La nefropatía por IgA ( NIgA ), también conocida como enfermedad de Berger ( / b ɛər ˈ ʒ eɪ / ) (y variaciones), o glomerulonefritis sinfaringítica , es una enfermedad del riñón (o nefropatía) y del sistema inmunológico ; concretamente es una forma de glomerulonefritis o una inflamación de los glomérulos del riñón . La enfermedad de Berger agresiva (una forma más rara de la enfermedad) puede atacar otros órganos importantes, como el hígado , la piel y el corazón .
La nefropatía por IgA es la glomerulonefritis más común en todo el mundo; la incidencia global es de 2,5/100.000 por año entre adultos. [1] La enfermedad de Berger agresiva está en la lista NORD de enfermedades raras. [2] La nefropatía primaria por IgA se caracteriza por el depósito del anticuerpo IgA en el glomérulo. Existen otras enfermedades asociadas con depósitos glomerulares de IgA, la más común es la vasculitis por IgA (anteriormente conocida como púrpura de Henoch-Schönlein [HSP]), que muchos consideran una forma sistémica de nefropatía por IgA. [3] La vasculitis por IgA se presenta con una erupción cutánea purpúrica característica, artritis y dolor abdominal, y ocurre con mayor frecuencia en niños. La HSP se asocia con un pronóstico más benigno que la nefropatía por IgA. En la nefropatía por IgA no agresiva tradicionalmente hay una progresión lenta hacia insuficiencia renal crónica en un 25-30% de los casos durante un período de 20 años.
La presentación clásica de la forma no agresiva (en 40 a 50% de los casos) es hematuria episódica , que generalmente comienza uno o dos días después de una infección no específica del tracto respiratorio superior (por lo tanto, sinfaringítica ), a diferencia de la post- infección. glomerulonefritis estreptocócica , que ocurre algún tiempo (semanas) después de la infección inicial. Tanto en la enfermedad de Berger agresiva como en la no agresiva, también puede aparecer dolor lumbar . La hematuria macroscópica puede resolverse después de unos días, aunque la hematuria microscópica persistirá; sin embargo, es más común en la enfermedad de Berger agresiva que persista la hematuria macroscópica que la hematuria microscópica. La función renal generalmente permanece normal en la enfermedad de Berger no agresiva, aunque rara vez puede ocurrir insuficiencia renal aguda (ver más abajo). Esta presentación es más común en adultos más jóvenes. [ cita necesaria ]
Una proporción menor (20 a 30%), generalmente la población de mayor edad, tiene hematuria microscópica y proteinuria (menos de 2 gramos/día). Estos pacientes pueden ser asintomáticos y sólo ser detectados debido a un análisis de orina. Por lo tanto, la enfermedad se diagnostica más comúnmente en situaciones en las que el análisis de orina es obligatorio (p. ej., escolares en Japón ). [ cita necesaria ]
Muy raramente (5% cada uno), la historia de presentación es: [ cita necesaria ]
Una variedad de enfermedades sistémicas están asociadas con la nefropatía agresiva por IgA (enfermedad de Berger), como insuficiencia hepática , cáncer , enfermedad celíaca , lupus eritematoso sistémico , artritis reumatoide , insuficiencia cardíaca , artritis reactiva , espondilitis anquilosante y VIH . El diagnóstico de la enfermedad de Berger y la búsqueda de cualquier enfermedad asociada revelan en ocasiones una enfermedad sistémica grave subyacente. En ocasiones, hay síntomas simultáneos de púrpura de Henoch-Schönlein ; consulte a continuación para obtener más detalles sobre la asociación. Se ha sospechado que algunos alelos HLA, junto con los fenotipos del complemento, son factores genéticos. La enfermedad de Berger no agresiva también puede estar asociada con cualquiera de las enfermedades sistémicas anteriores; sin embargo, esto es raro. [ cita necesaria ]
