La enfermedad de Pelizaeus - Merzbacher es untrastorno neurológico ligado al cromosoma X que daña los oligodendrocitos del sistema nervioso central . Está causada por mutaciones en la proteína proteolipídica 1 ( PLP1 ), una proteína importante de la mielina . Se caracteriza por una disminución de la cantidad de mielina aislante que rodea los nervios (hipomielinización) y pertenece a un grupo de enfermedades genéticas conocidas como leucodistrofias . [2]
Los signos y síntomas característicos de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen poco o ningún movimiento en los brazos o las piernas, dificultades respiratorias y movimientos horizontales característicos de los ojos de izquierda a derecha. [ cita requerida ]
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher suele aparecer en la primera infancia. Los signos tempranos más característicos son el nistagmo (movimiento rápido, involuntario y rítmico de los ojos) y el tono muscular bajo . Las capacidades motoras se retrasan o nunca se adquieren, en gran medida dependiendo de la gravedad de la mutación. La mayoría de los niños con enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher aprenden a comprender el lenguaje y suelen hablar. Otros signos pueden incluir temblor , falta de coordinación, movimientos involuntarios, debilidad, marcha inestable y, con el tiempo, espasticidad en piernas y brazos. Con el tiempo, suelen producirse contracturas musculares . Las funciones mentales pueden deteriorarse. Algunos pacientes pueden tener convulsiones y deformación esquelética, como escoliosis , resultante de una tensión muscular anormal sobre los huesos. [3]
La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher está causada por mutaciones recesivas ligadas al cromosoma X en la proteína proteolipídica 1 ( PLP1 ), una proteína importante de la mielina. Esto provoca hipomielinización en el sistema nervioso central y una enfermedad neurológica grave. La mayoría de las mutaciones dan lugar a duplicaciones de todo el gen PLP1 . Las deleciones del locus PLP1 (que son poco frecuentes) causan una forma más leve de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher que la observada con las mutaciones de duplicación típicas, lo que demuestra la importancia crítica de la dosis génica en este locus para el funcionamiento normal del SNC. [4]
El diagnóstico de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher suele sugerirse por primera vez tras la identificación mediante resonancia magnética de sustancia blanca anormal (alta intensidad de señal T2, es decir, alargamiento T2) en todo el cerebro, lo que suele ser evidente alrededor del año de edad, pero anomalías más sutiles deberían ser evidentes durante la infancia. A menos que exista una historia familiar consistente con una herencia ligada al sexo , la afección suele diagnosticarse erróneamente como parálisis cerebral. Una vez que se identifica una mutación PLP1 , es posible realizar un diagnóstico prenatal o una prueba de diagnóstico genético preimplantacional. [ cita requerida ]
La enfermedad forma parte de un grupo de trastornos genéticos conocidos colectivamente como leucodistrofias que afectan el crecimiento de la vaina de mielina , la cubierta grasa que actúa como aislante de las fibras nerviosas del sistema nervioso central . Las diversas formas de la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher incluyen las variantes clásica, congénita, transicional y adulta. [5] La enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher es el nombre común de las leucodistrofias hipomielinizantes (HLD). [6] Hay al menos 26 variantes de HLD catalogadas por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Institutos Nacionales de Salud [7] y el compendio de genes humanos y fenotipos genéticos Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). [8]
Las mutaciones más leves del gen PLP1 que causan principalmente debilidad en las piernas y espasticidad, con poca o ninguna afectación cerebral, se clasifican como paraplejía espástica 2 (SPG2). [ cita requerida ]
No se ha desarrollado una cura para la enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher. [9] Los resultados son variables: las personas con la forma más grave de la enfermedad generalmente no sobreviven hasta la adolescencia, aunque con formas más leves, es posible sobrevivir hasta la edad adulta. [9]
Se espera que a principios de 2024 comience un ensayo clínico de fase I que utiliza un oligonucleótido antisentido (conocido como ION356) dirigido contra PLP1 . [10]
En diciembre de 2008, StemCells, Inc. recibió autorización en los Estados Unidos para llevar a cabo ensayos clínicos de fase I de trasplante de células madre neuronales humanas . [11] El ensayo no mostró una eficacia significativa y desde entonces la empresa se declaró en quiebra. [12]
En 2019, Paul Tesar , profesor de la Universidad Case Western Reserve, utilizó CRISPR y terapia antisentido en un modelo de ratón de Pelizaeus-Merzbacher con éxito. [13] [14] [15] En 2022, la Universidad Case Western Reserve firmó un acuerdo de licencia exclusiva con Ionis Pharmaceuticals para desarrollar un tratamiento humano para el trastorno. [16]
Su investigación fue publicada en línea el 1 de julio en la revista Nature. "Los resultados preclínicos fueron profundos. Los modelos de ratones con PMD que normalmente mueren a las pocas semanas de nacer pudieron vivir una vida completa después del tratamiento", dijo Paul Tesar