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Candida albicans

Candida albicans es una levadura patógena oportunista [5] que es un miembro común de la flora intestinal humana . También puede sobrevivir fuera del cuerpo humano. [6] [7] Se detecta en el tracto gastrointestinal y la boca en el 40-60% de los adultos sanos. [8] [9] Por lo general, es un organismo comensal , pero puede volverse patógeno en individuos inmunodeprimidos en una variedad de condiciones. [9] [10] Es una de las pocas especies del género Candida que causa la infección humana candidiasis , que resulta de un crecimiento excesivo del hongo. [9] [10] La candidiasis, por ejemplo, se observa a menudo en pacientes infectados por VIH . [11] C. albicans es la especie de hongo más común aislada de biopelículas formadas en dispositivos médicos implantados (permanentes) o en tejido humano . [12] [13] C. albicans , C. tropicalis , C. parapsilosis y C. glabrata son responsables juntas del 50 al 90 % de todos los casos de candidiasis en humanos. [10] [14] [15] Se ha informado de una tasa de mortalidad del 40 % en pacientes con candidiasis sistémica debida a C. albicans . [16] Según una estimación, la candidiasis invasiva contraída en un hospital causa entre 2800 y 11 200 muertes al año en los EE. UU. [14] Sin embargo, es posible que estas cifras no reflejen realmente el verdadero alcance del daño que causa este organismo, dados los nuevos estudios que indican que C. albicans puede atravesar la barrera hematoencefálica en ratones. [17] [18]

C. albicans se utiliza comúnmente como un organismo modelo para patógenos fúngicos. [19] Generalmente se lo conoce como un hongo dimórfico ya que crece tanto como levadura como células filamentosas . Sin embargo, tiene varios fenotipos morfológicos diferentes, incluidas las formas opaca, GUT y pseudohifal. [20] [21] C. albicans se consideró durante mucho tiempo un organismo diploide obligado sin una etapa haploide. Sin embargo, este no es el caso. Además de una etapa haploide, C. albicans también puede existir en una etapa tetraploide. Esta última se forma cuando las células diploides de C. albicans se aparean cuando están en la forma opaca. [22] El tamaño del genoma diploide es de aproximadamente 29 Mb, y hasta el 70% de los genes codificadores de proteínas aún no se han caracterizado. [23] C. albicans se cultiva fácilmente en el laboratorio y se puede estudiar tanto in vivo como in vitro . Dependiendo del medio se pueden realizar diferentes estudios ya que el medio influye en el estado morfológico de C. albicans . Un tipo especial de medio es CHROMagar Candida , que se puede utilizar para identificar diferentes especies de Candida . [24] [25]

Etimología

" Candida albicans " puede leerse como una tautología . "Candida" proviene de la palabra latina "candidus", que significa "blanco brillante". "Albicans" en sí es el participio presente de la palabra latina "albicō", que significa "volverse blanco". Esto lleva a una posible interpretación como la frase redundante "blanco puro volviéndose blanco". [ cita requerida ]

A menudo se hace referencia a esta enfermedad de forma abreviada como candidiasis oral, candidiasis o cándida. Se han utilizado más de cien sinónimos para describir a C. albicans . [2] [26] Se han descrito más de 200 especies dentro del género candida. La referencia más antigua a la candidiasis oral, probablemente causada por C. albicans , se remonta al año 400 a. C. en la obra De las epidemias de Hipócrates, que describe la candidiasis oral. [2] [27]

Genoma

Candida albicans visualizada mediante tinción de Gram y microscopía. Nótense las hifas y clamidosporas, que tienen un diámetro de 2 a 4 μm.
Candida albicans creciendo en agar Sabouraud

El genoma de C. albicans tiene casi 16Mb para el tamaño haploide (28Mb para la etapa diploide) y consta de 8 conjuntos de pares de cromosomas llamados chr1A, chr2A, chr3A, chr4A, chr5A, chr6A, chr7A y chrRA. El segundo conjunto ( C. albicans es diploide) tiene nombres similares pero con una B al final. Chr1B, chr2B, ... y chrRB. El genoma completo contiene 6.198 marcos de lectura abiertos (ORF). El setenta por ciento de estos ORF aún no se han caracterizado. Se ha secuenciado todo el genoma, lo que lo convierte en uno de los primeros hongos en ser completamente secuenciado (junto a Saccharomyces cerevisiae y Schizosaccharomyces pombe ). [11] [23] Todos los marcos de lectura abiertos (ORF) también están disponibles en vectores adaptados a Gateway . Además de este ORFeoma, también existe la disponibilidad de una biblioteca GRACE (reemplazo de genes y expresión condicional) para estudiar genes esenciales en el genoma de C. albicans . [28] [29] Las cepas más utilizadas para estudiar C. albicans son las cepas WO-1 y SC5314. Se sabe que la cepa WO-1 cambia entre la forma blanca opaca con mayor frecuencia, mientras que la cepa SC5314 es la cepa utilizada para la referencia de la secuencia genética. [30]