Histológicamente, la nefropatía por IgA puede mostrar ensanchamiento mesangial e inflamación focal y segmentaria. También puede haber proliferación mesangial difusa o glomerulonefritis semilunar. La inmunofluorescencia muestra depósito mesangial de IgA, a menudo con C3 y properdina y cantidades más pequeñas de otras inmunoglobulinas ( IgG o IgM ). Los componentes tempranos de la vía clásica del complemento ( C1q o C4 ) generalmente no se observan. La microscopía electrónica confirma depósitos densos en electrones en el mesangio que pueden extenderse al área subendotelial de las paredes capilares adyacentes en un pequeño subconjunto de casos, generalmente aquellos con proliferación focal. [ cita necesaria ]
La enfermedad deriva su nombre de los depósitos de inmunoglobulina A (IgA) en un patrón granular en el mesangio (por inmunofluorescencia ), una región del glomérulo renal . El mesangio mediante microscopía óptica puede ser hipercelular y mostrar un aumento del depósito de proteínas de la matriz extracelular . En cuanto a la manifestación renal de la púrpura de Henoch-Schönlein , se ha encontrado que si bien comparte el mismo espectro histológico que la nefropatía por IgA, se observó una mayor frecuencia de lesiones graves como necrosis glomerular y semilunas. En consecuencia, la nefritis por HSP tiene una mayor frecuencia de tinción glomerular para fibrina en comparación con la NIgA, pero por lo demás tiene un perfil de inmunofluorescencia similar. [4]
No existe una explicación clara y conocida para la acumulación de IgA. No se han identificado antígenos exógenos para IgA en el riñón, pero es posible que este antígeno haya sido eliminado antes de que se manifieste la enfermedad. También se ha propuesto que la propia IgA puede ser el antígeno. [ cita necesaria ]
Una teoría recientemente avanzada se centra en las anomalías de la molécula IgA1. La IgA1 es una de las dos subclases de inmunoglobulinas (la otra es la IgD) que está O-glicosilada en varios residuos de serina y treonina en una región bisagra especial rica en prolina . La glicosilación aberrante de IgA parece conducir a la polimerización de las moléculas de IgA en los tejidos, especialmente en el mesangio glomerular. [5] Se ha afirmado que un mecanismo similar subyace a la púrpura de Henoch-Schönlein , una vasculitis que afecta principalmente a niños y puede presentar afectación renal que es casi indistinguible de la nefritis por IgA. Sin embargo, los estudios en humanos han encontrado que la desgalactosilación de IgA1 ocurre en pacientes con nefropatía por IgA en respuesta solo a la exposición al antígeno intestinal (no sistémica) y ocurre en personas sanas en menor medida. [6] Esto sugiere fuertemente que la desgalactosilación de IgA1 es el resultado de un fenómeno subyacente (manipulación anormal del antígeno de la mucosa) y no la causa última de la nefropatía por IgA. La evidencia predominante sugiere que tanto los o-glicanos deficientes en galactosa en la región bisagra de IgA1 como la síntesis y unión de anticuerpos contra IgA1 son necesarios para que los complejos de inmunoglobulinas se formen y acumulen en los glomérulos. [7]
Del hecho de que la NIgA puede reaparecer después del trasplante renal, se puede postular que la enfermedad es causada por un problema en el sistema inmunológico y no por el riñón en sí. Sorprendentemente, la IgA1 que se acumula en el riñón no parece originarse en el tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT), que es el sitio de la mayoría de las infecciones del tracto respiratorio superior, sino en la médula ósea . Esto también sugiere una patología inmune más que una interferencia directa de agentes externos. [8] [9]
