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folato

El folato , también conocido como vitamina B 9 y folacina , [6] es una de las vitaminas B. [3] El ácido fólico fabricado , que el cuerpo convierte en folato, se utiliza como suplemento dietético y en el enriquecimiento de alimentos , ya que es más estable durante el procesamiento y el almacenamiento. [7] El cuerpo necesita folato para producir ADN y ARN y metabolizar los aminoácidos necesarios para la división celular . [1] [8] Como el cuerpo humano no puede producir folato, es necesario en la dieta, lo que lo convierte en un nutriente esencial . [9] Ocurre naturalmente en muchos alimentos. [6] [1] La ingesta diaria recomendada de folato para adultos en los EE. UU. es de 400 microgramos provenientes de alimentos o suplementos dietéticos . [1]

El folato en forma de ácido fólico se usa para tratar la anemia causada por la deficiencia de folato . [3] Las mujeres también utilizan el ácido fólico como suplemento durante el embarazo para reducir el riesgo de defectos del tubo neural (DTN) en el bebé. [3] [10] Se cree que los niveles bajos al principio del embarazo son la causa de que más de la mitad de los bebés nazcan con defectos del tubo neural. [1] Más de 80 países utilizan la fortificación obligatoria o voluntaria de ciertos alimentos con ácido fólico como medida para disminuir la tasa de enfermedades tropicales desatendidas. [11] La suplementación a largo plazo con cantidades relativamente grandes de ácido fólico se asocia con una pequeña reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular [12] y un mayor riesgo de cáncer de próstata. [13] Existe la preocupación de que grandes cantidades de ácido fólico suplementario puedan ocultar la deficiencia de vitamina B 12 . [1]

No consumir suficiente folato puede provocar una deficiencia de folato. [1] Esto puede provocar un tipo de anemia en la que los glóbulos rojos se vuelven anormalmente grandes. [1] Los síntomas pueden incluir sensación de cansancio , palpitaciones del corazón , dificultad para respirar , llagas abiertas en la lengua y cambios en el color de la piel o el cabello. [1] La deficiencia de folato en los niños puede desarrollarse dentro de un mes de una ingesta dietética deficiente. [14] En los adultos, el folato corporal total normal es de entre 10 y 30 mg; aproximadamente la mitad de esta cantidad se almacena en el hígado y el resto en la sangre y los tejidos corporales. [1] En plasma, el rango de folato natural es de 150 a 450 nM. [15]

El folato se descubrió entre 1931 y 1943. [16] Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [17] En 2021, fue el medicamento número 77 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8  millones de recetas. [18] [19] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque se encuentra en vegetales de hojas verde oscuro. [20]

Definición

Estructura química de la familia del folato.

El folato (vitamina B 9 ) se refiere a las muchas formas de ácido fólico y sus compuestos relacionados , incluido el ácido tetrahidrofólico (la forma activa), el metiltetrahidrofolato (la forma primaria que se encuentra en la sangre), el meteniltetrahidrofolato , el ácido folínico , la folacina y el ácido pteroilglutámico. [6] [21] [22] [23] Los nombres históricos incluían factor L. ⁠casei , vitamina B c y vitamina M. [2]

Los términos folato y ácido fólico tienen significados algo diferentes en diferentes contextos, aunque a veces se usan indistintamente. [24] Dentro del campo de la química orgánica , folato se refiere a la base conjugada del ácido fólico. [25] [23] Dentro del campo de la bioquímica , los folatos se refieren a una clase de compuestos biológicamente activos relacionados con el ácido fólico e incluido este. [26] Dentro del campo de la nutrición , los folatos son una familia de nutrientes esenciales relacionados con el ácido fólico obtenido de fuentes naturales mientras que el término ácido fólico se reserva para la forma fabricada que se utiliza como suplemento dietético. [27]

Químicamente, los folatos constan de tres fracciones químicas distintas unidas entre sí. Un anillo heterocíclico de pterina (2-amino-4-hidroxi-pteridina) está unido mediante un puente de metileno a un grupo p-aminobenzoilo que a su vez está unido a través de un enlace amida al ácido glutámico o al poliglutamato. Se pueden unir unidades de un carbono en una variedad de estados de oxidación al átomo de nitrógeno N5 del anillo de pteridina y/o al átomo de nitrógeno N10 del grupo p-aminobenzoílo. [28]