Una de las características más importantes del genoma de C. albicans es su alta heterocigosidad. En la base de esta heterocigosidad se encuentra la ocurrencia de reordenamientos y cambios cromosómicos numéricos y estructurales como medios de generación de diversidad genética por polimorfismos de longitud cromosómica (contracción/expansión de repeticiones), translocaciones recíprocas, deleciones cromosómicas , polimorfismos de un solo nucleótido no sinónimos y trisomía de cromosomas individuales. Estas alteraciones cariotípicas conducen a cambios en el fenotipo, que es una estrategia de adaptación de este hongo. Estos mecanismos se están explorando más a fondo con la disponibilidad del análisis completo del genoma de C. albicans . [31] [32] [33]

Una característica inusual del género Candida es que en muchas de sus especies (incluidas C. albicans y C. tropicalis , pero no, por ejemplo, C. glabrata ) el codón CUG , que normalmente especifica leucina, especifica serina en estas especies. Este es un ejemplo inusual de una desviación del código genético estándar , y la mayoría de estas desviaciones están en codones de inicio o, para eucariotas , códigos genéticos mitocondriales . [34] [35] [36] Esta alteración puede, en algunos entornos, ayudar a estas especies de Candida induciendo una respuesta de estrés permanente, una forma más generalizada de la respuesta al choque térmico . [37] Sin embargo, este uso diferente del codón hace que sea más difícil estudiar las interacciones proteína-proteína de C. albicans en el organismo modelo S. cerevisiae . Para superar este problema, se desarrolló un sistema de dos híbridos específico de C. albicans . [38]

El genoma de C. albicans es altamente dinámico, contribuido por la diferente traducción de CUG, y esta variabilidad se ha utilizado ventajosamente para estudios epidemiológicos moleculares y estudios de población en esta especie. La secuencia del genoma ha permitido identificar la presencia de un ciclo parasexual (no se detectó división meiótica ) en C. albicans . [39] Este estudio de la evolución de la reproducción sexual en seis especies de Candida encontró pérdidas recientes en componentes de la principal vía de formación de entrecruzamiento meiótico, pero la retención de una vía menor. [39] Los autores sugirieron que si las especies de Candida experimentan meiosis es con maquinaria reducida, o maquinaria diferente, e indicaron que pueden existir ciclos meióticos no reconocidos en muchas especies. En otro estudio evolutivo, la introducción de una redefinición parcial de la identidad CUG (de especies de Candida ) en clones de Saccharomyces cerevisiae causó una respuesta de estrés que afectó negativamente la reproducción sexual. Se pensó que esta redefinición de la identidad CUG, que ocurre en los ancestros de las especies de Candida , encerraba a estas especies en un estado diploide o poliploide con posible bloqueo de la reproducción sexual. [40]

Morfología

C. albicans exhibe una amplia gama de fenotipos morfológicos debido al cambio fenotípico y la transición de yema a hifa. La transición de levadura a hifa (filamentación) es un proceso rápido e inducido por factores ambientales. El cambio fenotípico es espontáneo, ocurre a tasas más bajas y en ciertas cepas se conocen hasta siete fenotipos diferentes. El mecanismo de cambio mejor estudiado es el cambio de blanco a opaco (un proceso epigenético). También se han descrito otros sistemas. David R. Soll y colegas descubrieron dos sistemas (el sistema de cambio de alta frecuencia y el cambio de blanco a opaco). [41] [42] El cambio en C. albicans a menudo, pero no siempre, está influenciado por las condiciones ambientales como el nivel de CO 2 , las condiciones anaeróbicas, el medio utilizado y la temperatura. [43] En su forma de levadura, C. albicans varía de 10 a 12 micrones . [44] Las esporas se pueden formar en las pseudohifas, llamadas clamidosporas, que sobreviven cuando se exponen a condiciones desfavorables, como estaciones secas o cálidas. [45]

Una colonia opaca de C. albicans que crece como células similares a levaduras con células filamentosas de C. albicans en la parte superior

