En electrofisiología , el potencial umbral es el nivel crítico al que se debe despolarizar un potencial de membrana para iniciar un potencial de acción . En neurociencia , los potenciales umbral son necesarios para regular y propagar la señalización tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP).
En la mayoría de los casos, el potencial umbral es un valor de potencial de membrana entre -50 y -55 mV [1] , pero puede variar en función de varios factores. El potencial de membrana en reposo de una neurona (-70 mV) se puede alterar para aumentar o disminuir la probabilidad de alcanzar el umbral a través de los iones de sodio y potasio . Una entrada de sodio en la célula a través de canales de sodio abiertos y dependientes del voltaje puede despolarizar la membrana más allá del umbral y, por lo tanto, excitarla, mientras que un eflujo de potasio o una entrada de cloruro pueden hiperpolarizar la célula y, por lo tanto, inhibir que se alcance el umbral.
Los experimentos iniciales giraban en torno al concepto de que cualquier cambio eléctrico que se produce en las neuronas debe producirse mediante la acción de iones. El químico físico alemán Walther Nernst aplicó este concepto en experimentos para descubrir la excitabilidad nerviosa y concluyó que el proceso excitatorio local a través de una membrana semipermeable depende de la concentración iónica. Además, se demostró que la concentración de iones es el factor limitante de la excitación. Si se alcanzaba la concentración adecuada de iones, la excitación se produciría con seguridad. [2] Esta fue la base para descubrir el valor umbral.
Además de reconstruir el potencial de acción en la década de 1950, Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Huxley también pudieron determinar experimentalmente el mecanismo detrás del umbral de excitación. Se conoce como el modelo de Hodgkin-Huxley . Mediante el uso de técnicas de fijación de voltaje en un axón gigante de calamar, descubrieron que los tejidos excitables generalmente exhiben el fenómeno de que se debe alcanzar un cierto potencial de membrana para disparar un potencial de acción. Dado que el experimento arrojó resultados a través de la observación de cambios de conductancia iónica, Hodgkin y Huxley utilizaron estos términos para discutir el potencial umbral. Inicialmente sugirieron que debe haber una discontinuidad en la conductancia del sodio o el potasio, pero en realidad ambas conductancias tienden a variar suavemente junto con el potencial de membrana. [3]
Pronto descubrieron que en el potencial umbral, las corrientes de entrada y salida, de iones de sodio y potasio respectivamente, eran exactamente iguales y opuestas. A diferencia del potencial de membrana en reposo , las condiciones del potencial umbral exhibían un equilibrio de corrientes que eran inestables. La inestabilidad se refiere al hecho de que cualquier despolarización adicional activa aún más canales de sodio dependientes del voltaje, y la corriente despolarizante de sodio entrante supera la corriente de salida retardada de potasio. [4] En el nivel de reposo, por otro lado, las corrientes de potasio y sodio son iguales y opuestas de manera estable, donde no debería resultar un flujo repentino y continuo de iones. La base es que en un cierto nivel de despolarización, cuando las corrientes son iguales y opuestas de manera inestable, cualquier entrada adicional de carga positiva genera un potencial de acción. Este valor específico de despolarización (en mV) también se conoce como el potencial umbral.
