Forma de tratamiento para trastornos genéticos y otras enfermedades.
La terapia antisentido es una forma de tratamiento que utiliza oligonucleótidos antisentido (ASO) para apuntar al ARN mensajero (ARNm). Los ASO son capaces de alterar la expresión del ARNm a través de una variedad de mecanismos, incluida la descomposición del pre-ARNm mediada por la ribonucleasa H , el bloqueo estérico directo y la modulación del contenido de exones mediante la unión del sitio de empalme en el pre-ARNm. [1] Se han aprobado varios ASO en los Estados Unidos, la Unión Europea y otros lugares.
Nomenclatura
La raíz común de los fármacos oligonucleótidos antisentido es -rsen. El subtema -virsen designa oligonucleótidos antisentido antivirales. [2]
Farmacocinética y farmacodinamia.
Vida media y estabilidad.
Los fármacos basados en ASO emplean cadenas monocatenarias altamente modificadas de ácidos nucleicos sintéticos que logran una amplia distribución tisular con vidas medias muy largas. [3] [4] [5] Por ejemplo, muchos fármacos basados en ASO contienen sustituciones de fosforotioato y modificaciones del azúcar 2' para inhibir la degradación de la nucleasa , lo que permite la entrega sin vehículo a las células. [6] [7]
Entrega en vivo
Los ASO de fosforotioato se pueden administrar a las células sin la necesidad de un vehículo de administración. Los ASO no atraviesan la barrera hematoencefálica cuando se administran sistémicamente, pero pueden distribuirse a través del neuroeje si se inyectan en el líquido cefalorraquídeo , normalmente mediante administración intratecal . Las formulaciones más nuevas que utilizan ligandos conjugados mejoran en gran medida la eficiencia de la administración y la focalización específica del tipo de célula. [6]
Terapias aprobadas
La esclerosis lateral amiotrófica
Tofersen (comercializado como Qalsody) fue aprobado por la FDA para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) asociada a SOD1 en 2023. [8] Fue desarrollado por Biogen bajo un acuerdo de licencia con Ionis Pharmaceuticals. En los ensayos se descubrió que el fármaco reduce los niveles de un biomarcador de ELA, cambia la luz del neurofilamento y, en ensayos a largo plazo, se extiende para retardar la enfermedad. [8] Según los términos del programa de aprobación acelerada de la FDA, se llevará a cabo un estudio confirmatorio en portadores de genes presintomáticos para proporcionar evidencia adicional. [9]
enfermedad de listón
Milasen es un nuevo agente terapéutico individualizado que fue diseñado y aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Batten . Esta terapia sirve como ejemplo de medicina personalizada. [10] [11]
En 2019, se publicó un informe que detalla el desarrollo de milasen, un fármaco oligonucleótido antisentido para la enfermedad de Batten , bajo un protocolo clínico de investigación de acceso ampliado autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [10] Milasen "sigue siendo un fármaco en investigación y no es adecuado para el tratamiento de otros pacientes con enfermedad de Batten" porque fue personalizado para la mutación específica de un solo paciente. [10] Sin embargo, es un ejemplo de intervención terapéutica de medicina genómica individualizada . [10] [12]
Retinitis por citomegalovirus
Fomivirsen (comercializado como Vitravene), fue aprobado por la FDA de EE. UU. en agosto de 1998 como tratamiento para la retinitis por citomegalovirus . [13]
Distrofia muscular de Duchenne
Se han aprobado varios morfolino- oligos para tratar grupos específicos de mutaciones que causan la distrofia muscular de Duchenne . En septiembre de 2016, eteplirsen (ExonDys51) recibió la aprobación de la FDA [14] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 51 de la transcripción de distrofina. En diciembre de 2019, golodirsen (Vyondys 53) recibió la aprobación de la FDA [15] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 53 de la transcripción de distrofina. En agosto de 2020, viltolarsen (Viltepso) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 53 de la transcripción de distrofina. [dieciséis]
Síndrome de quilomicronemia familiar