Cambio de levadura a hifa

Aunque a menudo se hace referencia a C. albicans como dimórfica , de hecho es polifénica (a menudo también se la denomina pleomórfica ). [46] Cuando se cultiva en un medio de laboratorio de levadura estándar, C. albicans crece como células de "levadura" ovoides. Sin embargo, cambios ambientales leves en temperatura, CO 2 , nutrientes y pH pueden resultar en un cambio morfológico a crecimiento filamentoso. [47] [48] Las células filamentosas comparten muchas similitudes con las células de levadura. Ambos tipos de células parecen desempeñar un papel específico y distintivo en la supervivencia y patogenicidad de C. albicans . Las células de levadura parecen ser más adecuadas para la diseminación en el torrente sanguíneo, mientras que las células hifales se han propuesto como un factor de virulencia. Las células hifales son invasivas y se especula que son importantes para la penetración en los tejidos, la colonización de órganos y la supervivencia y el escape de los macrófagos. [49] [50] [51] Se considera que la transición de levadura a células hifales es uno de los factores clave en la virulencia de C. albicans ; sin embargo, no se considera necesaria. [52] Cuando las células de C. albicans se cultivan en un medio que imita el entorno fisiológico de un huésped humano, crecen como células filamentosas (tanto hifas verdaderas como pseudohifas). C. albicans también puede formar clamidosporas , cuya función sigue siendo desconocida, pero se especula que desempeñan un papel en la supervivencia en entornos hostiles, ya que se forman con mayor frecuencia en condiciones desfavorables. [53]

La cascada de señalización cAMP-PKA es crucial para la morfogénesis y un importante regulador transcripcional para el cambio de células similares a levaduras a células filamentosas es EFG1. [54] [55]

Células de Candida albicans redondas, de fase blanca y alargadas, de fase opaca : la barra de escala mide 5 μm
En este modelo de la red genética que regula el cambio de blanco a opaco, los cuadros blancos y dorados representan genes enriquecidos en los estados blanco y opaco, respectivamente. Las líneas azules representan relaciones basadas en la epistasis genética. Las líneas rojas representan el control de Wor1 de cada gen, basado en el enriquecimiento de Wor1 en experimentos de inmunoprecipitación de cromatina. La activación (punta de flecha) y la represión (barra) se infieren en función de la expresión en estado blanco y opaco de cada gen.

Conmutación de alta frecuencia

Además de la transición de levadura a hifa, bien estudiada, se han descrito otros sistemas de conmutación. [56] Uno de estos sistemas es el sistema de "conmutación de alta frecuencia". Durante esta conmutación se generan espontáneamente diferentes morfologías celulares ( fenotipos ). Este tipo de conmutación no ocurre en masa, representa un sistema de variabilidad y sucede independientemente de las condiciones ambientales. [43] La cepa 3153A produce al menos siete morfologías de colonias diferentes. [57] [42] [58] En muchas cepas, las diferentes fases se convierten espontáneamente en la(s) otra(s) a una baja frecuencia. La conmutación es reversible y el tipo de colonia puede heredarse de una generación a otra. Ser capaz de cambiar a través de tantos fenotipos (morfológicos) diferentes hace que C. albicans sea capaz de crecer en diferentes entornos, tanto como comensal como patógeno. [59]

En la cepa 3153A, se ha encontrado un gen llamado SIR2 (para regulador de información silenciosa), que parece ser importante para el cambio fenotípico. [60] [61] SIR2 se encontró originalmente en Saccharomyces cerevisiae (levadura de cerveza), donde está involucrado en el silenciamiento cromosómico , una forma de regulación transcripcional , en la que las regiones del genoma se inactivan reversiblemente por cambios en la estructura de la cromatina (la cromatina es el complejo de ADN y proteínas que forman los cromosomas ). En la levadura, los genes involucrados en el control del tipo de apareamiento se encuentran en estas regiones silenciosas, y SIR2 reprime su expresión manteniendo una estructura de cromatina competente silenciosa en esta región. [62] El descubrimiento de un SIR2 de C. albicans implicado en el cambio fenotípico sugiere que también tiene regiones silenciosas controladas por SIR2 , en las que pueden residir los genes específicos del fenotipo. La forma en que se regula SIR2 en S. cerevisiae puede proporcionar aún más pistas sobre los mecanismos de conmutación de C. albicans . [ cita requerida ]