El valor umbral controla si los estímulos entrantes son suficientes o no para generar un potencial de acción. Depende de un equilibrio entre los estímulos inhibidores y excitadores entrantes. Los potenciales generados por los estímulos son aditivos y pueden alcanzar el umbral dependiendo de su frecuencia y amplitud. El funcionamiento normal del sistema nervioso central implica una suma de las entradas sinápticas realizadas en gran medida en el árbol dendrítico de una neurona. Estos potenciales graduados locales, que se asocian principalmente con estímulos externos, alcanzan el segmento inicial axonal y se acumulan hasta que logran alcanzar el valor umbral. [5] Cuanto mayor sea el estímulo, mayor será la despolarización o el intento de alcanzar el umbral. La tarea de despolarización requiere varios pasos clave que dependen de factores anatómicos de la célula. Las conductancias iónicas involucradas dependen del potencial de membrana y también del tiempo después de que cambia el potencial de membrana. [6]
La bicapa de fosfolípidos de la membrana celular es, en sí misma, altamente impermeable a los iones. La estructura completa de la membrana celular incluye muchas proteínas que están incrustadas en la bicapa lipídica o la atraviesan por completo. Algunas de esas proteínas permiten el paso altamente específico de iones, los canales iónicos . Los canales de potasio de fuga permiten que el potasio fluya a través de la membrana en respuesta a la disparidad en las concentraciones de potasio dentro (alta concentración) y fuera de la célula (baja). La pérdida de cargas positivas(+) de los iones potasio(K+) desde el interior de la célula da como resultado un potencial negativo allí en comparación con la superficie extracelular de la membrana. [7] Una "fuga" mucho menor de sodio(Na+) hacia la célula da como resultado que el potencial de reposo real, aproximadamente -70 mV, sea menos negativo que el potencial calculado para K+ solo, el potencial de equilibrio, aproximadamente -90 mV. [7] La ATPasa de sodio-potasio es un transportador activo dentro de la membrana que bombea potasio (2 iones) de regreso a la célula y sodio (3 iones) fuera de la célula, manteniendo las concentraciones de ambos iones y preservando la polarización de voltaje.
Sin embargo, una vez que un estímulo activa los canales de sodio dependientes del voltaje para abrirlos, los iones de sodio positivos fluyen hacia la célula y el voltaje aumenta. Este proceso también puede iniciarse por la unión de un ligando o neurotransmisor a un canal dependiente del ligando . Hay más sodio fuera de la célula en relación con el interior, y la carga positiva dentro de la célula impulsa la salida de iones de potasio a través de canales de potasio dependientes del voltaje de rectificador retardado. Dado que los canales de potasio dentro de la membrana celular se retrasan, cualquier entrada adicional de sodio activa cada vez más canales de sodio dependientes del voltaje. La despolarización por encima del umbral da como resultado un aumento en la conductancia de Na suficiente para que el movimiento de sodio hacia adentro inunde el movimiento de potasio hacia afuera inmediatamente. [3] Si la afluencia de iones de sodio no alcanza el umbral, entonces la conductancia de sodio no aumenta una cantidad suficiente para anular la conductancia de potasio en reposo. En ese caso, se observan oscilaciones del potencial de membrana subumbral en algunos tipos de neuronas. Si tiene éxito, la entrada repentina de carga positiva despolariza la membrana y el potasio se demora en restablecer, o hiperpolarizar, la célula. La entrada de sodio despolariza la célula en un intento de establecer su propio potencial de equilibrio (aproximadamente +52 mV) para hacer que el interior de la célula sea más positivo en relación con el exterior.
El valor del umbral puede variar según numerosos factores. Los cambios en las conductancias iónicas de sodio o potasio pueden conducir a un valor de umbral elevado o reducido. Además, el diámetro del axón, la densidad de canales de sodio activados por voltaje y las propiedades de los canales de sodio dentro del axón afectan el valor del umbral. [8] Normalmente, en el axón o la dendrita, hay pequeñas señales despolarizantes o hiperpolarizantes resultantes de un estímulo previo. La propagación pasiva de estas señales depende de las propiedades eléctricas pasivas de la célula. Las señales solo pueden continuar a lo largo de la neurona para provocar un potencial de acción más abajo si son lo suficientemente fuertes como para superar la resistencia y la capacitancia de la membrana celular. Por ejemplo, una neurona con un diámetro grande tiene más canales iónicos en su membrana que una célula más pequeña, lo que resulta en una menor resistencia al flujo de corriente iónica. La corriente se propaga más rápido en una célula con menos resistencia y es más probable que alcance el umbral en otras partes de la neurona. [3]
También se ha demostrado experimentalmente que el potencial umbral se adapta a los cambios lentos en las características de entrada regulando la densidad de los canales de sodio y desactivando estos canales de sodio en general. La hiperpolarización de los canales de potasio rectificadores retardados provoca un período refractario relativo que hace que sea mucho más difícil alcanzar el umbral. Los canales de potasio rectificadores retardados son responsables de la fase tardía de salida del potencial de acción, donde se abren con un estímulo de voltaje diferente en comparación con los canales de sodio activados rápidamente. Rectifican o reparan el equilibrio de iones a través de la membrana al abrir y dejar que el potasio fluya a favor de su gradiente de concentración desde el interior hacia el exterior de la célula. También se cierran lentamente, lo que da como resultado un flujo de salida de carga positiva que excede el equilibrio necesario. Da como resultado un exceso de negatividad en la célula, lo que requiere un estímulo extremadamente grande y la despolarización resultante para causar una respuesta.