Dado que la nefropatía por IgA comúnmente se presenta sin síntomas a través de hallazgos anormales en el análisis de orina , existe una posibilidad considerable de variación en cualquier población estudiada dependiendo de la política de detección . De manera similar, la política local para la realización de biopsias renales asume un papel fundamental; si la política es simplemente observar a los pacientes con orina con sangre aislada, se excluirá un grupo con un pronóstico generalmente favorable . Si, por el contrario, a todos estos pacientes se les realiza una biopsia, entonces se incluirá el grupo con hematuria microscópica aislada e IgA mesangial aislada y mejorará el pronóstico de esa serie en particular. [ cita necesaria ]
Sin embargo, se ha demostrado que la nefropatía por IgA, que inicialmente se pensaba que era una enfermedad benigna, no lo es, especialmente si el paciente presenta una forma agresiva. Aunque la mayoría de los informes describen que la enfermedad de Berger tiene una evolución indolente hacia la curación o el daño renal, ocasionalmente se observa un curso más agresivo asociado con semilunas extensas y que se presenta como insuficiencia renal aguda . En general, la entrada en insuficiencia renal crónica es lenta en comparación con la mayoría de las otras glomerulonefritis, y ocurre en una escala de tiempo de 30 años o más (en contraste con los 5 a 15 años en otras glomerulonefritis); sin embargo, en la enfermedad de Berger agresiva el tiempo La escala es de 5 a 10 años y, a menudo, antes. Esto puede reflejar el diagnóstico más temprano realizado debido a hematuria franca. [ cita necesaria ]
La remisión completa de la agresiva enfermedad de Berger rara vez ocurre en adultos. Sin embargo, en aproximadamente el 5% de los casos existe una mayor probabilidad de remisión en la enfermedad de Berger no agresiva (se estima que esto es alrededor del 7,4% de los casos). Existe una alta probabilidad de recaída, especialmente en la enfermedad de Berger agresiva. Sin embargo, dada la evolución de esta enfermedad, aún no se ha establecido el resultado a largo plazo (10 a 20 años) de estos pacientes. [ cita necesaria ]
En general, la tasa de supervivencia actual a 10 años para la enfermedad de Berger agresiva es del 25% y del 73% para la enfermedad de Berger no agresiva. [ cita necesaria ]
En un paciente adulto con hematuria aislada , generalmente se realizan primero pruebas como una ecografía del riñón y una cistoscopia para identificar el origen del sangrado . Estas pruebas descartarían cálculos renales y cáncer de vejiga , otras dos causas urológicas comunes de hematuria. En niños y adultos más jóvenes, los antecedentes y la asociación con infección respiratoria pueden hacer sospechar de nefropatía por IgA. Es necesaria una biopsia de riñón para confirmar el diagnóstico. La muestra de biopsia muestra proliferación del mesangio , con depósitos de IgA en inmunofluorescencia y microscopía electrónica . Sin embargo, los pacientes con hematuria microscópica aislada (es decir, sin proteinuria asociada y con función renal normal ) no suelen ser biopsiados ya que esto se asocia con un pronóstico excelente . Un análisis de orina mostrará glóbulos rojos , generalmente como cilindros urinarios de glóbulos rojos . También puede haber proteinuria , generalmente menos de 2 gramos por día. Otras causas renales de hematuria aislada incluyen la enfermedad de la membrana basal delgada y el síndrome de Alport , siendo este último una enfermedad hereditaria asociada con discapacidad auditiva y problemas oculares. [ cita necesaria ]