Conmutación blanco-opaco

Junto al dimorfismo y el primer sistema de conmutación de alta frecuencia descrito, C. albicans experimenta otro proceso de conmutación de alta frecuencia llamado conmutación blanco-opaco, que es otro proceso de conmutación fenotípica en C. albicans . Fue el segundo sistema de conmutación de alta frecuencia descubierto en C. albicans . [41] El cambio blanco-opaco es un sistema de conmutación epigenético . [63] El cambio fenotípico se utiliza a menudo para referirse al cambio blanco-opaco, que consta de dos fases: una que crece como células redondas en colonias blancas lisas (denominada forma blanca) y otra que es similar a una varilla y crece como colonias planas y grises (llamada forma opaca). Este cambio entre células blancas y células opacas es importante para la virulencia y el proceso de apareamiento de C. albicans , ya que la forma opaca es la forma competente para el apareamiento , siendo un millón de veces más eficiente en el apareamiento en comparación con el tipo blanco. [63] [64] [65] Este cambio entre la forma blanca y opaca está regulado por el regulador WOR1 (White to Opaque Regulator 1) que está controlado por el represor del locus de tipo de apareamiento (MTL) (a1-α2) que inhibe la expresión de WOR1. [66] Además de la fase blanca y opaca, también hay una tercera: el fenotipo gris. Este fenotipo muestra la mayor capacidad para causar infecciones cutáneas. Los fenotipos blanco, opaco y gris forman un sistema de cambio fenotípico donde las células blancas cambian hacia y desde la fase opaca, las células blancas pueden cambiar irreversiblemente a la fase gris, y tanto las células blancas como las grises pueden cambiar hacia y desde la fase opaca/una fase similar a la opaca, respectivamente. [59] [67] Dado que a menudo es difícil diferenciar entre células blancas, opacas y grises, se puede agregar floxina B, un tinte, al medio. [59]

Una posible molécula reguladora del cambio de blanco a opaco es Efg1p , un factor de transcripción que se encuentra en la cepa WO-1 y que regula el dimorfismo, y que más recientemente se ha sugerido que ayuda a regular el cambio fenotípico. Efg1p se expresa solo en el tipo de célula blanca y no en el gris, y la sobreexpresión de Efg1p en la forma gris provoca una rápida conversión a la forma blanca. [68] [69] [67]

Estrés ambiental

La falta de glucosa es un estrés ambiental común que C. albicans encuentra en su hábitat natural. [70] La falta de glucosa provoca un aumento del oxígeno reactivo intracelular . Este estrés puede conducir al apareamiento entre dos individuos del mismo tipo de apareamiento, una interacción que puede ser frecuente en la naturaleza en condiciones estresantes. [70]

Interruptor GUT blanco

Un tipo muy especial de cambio fenotípico es el cambio de células blancas a células intestinales (transición inducida por el tracto digestivo). Las células intestinales están extremadamente adaptadas a la supervivencia en el tracto digestivo mediante adaptaciones metabólicas a los nutrientes disponibles en el tracto digestivo. Las células intestinales viven como organismos comensales y compiten con otros fenotipos. La transición de células blancas a células intestinales está impulsada por el paso a través del intestino, donde los parámetros ambientales desencadenan esta transición al aumentar la expresión de WOR1. [71] [72]

Papel en la enfermedad

Candida se encuentra en todo el mundo, pero afecta más comúnmente a individuos inmunodeprimidos diagnosticados con enfermedades graves como VIH y cáncer. Candida se clasifica como uno de los grupos más comunes de organismos que causan infecciones adquiridas en el hospital . Especialmente los individuos de alto riesgo son los pacientes que se han sometido recientemente a una cirugía, un trasplante o están en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCI), [73] Las infecciones por C. albicans son la principal fuente de infecciones fúngicas en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos. [74] Estos pacientes desarrollan predominantemente candidiasis orofaríngea o candidiasis, que puede provocar desnutrición e interferir con la absorción de medicamentos. [75] Los métodos de transmisión incluyen de madre a hijo a través del parto, infecciones adquiridas de persona a persona que ocurren más comúnmente en entornos hospitalarios donde los pacientes inmunodeprimidos adquieren la levadura de los trabajadores de la salud y tiene una tasa de incidencia del 40%. [ cita requerida ] Las personas pueden infectarse después de tener relaciones sexuales con una mujer que tiene una candidiasis vaginal existente. [73] Las partes del cuerpo que se infectan comúnmente incluyen la piel, los genitales, la garganta, la boca y la sangre. [76] Las características distintivas de la infección vaginal incluyen secreción y apariencia seca y roja de la mucosa vaginal o la piel. Candida continúa siendo el cuarto organismo más comúnmente aislado en las infecciones del torrente sanguíneo. [77] Las personas sanas generalmente no sufren (gravemente) infecciones superficiales causadas por una alteración local en la inmunidad celular como se observa en pacientes con asma que usan corticosteroides orales. [ cita requerida ]