Las técnicas de seguimiento del umbral evalúan la excitabilidad nerviosa y dependen de las propiedades de las membranas axónicas y de los sitios de estimulación. Son extremadamente sensibles al potencial de membrana y a los cambios en este potencial. Estas pruebas pueden medir y comparar un umbral de control (o umbral de reposo) con un umbral producido por un cambio en el entorno, por un impulso único precedente, un tren de impulsos o una corriente subumbral. [9] La medición de los cambios en el umbral puede indicar cambios en el potencial de membrana, las propiedades axónicas y/o la integridad de la vaina de mielina .
El seguimiento del umbral permite ajustar la intensidad de un estímulo de prueba mediante un ordenador para activar una fracción definida del potencial máximo del nervio o del músculo. Un experimento de seguimiento del umbral consiste en aplicar un estímulo de 1 ms a un nervio a intervalos regulares. [10] El potencial de acción se registra después del impulso desencadenante. El estímulo se reduce automáticamente en pasos de un porcentaje determinado hasta que la respuesta cae por debajo del objetivo (generación de un potencial de acción). A partir de entonces, el estímulo se aumenta o se reduce en función de si la respuesta anterior fue menor o mayor que la respuesta objetivo hasta que se haya establecido un umbral de reposo (o de control). A continuación, la excitabilidad nerviosa se puede cambiar modificando el entorno nervioso o aplicando corrientes adicionales. Dado que el valor de una única corriente umbral proporciona poca información valiosa porque varía dentro de los sujetos y entre ellos, los pares de mediciones de umbral, que comparan el umbral de control con los umbrales producidos por la refractariedad, la supernormalidad, la constante de tiempo de intensidad-duración o el "electrotono umbral", son más útiles en los estudios científicos y clínicos. [11]
El seguimiento del umbral tiene ventajas sobre otras técnicas electrofisiológicas , como el método del estímulo constante. Esta técnica puede rastrear los cambios del umbral dentro de un rango dinámico del 200% y, en general, proporciona más información sobre las propiedades axónicas que otras pruebas. [12] Además, esta técnica permite asignar un valor cuantitativo a los cambios en el umbral, que, cuando se convierte matemáticamente en un porcentaje, se puede utilizar para comparar preparaciones de fibras individuales y multifibras, diferentes sitios neuronales y la excitabilidad nerviosa en diferentes especies. [12]
Una técnica específica de seguimiento de umbral es el electrotono de umbral , que utiliza la configuración de seguimiento de umbral para producir corrientes despolarizantes o hiperpolarizantes subumbral de larga duración dentro de una membrana. Los cambios en la excitabilidad celular se pueden observar y registrar mediante la creación de estas corrientes de larga duración. La disminución del umbral es evidente durante la despolarización extensa, y el aumento del umbral es evidente con la hiperpolarización extensa. Con la hiperpolarización, hay un aumento en la resistencia de la membrana internodal debido al cierre de los canales de potasio, y la trama resultante "se abre en abanico". La despolarización produce el efecto opuesto, activando los canales de potasio, produciendo una trama que "se abre en abanico". [13]
El factor más importante que determina el electrotono umbral es el potencial de membrana, por lo que el electrotono umbral también se puede utilizar como índice del potencial de membrana. Además, se puede utilizar para identificar características de enfermedades importantes mediante la comparación de los efectos de esas enfermedades sobre el potencial umbral con los efectos observados experimentalmente. Por ejemplo, la isquemia y la despolarización causan el mismo efecto de "apertura en abanico" de las formas de onda del electrotono. Esta observación lleva a la conclusión de que la isquemia puede ser resultado de la sobreactivación de los canales de potasio. [14]
El papel del potencial umbral se ha implicado en un contexto clínico, concretamente en el funcionamiento del propio sistema nervioso así como en el sistema cardiovascular.