Otros análisis de sangre que se realizan para ayudar en el diagnóstico incluyen PCR o ESR , niveles de complemento , ANA y LDH . La electroforesis de proteínas y los niveles de inmunoglobulinas pueden mostrar un aumento de IgA en el 50% de todos los pacientes. [ cita necesaria ]
El tratamiento ideal para la NIgA eliminaría la IgA del glomérulo y evitaría una mayor deposición de IgA. Este objetivo sigue siendo una perspectiva remota. Hay algunas advertencias adicionales que deben tenerse en cuenta al tratar la nefropatía por IgA. La nefropatía por IgA tiene un curso muy variable, que va desde una hematuria recurrente benigna hasta una progresión rápida hacia insuficiencia renal crónica y falla de otros órganos importantes. De ahí que la decisión sobre qué pacientes tratar debe basarse en los factores pronósticos y el riesgo de progresión. Además, la nefropatía por IgA recurre en los trasplantes a pesar del uso de ciclosporina , azatioprina o micofenolato de mofetilo , ciclofosfamida , isotretinoína y esteroides en estos pacientes. Persisten incertidumbres debido al número limitado de pacientes incluidos en los pocos estudios controlados y aleatorizados realizados hasta la fecha. Estos estudios apenas producen evidencia estadísticamente significativa con respecto a la heterogeneidad de los pacientes con nefropatía por IgA, la diversidad de los protocolos de tratamiento del estudio y la duración del seguimiento. [ cita necesaria ]
En los casos en que la amigdalitis es el factor precipitante de la hematuria episódica, se ha afirmado que la amigdalectomía reduce la frecuencia de esos episodios. Sin embargo, no reduce la incidencia de insuficiencia renal progresiva . [10] Tampoco se ha demostrado que la restricción del gluten en la dieta , utilizada para reducir la exposición al antígeno de la mucosa , preserve la función renal . También se ha probado la fenitoína sin ningún beneficio. [11]
Un subconjunto de pacientes con nefropatía por IgA, que tienen una enfermedad de cambios mínimos en el microscopio óptico y clínicamente tienen síndrome nefrótico , muestran una respuesta exquisita a los esteroides , comportándose más o menos como una enfermedad de cambios mínimos . En otros pacientes, la evidencia a favor de los esteroides no es convincente. Se ha demostrado que los ciclos cortos de esteroides en dosis altas carecen de beneficios. Sin embargo, en pacientes con enfermedad de Berger agresiva, un régimen de esteroides de 6 meses además de otros medicamentos puede disminuir la proteinuria y preservar la función renal. [12] El estudio tuvo 10 años de datos de seguimiento de pacientes y mostró un beneficio para la terapia con esteroides; hubo una menor probabilidad de alcanzar una enfermedad renal terminal (la función renal era tan deficiente que se requirió diálisis) en el grupo de esteroides. Es importante destacar que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se utilizaron por igual en ambos grupos. [ cita necesaria ]
La ciclofosfamida (comercializada como endoxano y citoxano ) y la isotretinoína se han utilizado comúnmente, a menudo con antiplaquetarios / anticoagulantes en pacientes con enfermedad de Berger agresiva; sin embargo, el perfil de efectos secundarios de estos medicamentos, incluido el riesgo a largo plazo de malignidad y esterilidad , los hizo una elección desfavorable para su uso en adultos jóvenes. Sin embargo, un estudio reciente, en una población de alto riesgo cuidadosamente seleccionada de pacientes con TFG en disminución , mostró que una combinación de esteroides y ciclofosfamida durante los 3 meses iniciales seguidos de azatioprina durante un mínimo de 2 años resultó en una preservación significativa de la función renal. [13] Otros agentes como el micofenolato de mofetilo , la ciclosporina y la mizoribina también se han probado con resultados variables.