Efectos en la salud

El folato es especialmente importante durante los períodos de frecuente división y crecimiento celular, como la infancia y el embarazo. La deficiencia de folato dificulta la síntesis de ADN y la división celular, afectando más a las células hematopoyéticas y a las neoplasias por su mayor frecuencia de división celular. La transcripción del ARN y la subsiguiente síntesis de proteínas se ven menos afectadas por la deficiencia de folato, ya que el ARNm puede reciclarse y utilizarse nuevamente (a diferencia de la síntesis de ADN, donde se debe crear una nueva copia genómica).

Defectos de nacimiento

La deficiencia de folato en mujeres embarazadas se ha relacionado con defectos del tubo neural (DTN), con una estimación de 300.000 casos en todo el mundo antes de la implementación en muchos países de la fortificación obligatoria de los alimentos. [29] Los defectos del tubo neural ocurren temprano en el embarazo (primer mes), por lo tanto, las mujeres deben tener abundante folato al momento de la concepción y por esta razón existe una recomendación de que cualquier mujer que planee quedar embarazada consuma un suplemento dietético que contenga folato antes y durante el embarazo. [30] El Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomienda una cantidad diaria de 400 microgramos de ácido fólico para la prevención de las enfermedades del tubo neural. [31] El cumplimiento de esta recomendación no es completo, y muchas mujeres quedan embarazadas sin que sea un embarazo planificado, o pueden no darse cuenta de que están embarazadas hasta bien entrado el primer trimestre, que es el período crítico para reducir el riesgo de defectos del tubo neural. Los países han implementado la fortificación de alimentos, ya sea obligatoria o voluntaria, de la harina de trigo y otros granos, [32] o no tienen tal programa y dependen del asesoramiento de los profesionales de la salud pública y de la salud para las mujeres en edad fértil. Un metanálisis de la prevalencia global de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacidos vivos con espina bífida. [33] Algunos países informaron de una reducción superior al 50%. [34] El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de los Estados Unidos recomienda el ácido fólico como suplemento o ingrediente de fortificación, ya que no se han estudiado formas de folato distintas del ácido fólico. [22]

Un metanálisis de la suplementación con folato durante el embarazo informó un riesgo relativo 28% menor de defectos cardíacos congénitos en el recién nacido . [35] La suplementación prenatal con ácido fólico no pareció reducir el riesgo de partos prematuros. [36] [37] Una revisión sistemática no indicó ningún efecto del ácido fólico sobre la mortalidad, el crecimiento, la composición corporal, los resultados respiratorios o cognitivos de los niños desde el nacimiento hasta los 9 años. [38] No hubo relación entre la suplementación materna con ácido fólico y un mayor riesgo de asma infantil. [39]

Fertilidad

El folato contribuye a la espermatogénesis . [40] En las mujeres, el folato es importante para la calidad y maduración de los ovocitos, la implantación, la placentación, el crecimiento fetal y el desarrollo de órganos. [40]

Cardiopatía

Un metanálisis informó que la suplementación con ácido fólico durante varios años, en cantidades en la mayoría de los ensayos clínicos incluidos superiores al límite superior de 1000 μg/día, redujo el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en un modesto 4%. [12] Dos metanálisis más antiguos, que no habrían incorporado los resultados de ensayos clínicos más nuevos, no informaron cambios en el riesgo de enfermedad cardiovascular. [41] [42]

Ataque

El riesgo absoluto de accidente cerebrovascular con la suplementación disminuye del 4,4% al 3,8% (una disminución del 10% en el riesgo relativo). [12] Otros dos metanálisis informaron una disminución similar en el riesgo relativo. [43] [44] Dos de estos tres se limitaron a personas con enfermedad cardiovascular o enfermedad coronaria preexistente. [12] [43] El resultado beneficioso puede estar asociado con la reducción de la concentración circulante de homocisteína , ya que el análisis estratificado mostró que el riesgo se redujo más cuando hubo una mayor disminución de la homocisteína. [12] [43] El efecto también fue mayor en los estudios que se realizaron en países que no tenían fortificación obligatoria de granos con ácido fólico. [43] [44] El efecto beneficioso fue mayor en el subconjunto de ensayos que utilizaron un suplemento de ácido fólico más bajo en comparación con uno más alto. [43] [44]