Volanesorsen fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del síndrome de quilomicronemia familiar en mayo de 2019. [17] [18]
Hipercolesterolemia familiar
En enero de 2013, la FDA aprobó el mipomersen (comercializado como Kynamro) para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica .[19] [20] [21]
Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina
Inotersen recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en octubre de 2018. [22] A la solicitud de inotersen se le concedió la designación de medicamento huérfano . [22] Fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y con licencia de Akcea Therapeutics. Patisiran (vendido bajo Onpattro) fue desarrollado por Alnylam Pharmaceuticals y también aprobado para su uso en EE. UU. y la UE en 2018 con designación de medicamento huérfano. [23] Su mecanismo de acción es el principio activo de un pequeño ARN de interferencia (ARNip) , que le permite interferir y bloquear la producción de trasntiretina . [24] Como tal, fue el primer tratamiento terapéutico con ARNip aprobado por la FDA. [23]
Atrofia muscular en la columna
En 2004 se inició el desarrollo de una terapia antisentido para la atrofia muscular espinal . Durante los años siguientes, Ionis Pharmaceuticals desarrolló un oligonucleótido antisentido más tarde llamado nusinersen bajo un acuerdo de licencia con Biogen . En diciembre de 2016, nusinersen recibió la aprobación regulatoria de la FDA [25] [26] y, poco después, de otras agencias reguladoras de todo el mundo.
Terapias de investigación
Ensayos clínicos actuales
En 2020, más de 50 oligonucleótidos antisentido se encontraban en ensayos clínicos, incluidos más de 25 en ensayos clínicos avanzados (fase II o III). [27] [28]
Ensayos de fase III
Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina
Ionis Pharmaceuticals está desarrollando un fármaco de continuación de Inotersen bajo licencia de Akcea Therapeutics para la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina. En esta formulación, el ASO se conjuga con N-acetilgalactosamina , lo que permite la administración específica de hepatocitos, lo que reduce en gran medida los requisitos de dosis y el perfil de efectos secundarios, al tiempo que aumenta el nivel de reducción de transtiretina en los pacientes.
enfermedad de Huntington
Tominersen (también conocido como IONIS-HTT Rx y RG6042) se probó en un ensayo de fase 3 para la enfermedad de Huntington [29] aunque este ensayo se suspendió el 21 de marzo de 2021 debido a la falta de eficacia. [30] Actualmente, Ionis Pharmaceuticals le ha concedido la licencia a Roche .
Ensayos de fase I y II
Se están realizando ensayos clínicos para varias enfermedades y afecciones, entre ellas:
Acromegalia , degeneración macular relacionada con la edad , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , retinitis pigmentosa autosómica dominante , beta talasemia , enfermedad cardiovascular , nivel elevado de lipoproteína (a) , [31] miopatía centronuclear , coagulopatías , fibrosis quística , distrofia muscular de Duchenne , diabetes , epidermólisis bullosa distrófica , síndrome de quilomicronemia familiar , demencia frontotemporal , distrofia de Fuchs , hepatitis B , angioedema hereditario , hipertensión , nefropatía por IgA , neuropatía óptica hereditaria de Leber , atrofia multisistémica , enfermedad del hígado graso no alcohólico , enfermedad de Parkinson , cáncer de próstata , enfermedad de Stargardt , Cánceres que expresan STAT3 , Síndrome de Usher .
Desarrollo preclínico
Actualmente se están investigando varios ASO en modelos de enfermedad para la enfermedad de Alexander , [32] esclerosis lateral amiotrófica ATXN2 (gen) y FUS (gen) , síndrome de Angelman , [33] enfermedad de Lafora , linfoma , mieloma múltiple , distrofia miotónica , enfermedad de Parkinson , [ 34] Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , [35] [36] y enfermedad priónica , [37] síndrome de Rett , [38] ataxia espinocerebelosa tipo 3 .
Ver también
Referencias
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enlaces externos
- Antisense Pharma: resultados prometedores de fase IIb de la terapia dirigida con AP 12009 en astrocitoma anaplásico recurrente