Infecciones superficiales y locales

Se presenta comúnmente como una infección superficial en las membranas mucosas de la boca o la vagina. Una vez en sus vidas, alrededor del 75% de las mujeres sufrirán de candidiasis vulvovaginal (VVC) y aproximadamente el 90% de estas infecciones son causadas por C. albicans . [ cita requerida ] También puede afectar a varias otras regiones . Por ejemplo, se informó una mayor prevalencia de colonización de C. albicans en individuos jóvenes con piercing en la lengua , en comparación con individuos compatibles sin piercing, [78] pero no en individuos jóvenes sanos que usan aparatos acrílicos de ortodoncia intraoral. [79] Para infectar el tejido huésped, la forma habitual unicelular similar a una levadura de C. albicans reacciona a señales ambientales y cambia a una forma filamentosa multicelular invasiva, un fenómeno llamado dimorfismo . [80] Además, una infección por sobrecrecimiento se considera una superinfección, el término generalmente se aplica cuando una infección se vuelve oportunista y muy resistente a los antimicóticos . Luego se vuelve suprimible con antibióticos [ aclaración necesaria ] [ cita requerida ] . La infección se prolonga cuando la cepa sensible original es reemplazada por la cepa resistente a los antimicóticos. [81]

Se sabe que la candidiasis causa síntomas gastrointestinales (GI), particularmente en pacientes inmunocomprometidos o aquellos que reciben esteroides (por ejemplo, para tratar el asma ) o antibióticos. Recientemente, hay una literatura emergente que indica que un crecimiento excesivo de hongos en el intestino delgado de sujetos no inmunocomprometidos puede causar síntomas gastrointestinales inexplicables. El sobrecrecimiento fúngico del intestino delgado (SIFO) se caracteriza por la presencia de una cantidad excesiva de organismos fúngicos en el intestino delgado asociados con síntomas gastrointestinales. Los síntomas más comunes observados en estos pacientes fueron eructos, distensión abdominal, indigestión, náuseas, diarrea y gases. El mecanismo subyacente que predispone al SIFO no está claro. Se necesitan más estudios; tanto para confirmar estas observaciones como para examinar la relevancia clínica del sobrecrecimiento fúngico. [9] [10] [82]

Infecciones sistémicas

Las infecciones fúngicas sistémicas ( fungemias ), incluidas las causadas por C. albicans, han surgido como causas importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunodeprimidos (p. ej., SIDA , quimioterapia contra el cáncer , trasplante de órganos o médula ósea ). C. albicans a menudo forma biopelículas dentro del cuerpo. Dichas biopelículas de C. albicans pueden formarse en la superficie de dispositivos médicos implantables u órganos. En estas biopelículas, a menudo se encuentra junto con Staphylococcus aureus . [12] [13] [83] [84] Estas infecciones multiespecie conducen a una mayor mortalidad. [85] Además, las infecciones adquiridas en el hospital por C. albicans se han convertido en una causa de importantes problemas de salud. [11] [86] Especialmente una vez que las células de cándida se introducen en el torrente sanguíneo, puede producirse una alta mortalidad, de hasta el 40-60%. [11] [87]

Aunque Candida albicans es la causa más común de candidemia , en los últimos años se ha producido una disminución de la incidencia y un mayor aislamiento de especies de Candida no albicans. [88] Las medidas preventivas incluyen mantener una buena higiene bucal, llevar un estilo de vida saludable que incluya una buena nutrición, el uso cuidadoso de antibióticos, el tratamiento de las zonas infectadas y mantener la piel seca y limpia, libre de heridas abiertas. [89] [90]

Papel deC. albicansen la enfermedad de Crohn

Se ha investigado el vínculo entre C. albicans y la enfermedad de Crohn en una gran cohorte. Este estudio demostró que los miembros de familias con múltiples casos de enfermedad de Crohn tenían más probabilidades de ser colonizados por C. albicans que los miembros de familias de control. [91] Estudios experimentales muestran que la colitis inducida químicamente promueve la colonización por C. albicans . A su vez, la colonización por C. albicans genera anticuerpos anti- Saccharomyces cerevisiae (ASCA), aumenta la inflamación, las puntuaciones histológicas y la expresión de citocinas proinflamatorias. [92] [93]