Cáncer

La ingesta crónicamente insuficiente de folato puede aumentar el riesgo de cáncer colorrectal, de mama, de ovario, de páncreas, de cerebro, de pulmón, de cuello uterino y de próstata. [6] [45] [46]

Poco después de que se implementaran los programas de fortificación, se teorizó que una ingesta elevada aceleraba el crecimiento de lesiones preneoplásicas que podrían provocar cáncer, específicamente cáncer de colon. [47] [48] Los metanálisis posteriores de los efectos del folato dietético bajo versus alto, el folato sérico elevado y el folato suplementario en forma de ácido fólico han informado resultados en ocasiones contradictorios. La comparación de niveles bajos y altos de folato en la dieta mostró una reducción modesta pero estadísticamente significativa del riesgo de cáncer de colon. [49] Para el riesgo de cáncer de próstata, la comparación de niveles bajos y altos de folato en la dieta no mostró ningún efecto. [50] [51] Una revisión de ensayos que involucraron suplementos dietéticos de ácido fólico informó un aumento estadísticamente significativo del 24 % en el riesgo de cáncer de próstata. [13] Se demostró que la suplementación con ácido fólico de 1000 a 2500 μg/día (las cantidades utilizadas en muchos de los ensayos de suplementos citados [13] [52] ) daría como resultado concentraciones más altas de folato sérico que las que se logran con las dietas. alto en folato derivado de los alimentos. La segunda revisión de suplementación no informó ningún aumento o disminución significativa en la incidencia total de cáncer, cáncer colorrectal, otros cánceres gastrointestinales, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón o neoplasias malignas hematológicas en personas que consumían suplementos de ácido fólico. [52] Un tercer metanálisis de suplementación limitado a informar solo sobre la incidencia del cáncer colorrectal mostró que el tratamiento con ácido fólico no se asoció con el riesgo de cáncer colorrectal. [53]

Quimioterapia antifolato

El folato es importante para las células y tejidos que se dividen rápidamente. [54] Las células cancerosas se dividen rápidamente y para tratar el cáncer se utilizan medicamentos que interfieren con el metabolismo del folato. El fármaco antifolato metotrexato se utiliza a menudo para tratar el cáncer porque inhibe la producción del tetrahidrofolato activo (THF) a partir del dihidrofolato inactivo (DHF). [55] Sin embargo, el metotrexato puede ser tóxico, [56] [57] [58] produciendo efectos secundarios como inflamación en el tracto digestivo que dificultan la alimentación normal. Se han notificado depresión de la médula ósea (que induce leucopenia y trombocitopenia) e insuficiencia renal y hepática aguda.

El ácido folínico , bajo el nombre de medicamento leucovorina , una forma de folato (formil-THF), puede ayudar a "rescatar" o revertir los efectos tóxicos del metotrexato. [59] Los suplementos de ácido fólico tienen un papel poco establecido en la quimioterapia contra el cáncer. [60] [61] El suplemento de ácido folínico en personas sometidas a tratamiento con metotrexato tiene como objetivo proporcionar a las células que se dividen con menor rapidez suficiente folato para mantener las funciones celulares normales. La cantidad de folato administrada se agota rápidamente por las células (cancerosas) que se dividen rápidamente, por lo que esto no anula los efectos del metotrexato.

Desórdenes neurológicos

La conversión de homocisteína en metionina requiere folato y vitamina B12 . La homocisteína plasmática elevada y el folato bajo se asocian con deterioro cognitivo, demencia y enfermedad de Alzheimer . [62] [63] Complementar la dieta con ácido fólico y vitamina B 12 reduce la homocisteína plasmática. [63] Sin embargo, varias revisiones informaron que la suplementación con ácido fólico solo o en combinación con otras vitaminas B no previno el desarrollo de deterioro cognitivo ni desaceleró el deterioro cognitivo. [64] [63] [65]