Un estudio de Mayo Clinic demostró que el tratamiento a largo plazo con ácidos grasos omega-3 produce una ligera reducción de la progresión a insuficiencia renal , sin reducir, sin embargo, la proteinuria en un subconjunto de pacientes con alto riesgo de empeoramiento de la función renal . [14] Sin embargo, estos resultados no han sido reproducidos por otros grupos de estudio ni en dos metanálisis posteriores. [15] [16] Sin embargo, la terapia con aceite de pescado no tiene los inconvenientes de la terapia inmunosupresora . Además, aparte de su sabor desagradable y malestar abdominal, su consumo es relativamente seguro. [ cita necesaria ]
Los eventos que tienden a la insuficiencia renal progresiva no son exclusivos de la nefropatía por IgA y medidas no específicas para reducir la misma serían igualmente útiles. Estos incluyen una dieta baja en proteínas y un control óptimo de la presión arterial . La elección del agente antihipertensivo está abierta siempre que la presión arterial se controle al nivel deseado. Sin embargo, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II se ven favorecidos debido a su efecto antiproteinúrico. [ cita necesaria ]
En diciembre de 2021, se aprobó la budesonida (Tarpeyo) para uso médico en los EE. UU. para reducir la proteinuria en adultos con nefropatía primaria por IgA con riesgo de progresión rápida de la enfermedad. [17]
El sexo masculino, la proteinuria (especialmente > 2 g/día), la hipertensión , el tabaquismo , la hiperlipidemia , la edad avanzada, las enfermedades familiares y las concentraciones elevadas de creatinina son marcadores de un mal pronóstico. La hematuria franca ha mostrado resultados discordantes y la mayoría de los estudios muestran un mejor pronóstico, quizás relacionado con el diagnóstico temprano, excepto un grupo que informó un peor pronóstico. La proteinuria y la hipertensión son los factores pronósticos más potentes de este grupo. [18]
Hay otras características en la biopsia de riñón , como cicatrices intersticiales, que se asocian con un mal pronóstico. Recientemente se ha demostrado que el polimorfismo del gen ACE tiene un impacto en el genotipo DD asociado más comúnmente con la progresión a insuficiencia renal . [ cita necesaria ]
La progresión de la enfermedad en la NIgA se puede predecir en el momento de la biopsia de riñón mediante una herramienta de predicción de riesgos. [19]
Los hombres se ven afectados tres veces más que las mujeres. También existe una marcada variación geográfica en la prevalencia de la nefropatía por IgA en todo el mundo. Es la enfermedad glomerular más común en el Lejano Oriente y el sudeste asiático y representa casi la mitad de todos los pacientes con enfermedad glomerular. [ cita necesaria ] Sin embargo, representa solo alrededor del 25% de la proporción en los europeos y alrededor del 10% entre los norteamericanos, y los afroamericanos tienen una prevalencia muy baja de alrededor del 2%. [ cita necesaria ] Un factor de confusión en este análisis es la política existente de detección y uso de la biopsia de riñón como herramienta de investigación. Los niños en edad escolar en Japón se someten a análisis de orina de rutina (al igual que los reclutas del ejército en Singapur ) y cualquier anomalía sospechosa se busca con una biopsia de riñón, lo que podría explicar en parte la alta incidencia observada de nefropatía por IgA en esos países. [ cita necesaria ]
Aunque se han descrito varias asociaciones, hasta la fecha no se ha identificado ningún patrón consistente que apunte a un solo gen susceptible. Las asociaciones descritas incluyen aquellas con el alelo nulo C4, alelos Bf del factor B, antígenos MHC e isotipos IgA. El polimorfismo del gen ACE (alelo D) se asocia con la progresión de la insuficiencia renal, de manera similar a su asociación con otras causas de insuficiencia renal crónica . Sin embargo, más del 90% de los casos de nefropatía por IgA son esporádicos, con algunos grandes pedigríes descritos en Kentucky e Italia ( Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): 161950). [ cita necesaria ]
William Heberden , el mayor, describió por primera vez la enfermedad en 1801 en un niño de 5 años con dolor abdominal, hematuria , hematoquezia y púrpura en las piernas. [20] En 1837, Johann Lukas Schönlein describió un síndrome de púrpura asociado con dolor articular y precipitados urinarios en niños. Eduard Heinrich Henoch , alumno de Schönlein, asoció además el dolor abdominal y la afectación renal con el síndrome. [ cita necesaria ]
En 1968, Jean Berger (1930-2011), un nefrólogo francés pionero , junto con la coautora, la microscopista electrónica Nicole Hinglais, fue el primero en describir la deposición de IgA en esta forma de glomerulonefritis y, por lo tanto, a veces se la denomina enfermedad de Berger. [21]
Este artículo incorpora texto de esta fuente, que se encuentra en el dominio público .