Diagnóstico

Un estudio realizado en Estados Unidos en 2022 mostró que la mayoría de los casos de candidiasis se tratan de forma empírica (sin cultivo, a la espera de cultivo o por síntomas en los casos en los que el cultivo no mostró cándida), por lo que no se sabe si el subtipo es Candida albicans o cualquier otra especie de cándida. [94] Para la subtipificación de la candidiasis, se puede realizar un cultivo de hongos, seguido de una prueba del tubo germinativo en la que se suspende una muestra de esporas de hongos en suero animal y se examina al microscopio para detectar cualquier tubo germinativo. [95] Las colonias de color blanco o crema en el cultivo de hongos que tienen una prueba del tubo germinativo positiva son fuertemente indicativas de Candida albicans . [95]

Tratamiento

Hay relativamente pocos medicamentos que puedan tratar con éxito la candidiasis. [96] [97] El tratamiento comúnmente incluye: [98]

De manera similar a la resistencia a los antibióticos, la resistencia a muchos antifúngicos se está convirtiendo en un problema. Se deben desarrollar nuevos antifúngicos para hacer frente a este problema, ya que solo hay un número limitado de ellos disponibles. [96] [100] Un problema general es que, a diferencia de las bacterias, los hongos a menudo se pasan por alto como un problema potencial de salud. [101]

Implicaciones económicas

Dado que la candidiasis es la cuarta (o tercera) infección más frecuente adquirida en el hospital en todo el mundo, esto conlleva enormes implicaciones financieras. Aproximadamente 60.000 casos de candidiasis sistémica cada año solo en los EE. UU. tienen un costo de entre $ 2 y 4 mil millones. [102] Los costos totales de la candidiasis están entre los más altos en comparación con otras infecciones fúngicas debido a la alta prevalencia. [103] Los inmensos costos se explican en parte por una estadía más prolongada en la unidad de cuidados intensivos o en el hospital en general. No es infrecuente una estadía prolongada de hasta 21 días más en comparación con los pacientes no infectados. [104]

Papel de la GSDMD en la infección por C. albicans

La gasdermina D (GSDMD) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen GSDMD y es un objetivo conocido del inflamasoma y actúa como una molécula efectora de la muerte celular programada conocida como piroptosis. Esta proteína determina la lisis celular para evitar la replicación del patógeno y da como resultado la liberación de la citocina inflamatoria interleucina-1β (IL-1β) en el espacio extracelular para reclutar y activar las células inmunes en el sitio de la infección. La activación del inflamasoma debido a la infección por C. albicans desencadena la liberación de una tormenta de citocinas necesaria para combatir el patógeno. Se ha demostrado que la liberación excesiva de estos mediadores proinflamatorios exagera la inflamación sistémica que conduce a lesiones vasculares y daños a órganos vitales. Desafortunadamente, la terapia contra Candida albicans a menudo es ineficaz a pesar de la disponibilidad de muchos medicamentos antimicóticos, principalmente debido a los fenómenos de resistencia. Durante la piroptosis convencional controlada por el eje inflamasoma-GSDMD, C. albicans secuestra el eje para facilitar el escape de los macrófagos mediante el despliegue de hifas y candidalisina, una toxina fúngica liberada por las hifas. Se ha demostrado [105] que la alteración de GSDMD en macrófagos infectados con Candida albicans reduce la carga fúngica. Además, la presencia de hifas y candidalisina son factores clave en la activación de GSDMD y la liberación de Candida de los macrófagos. También utilizando ratones infectados con Candida, se ha demostrado que la inhibición de GSDMD mejora paradójicamente el pronóstico y la supervivencia, lo que indica que esta proteína puede ser un objetivo terapéutico potencial en la sepsis inducida por C. albicans. [ cita requerida ]

Desarrollo de biopelículas

Etapas de la formación de biopelículas

La biopelícula de C. albicans se forma en cuatro pasos. En primer lugar, está el paso de adherencia inicial, donde las células en forma de levadura se adhieren al sustrato. El segundo paso se llama paso intermedio, donde las células se propagan para formar microcolonias y se forman tubos germinativos para producir hifas. En el paso de maduración, la biomasa de la biopelícula se expande, la matriz extracelular se acumula y aumenta la resistencia a los fármacos. En el último paso de la formación de la biopelícula, las células en forma de levadura se liberan para colonizar el entorno circundante (dispersión). Las células de levadura liberadas de una biopelícula tienen propiedades novedosas, incluida una mayor virulencia y tolerancia a los fármacos. [106] [107] [108]