Un metanálisis de 2017 encontró que el riesgo relativo de trastornos del espectro autista se redujo en un 23% cuando la dieta materna se complementó con ácido fólico durante el embarazo. El análisis de subconjuntos confirmó esto entre las poblaciones asiática, europea y americana. [66]

Alguna evidencia vincula la escasez de folato con la depresión clínica . [67] La ​​evidencia limitada de ensayos controlados aleatorios mostró que el uso de ácido fólico además de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) puede tener beneficios. [68] La investigación encontró un vínculo entre la depresión y los niveles bajos de folato. [69] [70] Los mecanismos exactos implicados en el desarrollo de la esquizofrenia y la depresión no están del todo claros, pero el folato bioactivo, el metiltetrahidrofolato (5-MTHF), un objetivo directo de los donantes de metilo como la S-adenosil metionina (SAMe), Recicla la dihidrobiopterina inactiva (BH 2 ) en tetrahidrobiopterina (BH 4 ), el cofactor necesario en varios pasos de la síntesis de monoaminas, incluida la de dopamina y serotonina . La BH 4 cumple una función reguladora en la neurotransmisión de monoaminas y es necesaria para mediar las acciones de la mayoría de los antidepresivos. [71]

Ácido fólico, B 12 y hierro.

Se produce una interacción compleja entre el ácido fólico, la vitamina B 12 y el hierro . Una deficiencia de ácido fólico o vitamina B 12 puede enmascarar la deficiencia de hierro; por eso, cuando se toman como suplementos dietéticos, los tres deben estar en equilibrio. [72] [73] [74]

Malaria

Algunos estudios muestran que la suplementación con hierro y ácido fólico en niños menores de cinco años puede provocar un aumento de la mortalidad debido a la malaria ; Esto ha llevado a la Organización Mundial de la Salud a modificar sus políticas de suplementación con hierro y ácido fólico para niños en áreas propensas a la malaria, como la India. [75]

Metabolismo

La actividad biológica del folato en el cuerpo depende de la acción de la dihidrofolato reductasa en el hígado, que convierte el folato en tetrahidrofolato (THF). Esta acción limita la velocidad en humanos y conduce a concentraciones sanguíneas elevadas de ácido fólico no metabolizado cuando el consumo de suplementos dietéticos y alimentos enriquecidos se acerca o excede el nivel máximo de ingesta tolerable en los EE. UU. de 1000 μg por día. [8] [76]

Biosíntesis

Los animales, incluidos los humanos, no pueden sintetizar folato y, por lo tanto, deben obtenerlo de su dieta. Todas las plantas y hongos y ciertos protozoos, bacterias y arqueas pueden sintetizar folato de novo mediante variaciones en la misma vía biosintética . [77] La ​​molécula de folato se sintetiza a partir de pirofosfato de pterina, ácido paraaminobenzoico y glutamato mediante la acción de la dihidropteroato sintasa y la dihidrofolato sintasa . La pterina, a su vez, se deriva de una serie de pasos catalizados enzimáticamente a partir del trifosfato de guanosina (GTP), mientras que el ácido paraaminobenzoico es un producto de la vía del shikimato . [77]

Bioactivación

Biotransformación de ácido fólico en ácidos folínicos donde R = paraaminobenzoato-glutamato [78]

Todas las funciones biológicas del ácido fólico las realiza el THF y sus derivados metilados . Por lo tanto, primero se debe reducir el ácido fólico a THF. Esta reducción de cuatro electrones se produce en dos pasos químicos, ambos catalizados por la misma enzima, la dihidrofolato reductasa . [78] El ácido fólico se reduce primero a dihidrofolato y luego a tetrahidrofolato. Cada paso consume una molécula de NADPH ( derivado biosintéticamente de la vitamina B3 ) y produce una molécula de NADP . [8] [79] Mecánicamente, el hidruro se transfiere del NADPH a la posición C6 del anillo de pteridina. [80]

