipótesis que la neurobiología y la evolución del cerebro se las arreglaron para prevenir tal comportamiento sincrónico a gran escala, utilizándolo en cambio en otros casos especiales.
Como los modelos de la función cerebral que utilizan únicamente conexiones neuronales y de uniones en hendidura no logran explicar su complejidad, se está añadiendo más acoplamiento efáptico a la ecuación para intentar explicar la isopotencialidad de los astrocitos corticales para mantener la comunicación bioelectromagnética entre neuronas y astrocitos en el neocórtex. [15]
El sistema de conducción eléctrica del corazón ha sido sólidamente establecido. Sin embargo, investigaciones más recientes han cuestionado algunos de los modelos previamente aceptados. El papel del acoplamiento efáptico en las células cardíacas se está volviendo más evidente. Un autor incluso llega a decir: “Si bien antes se consideraba una posible alternativa al acoplamiento electrotónico, desde entonces se ha llegado a considerar que el acoplamiento efáptico opera en tándem con las uniones en hendidura, ayudando a mantener la conducción cuando el acoplamiento de las uniones en hendidura se ve comprometido”. [16] Las interacciones efápticas entre las células cardíacas ayudan a llenar los vacíos que las sinapsis eléctricas por sí solas no pueden explicar. Se ha demostrado que la proximidad de los canales de sodio a las placas de las uniones en hendidura está relacionada con su eficacia para impulsar la transmisión del potencial de acción del acoplamiento efáptico. [17] También hay una serie de modelos matemáticos que ahora incorporan el acoplamiento efáptico en las predicciones sobre la conductancia eléctrica en el corazón. [18] El trabajo experimental sugiere que los nanodominios ricos en canales de sodio ubicados en sitios de contacto cercano entre los miocitos cardíacos pueden constituir unidades funcionales de acoplamiento efáptico y la interrupción selectiva de estos nanodominios resultó en una desaceleración de la conducción arritmogénica, lo que sugiere un papel importante para el acoplamiento efáptico en el corazón. [19] Ahora se están considerando posibles conexiones efápticas en la terapéutica cardíaca. [20] [21]
Las convulsiones epilépticas se producen cuando hay sincronía de ondas eléctricas en el cerebro. Conociendo el papel que juega el acoplamiento efáptico en el mantenimiento de la sincronía en las señales eléctricas, tiene sentido buscar mecanismos efápticos en este tipo de patología. Un estudio sugirió que las células corticales representan un lugar ideal para observar el acoplamiento efáptico debido al apretado empaquetamiento de los axones, lo que permite interacciones entre sus campos eléctricos. Probaron los efectos de cambiar el espacio extracelular (que afecta a los campos eléctricos locales) y descubrieron que se puede bloquear la sincronización epiléptica independientemente de la manipulación química de la sinapsis simplemente aumentando el espacio entre las células. [22] Más tarde, se creó un modelo para predecir este fenómeno y mostró escenarios con mayor espaciamiento extracelular que bloqueaban efectivamente la sincronización epiléptica en el cerebro. [23]
Las neuronas del sistema olfativo no están mielinizadas y están densamente agrupadas, por lo que los efectos, a menudo pequeños, del acoplamiento efáptico se ven más fácilmente. Varios estudios han demostrado cómo la inhibición entre las neuronas del sistema olfativo funciona para ajustar la integración de señales en respuesta al olor. Se ha demostrado que esta inhibición se produce únicamente a partir de cambios en los potenciales eléctricos. [8] La adición del acoplamiento efáptico a los modelos de neuronas olfativas aporta más respaldo al modelo de "línea dedicada" en el que cada receptor olfativo envía su señal a una neurona. La inhibición debida al acoplamiento efáptico ayudaría a explicar la integración de señales que da lugar a una percepción más matizada de los olores. [24]
Las sinapsis se forman típicamente cuando dos neuronas se encuentran muy próximas entre sí. Por lo tanto, el acoplamiento efáptico puede surgir a través de la hendidura sináptica . Ejemplos destacados son la célula de Mauthner del pez , [25] el ganglio ciliar del pollo , [26] la sinapsis en canasta del cerebelo de los mamíferos, [27] y la sinapsis del cáliz de Held en desarrollo de los mamíferos . [28]
Debido a los campos eléctricos muy pequeños que producen las neuronas, a menudo se utilizan modelos matemáticos para probar una serie de manipulaciones. La teoría del cable es una de las ecuaciones matemáticas más importantes en neurociencia. [29] Calcula la corriente eléctrica utilizando la capacitancia y la resistencia como variables y ha sido la base principal para muchas predicciones sobre el acoplamiento efáptico en neuronas. Sin embargo, muchos autores han trabajado para crear modelos más refinados para representar con mayor precisión los entornos del sistema nervioso. Por ejemplo, muchos autores han propuesto modelos para el tejido cardíaco que incluyen variables adicionales que dan cuenta de la estructura y geometría únicas de las células cardíacas, [18] escalas de tamaño variables, [30] o electrodifusión tridimensional. [31]
Los modelos computacionales del acoplamiento efáptico en la materia blanca basados en principios teóricos del cable han sugerido que las interacciones efápticas pueden esculpir la sincronía y el tiempo de los picos que viajan a lo largo de los haces de fibras axónicas en el cerebro, lo que puede estar relacionado con el "ruido rosa" o el espectro de potencia log-lineal 1/f observado en numerosas medidas de la actividad cerebral [32].