Zap1

Zap1, también conocido como Csr1 y Sur1 (proteína activadora sensible al zinc), es un factor de transcripción necesario para la formación de hifas de C. albicans en biopelículas. Zap1 controla el equilibrio de las células de levadura e hifas, los transportadores de zinc y los genes regulados por zinc en biopelículas de C. albicans . [109]

Zinc

El zinc (Zn 2+ ) es importante para la función celular de C. albicans y Zap1 controla los niveles de zinc en las células a través de los transportadores de zinc Zrt1 y Zrt2. La regulación de la concentración de zinc en las células es importante para la viabilidad celular y si los niveles de zinc son demasiado altos, es tóxico para las células. Zrt1 transporta los iones de zinc con alta afinidad y Zrt2 los transporta con baja afinidad. [110]

Mecanismos y proteínas importantes para la patogénesis

Filamentos

La capacidad de cambiar entre células de levadura y células hifales es un factor de virulencia importante. Muchas proteínas desempeñan un papel en este proceso tan complejo. [111] La formación de hifas puede, por ejemplo, ayudar a Candida albicans a escapar de los macrófagos en el cuerpo humano. [112] Además, C. albicans experimenta una transición de levadura a hifa dentro del fagosoma ácido del macrófago. Esto inicialmente causa la distensión de la membrana del fagosoma que finalmente conduce a la alcalinización del fagosoma por ruptura física, seguida de escape. [113]

Hwp1

Hwp1 significa proteína de la pared de hifas 1. Hwp1 es una manoproteína ubicada en la superficie de las hifas en la forma hifal de C. albicans . Hwp1 es un sustrato de transglutaminasa de mamíferos. Esta enzima del huésped permite que Candida albicans se adhiera de manera estable a las células epiteliales del huésped. [114] La adhesión de C. albicans a las células del huésped es un primer paso esencial en el proceso de infección para la colonización y la posterior inducción de la infección de la mucosa. [ cita requerida ]

Slr1

La proteína de unión al ARN Slr1 desempeña un papel en la instigación de la formación de hifas y la virulencia en C. albicans . [115]

Candidalisina

La candidalisina es una toxina peptídica citolítica de 31 aminoácidos con hélice alfa que libera C. albicans durante la formación de hifas y que contribuye a la virulencia durante las infecciones de las mucosas. [116]

PRA1

Durante las infecciones vaginales, el gen PRA1 (antígeno regulado por pH) se regula positivamente. Su expresión se correlaciona con la concentración de citocinas proinflamatorias . [117]

Herramientas genéticas y genómicas

Debido a su naturaleza como organismo modelo, siendo un importante patógeno humano y el uso alternativo de codones (CUG traducido a serina en lugar de leucina), se han creado varios proyectos y herramientas específicas para estudiar C. albicans . [11] La naturaleza diploide y la ausencia de un ciclo sexual hacen que el organismo sea difícil de estudiar, pero en los últimos 20 años, se han desarrollado muchos sistemas para observar su genética. [19]

Marcadores de selección

Los marcadores de selección más utilizados en C. albicans son el marcador de resistencia CaNAT1 (confiere resistencia contra nourseotricina ) y MPAr o IMH3r (confiere resistencia al ácido micofenólico ). [118] Además de los marcadores de selección mencionados anteriormente, se generaron algunas cepas auxotróficas para trabajar con marcadores auxotróficos. El marcador URA3 (método URA3 blaster) es una estrategia utilizada a menudo en cepas auxotróficas de uridina; sin embargo, los estudios han demostrado que las diferencias en la posición de URA3 en el genoma pueden estar involucradas en la patogenia de C. albicans . [119] Además de la selección URA3, también se puede utilizar la autotrofía de histidina, leucina y arginina. La ventaja de utilizar esas autotrofías radica en el hecho de que exhiben virulencia de tipo salvaje o casi de tipo salvaje en un modelo de ratón en comparación con el sistema URA3. [120] Una aplicación de la autotrofia de leucina, arginina e histidina es, por ejemplo, el sistema híbrido doble de Candida. [38]

Genoma de secuencia completa

El genoma completo de C. albicans ha sido secuenciado y puesto a disposición del público en una base de datos de Candida. La cepa diploide heterocigótica utilizada para este proyecto de secuenciación completa del genoma es la cepa de laboratorio SC5314. La secuenciación se realizó utilizando un enfoque shotgun de genoma completo. [121]