Una convulsión febril , o "ataque febril", es una convulsión asociada con un aumento significativo de la temperatura corporal , que ocurre con mayor frecuencia en la primera infancia. Los episodios repetidos de convulsiones febriles en la infancia se asocian con un mayor riesgo de epilepsia del lóbulo temporal en la edad adulta. [15]
Con el registro de fijación de parche , se replicó un estado análogo in vitro en neuronas corticales de ratas después de la inducción de temperaturas corporales febriles; se observó una disminución notable del potencial umbral. El mecanismo de esta disminución posiblemente involucra la supresión de la inhibición mediada por el receptor GABA B con una exposición excesiva al calor. [15]
Se han observado anomalías en la excitabilidad neuronal en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica y diabetes . Si bien el mecanismo responsable último de la variación difiere entre las dos afecciones, las pruebas realizadas a través de una respuesta a la isquemia indican una resistencia similar, irónicamente, a la isquemia y las parestesias resultantes. Como la isquemia se produce a través de la inhibición de la bomba de sodio-potasio, se implican anomalías en el potencial umbral. [12]
Desde la década de 1940, se estableció el concepto de despolarización diastólica o "potencial de marcapasos", un mecanismo característico distintivo del tejido cardíaco. [16] Cuando se alcanza el umbral y se activa el potencial de acción resultante, se produce un latido cardíaco a partir de las interacciones; sin embargo, cuando este latido cardíaco se produce en un momento irregular, puede producirse una afección potencialmente grave conocida como arritmia .
Una variedad de fármacos pueden presentar como efecto secundario la prolongación del intervalo QT . La prolongación de este intervalo es resultado de un retraso en la inactivación de los canales de sodio y calcio; sin una inactivación adecuada de los canales, el potencial umbral se alcanza prematuramente y, por lo tanto, tiende a producirse una arritmia. [17] Estos fármacos, conocidos como agentes proarrítmicos, incluyen antimicrobianos, antipsicóticos, metadona e, irónicamente, agentes antiarrítmicos . [18] El uso de dichos agentes es particularmente frecuente en las unidades de cuidados intensivos, y se debe tener especial cuidado cuando los intervalos QT se prolongan en dichos pacientes: las arritmias como resultado de intervalos QT prolongados incluyen las potencialmente fatales torsades de pointes o TdP. [17]
La dieta puede ser una variable en el riesgo de arritmia. Los ácidos grasos poliinsaturados , presentes en los aceites de pescado y en varios aceites vegetales, [19] desempeñan un papel en la prevención de arritmias. [20] Al inhibir la corriente de sodio dependiente del voltaje, estos aceites cambian el potencial umbral a un valor más positivo; por lo tanto, un potencial de acción requiere una mayor despolarización. [20] El uso clínico terapéutico de estos extractos sigue siendo un tema de investigación, pero se ha establecido una fuerte correlación entre el consumo regular de aceite de pescado y una menor frecuencia de hospitalización por fibrilación auricular, una arritmia grave y cada vez más común. [21]