En 1978 se realizaron pruebas básicas en axones gigantes de calamares para encontrar evidencia de eventos efápticos. Se demostró que un potencial de acción de un axón podía propagarse a un axón vecino. El nivel de transmisión variaba, desde cambios subumbral hasta el inicio de un potencial de acción en una célula vecina, pero en todos los casos, era evidente que existen implicaciones del acoplamiento efáptico que son de importancia fisiológica. [7]
Un estudio probó los efectos del acoplamiento efáptico utilizando antagonistas de neurotransmisores para bloquear las sinapsis químicas y bloqueadores de uniones comunicantes para bloquear las sinapsis eléctricas. Se descubrió que la descarga eléctrica rítmica asociada con las neuronas fetales en la médula espinal y el bulbo raquídeo de ratas aún se mantenía. Esto sugiere que las conexiones entre las neuronas aún existen y funcionan para propagar señales incluso sin sinapsis tradicionales. Estos hallazgos respaldan un modelo en el que el acoplamiento efáptico funciona junto con las sinapsis canónicas para propagar señales a través de las redes neuronales. [33]
Uno de los pocos casos conocidos de un sistema funcional en el que el acoplamiento efáptico es responsable de un evento fisiológico observable es el de las células de Purkinje del cerebelo de la rata. [27] En este estudio se demostró que las células en cesta que encapsulan algunas regiones de las fibras de Purkinje pueden causar efectos inhibidores en las células de Purkinje. La activación de estas células en cesta, que se produce más rápidamente que en las células de Purkinje, atrae corriente a través de la célula de Purkinje y genera un potencial hiperpolarizante pasivo que inhibe la actividad de la célula de Purkinje. Aunque el papel funcional exacto de esta inhibición aún no está claro, bien podría tener un efecto sincronizador en las células de Purkinje, ya que el efecto efáptico limitará el tiempo de activación.
Se ha estudiado un efecto efáptico similar en las células de Mauthner de los teleósteos . [34]
Aunque la idea de interacciones no sinápticas entre neuronas existe desde el siglo XIX, históricamente ha habido un considerable escepticismo en el campo de la neurociencia. Mucha gente creía que los microcampos eléctricos producidos por las neuronas eran tan pequeños que eran insignificantes. [24] Aunque muchos partidarios de la teoría del acoplamiento efáptico han intentado demostrar su existencia mediante experimentos que bloquean las sinapsis químicas y eléctricas, algunos oponentes en el campo aún expresan cautela. Por ejemplo, en 2014, un científico publicó una revisión que presenta su escepticismo sobre la idea del acoplamiento efáptico, diciendo "El acuerdo entre sus simulaciones y los datos de Poelzing es impresionante, pero necesitaré una confirmación experimental más definitiva antes de poder aceptar la hipótesis efáptica". [35] Basa su cautela en querer una mayor distinción entre la propagación de carga de las uniones en hendidura y el verdadero acoplamiento efáptico. Ya sea por una verdadera falta de evidencia o simplemente por obstinación frente al cambio, muchos en el campo aún no están completamente convencidos de que exista evidencia inequívoca del acoplamiento efáptico.
La investigación continúa y en 2018 se publicó lo que parece ser un experimento definitivo. [36] Se ha demostrado in vivo un proceso de propagación de ondas lentas en el cerebro de aproximadamente 0,1 m por segundo . También se registró la propagación de ondas lentas insertando dos electrodos en dos extremos de un trozo de cerebro de ratón tomado de un ratón recién sacrificado. Luego, se cortó el tejido entre las dos posiciones de los electrodos, cortando cualquier posible vínculo por neuronas o uniones de hendidura entre los dos electrodos. La onda lenta continuó propagándose y solo pudo detenerse separando los dos trozos de tejido con un espacio de 400 micrones. Suponiendo la reproducibilidad de este experimento, los escépticos del acoplamiento efáptico deberían estar satisfechos de que es un fenómeno real y las investigaciones se centrarán ahora en sus mecanismos y papel en lugar de su existencia.