Proyecto ORFeome

Cada ORF previsto se ha creado en un vector adaptado a la puerta de enlace (pDONR207) y se ha puesto a disposición del público. Los vectores ( plásmidos ) se pueden propagar en E. coli y cultivar en un medio LB+ gentamicina . De esta manera, cada ORF está disponible en un vector fácil de usar. Utilizando el sistema de puerta de enlace es posible transferir el ORF de interés a cualquier otro vector adaptado a la puerta de enlace para estudios posteriores del ORF específico. [29] [122]

Plásmido integrador CIp10

A diferencia de la levadura S. cerevisiae, los plásmidos episomales no permanecen estables en C. albicans . Por lo tanto, para trabajar con plásmidos en C. albicans, se debe utilizar un enfoque integrador (integración del plásmido en el genoma). Un segundo problema es que la mayoría de las transformaciones de plásmidos son bastante ineficientes en C. albicans ; sin embargo, el plásmido CIp10 supera estos problemas y se puede utilizar con facilidad para transformar C. albicans de una manera muy eficiente. El plásmido se integra dentro del locus RP10, ya que la interrupción de un alelo RP10 no parece afectar la viabilidad y el crecimiento de C. albicans . Se han realizado varias adaptaciones de este plásmido después de que el original estuviera disponible. [123] [124]

Sistema de dos híbridos de Candida (C2H)

Debido al uso aberrante de codones de C. albicans, es menos factible utilizar el organismo huésped común ( Saccharomyces cerevisiae ) para estudios de dos híbridos . Para superar este problema, se creó un sistema de dos híbridos de C. albicans (C2H). La cepa SN152, que es auxotrófica para leucina, arginina e histidina, se utilizó para crear este sistema C2H. Se adaptó integrando un gen reportero HIS1 precedido por cinco secuencias LexAOp. En el sistema C2H, el plásmido cebo (pC2HB) contiene el LexA BD de Staphylococcus aureus , mientras que el plásmido presa (pC2HP) alberga el AD VP16 viral. Ambos plásmidos son plásmidos integrativos ya que los plásmidos episomales no permanecen estables en C. albicans . El gen reportero utilizado en el sistema es el gen HIS1 . Cuando las proteínas interactúan, las células podrán crecer en un medio carente de histidina debido a la activación del gen reportero HIS1 . [11] [38] Hasta ahora se han detectado varias interacciones utilizando este sistema en una configuración de baja escala. [38] [125] También se ha realizado una primera selección de alto rendimiento. [126] [127] Las proteínas interactuantes se pueden encontrar en BioGRID . [128]

Complementación de fluorescencia bimolecular (BiFC)

Además del sistema C2H, se ha desarrollado un sistema BiFC para estudiar las interacciones proteína-proteína en C. albicans . Con estos sistemas, las interacciones entre proteínas se pueden estudiar en su ubicación subcelular nativa, a diferencia de un sistema C2H en el que las proteínas se introducen a la fuerza en el núcleo. Con BiFC se pueden estudiar, por ejemplo, las interacciones entre proteínas que tienen lugar en la membrana celular o en la membrana vacuolar. [127] [129] [130]

Microarrays

Se diseñaron microarrays de ADN y proteínas para estudiar los perfiles de expresión de ADN y la producción de anticuerpos en pacientes contra las proteínas de la pared celular de C. albicans . [124] [131]

Biblioteca GRACE

Utilizando un sistema promotor regulable con tetraciclina se creó una biblioteca de expresión condicional y reemplazo de genes (GRACE) para 1.152 genes. Al utilizar el promotor regulable y haber eliminado uno de los alelos del gen específico fue posible discriminar entre genes esenciales y no esenciales. De los 1.152 genes analizados, 567 resultaron ser esenciales. El conocimiento sobre los genes esenciales se puede utilizar para descubrir nuevos antimicóticos. [28]

CRISPR/Cas9

CRISPR/Cas9 se ha adaptado para su uso en C. albicans . [132] Se han realizado varios estudios utilizando este sistema. [133] [134]

Aplicación en ingeniería

C. albicans se ha utilizado en combinación con nanotubos de carbono (CNT) para producir materiales tisulares bionanocompuestos estables y conductores de electricidad que se han utilizado como elementos sensores de temperatura. [135]

NotableC. albicansInvestigadores

Véase también

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Lectura adicional

Enlaces externos

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