Se añade un grupo metilo de un carbono (1C) al tetrahidrofolato mediante la acción de la serina hidroximetiltransferasa (SHMT) para producir 5,10-metilenetetrahidrofolato (5,10-CH2 - THF). Esta reacción también consume serina y piridoxal fosfato (PLP; vitamina B6 ) y produce glicina y piridoxal . [78] Una segunda enzima, la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa ( MTHFD2 ) [81] oxida el 5,10-metilenetetrahidrofolato a un catión iminio que a su vez se hidroliza para producir 5-formil-THF y 10-formil-THF . [78] Esta serie de reacciones que utilizan el átomo de carbono β de la serina como fuente de carbono proporcionan la mayor parte de las unidades de un carbono disponibles para la célula. [82]

Las fuentes de carbono alternativas incluyen el formiato que, mediante la acción catalítica de la formiato-tetrahidrofolato ligasa , agrega una unidad 1C al THF para producir 10-formil-THF. La glicina, la histidina y la sarcosina también pueden contribuir directamente al conjunto de 1C unido a THF. [83]

Interferencia de drogas

Varios fármacos interfieren con la biosíntesis de THF a partir del ácido fólico. Entre ellos se encuentran los inhibidores de la dihidrofolato reductasa antifolato , como el antimicrobiano trimetoprim , el antiprotozoario, la pirimetamina y el fármaco quimioterapéutico metotrexato , [84] [85] y las sulfonamidas (inhibidores competitivos del ácido 4-aminobenzoico en las reacciones de la dihidropteroato sintetasa ). [86]

El ácido valproico , uno de los medicamentos para el tratamiento de la epilepsia más comúnmente recetados, que también se usa para tratar ciertas afecciones psicológicas como el trastorno bipolar, es un conocido inhibidor del ácido fólico y, como tal, se ha demostrado que causa defectos congénitos, incluidos defectos del tubo neural. además de un mayor riesgo de que los niños tengan deterioro cognitivo y autismo. Existe evidencia de que el consumo de folato tiene un efecto protector. [87] [88] [89]

Función

La función principal del tetrahidrofolato en el metabolismo es transportar grupos de un solo carbono (es decir, un grupo metilo , un grupo metileno o un grupo formilo ). Estos grupos de carbono pueden transferirse a otras moléculas como parte de la modificación o biosíntesis de una variedad de moléculas biológicas. Los folatos son esenciales para la síntesis de ADN , la modificación de ADN y ARN , la síntesis de metionina a partir de homocisteína y varias otras reacciones químicas implicadas en el metabolismo celular. [90] Estas reacciones se conocen colectivamente como metabolismo de un carbono mediado por folato. [8] [91]

síntesis de ADN

Los derivados del folato participan en la biosíntesis tanto de purinas como de pirimidinas.

El formil folato es necesario para dos de los pasos de la biosíntesis del monofosfato de inosina , el precursor del GMP y el AMP. El metilentetrahidrofolato dona el centro C1 necesario para la biosíntesis de dTMP (2 ′ -desoxitimidina-5 ′ -fosfato) a partir de dUMP (2 ′ -desoxiuridina-5 ′ -fosfato). La conversión es catalizada por la timidilato sintasa . [8]

Activación de la vitamina B 12

Diagrama esquemático simplificado del ciclo del folato y la metionina [92]

El metil-THF convierte la vitamina B 12 en metil-B 12 ( metilcobalamina ). La metil-B 12 convierte la homocisteína, en una reacción catalizada por la homocisteína metiltransferasa , en metionina . Un defecto en la homocisteína metiltransferasa o una deficiencia de B 12 puede provocar la llamada "trampa de metilo" de THF, en la que el THF se convierte en metil-THF, provocando una deficiencia de folato. [93] Por lo tanto, una deficiencia de vitamina B 12 puede provocar la acumulación de metil-THF, imitando la deficiencia de folato.

Recomendaciones dietéticas

Debido a la diferencia en la biodisponibilidad entre el ácido fólico suplementado y las diferentes formas de folato que se encuentran en los alimentos, se estableció el sistema de equivalente de folato dietético (DFE). Un DFE se define como 1 μg de folato en la dieta. 1 μg de suplemento de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de DFE. La razón de la diferencia es que cuando el ácido fólico se agrega a los alimentos o se toma como suplemento dietético con los alimentos, se absorbe al menos el 85%, mientras que solo se absorbe aproximadamente el 50% del folato presente naturalmente en los alimentos. [1]

El Instituto de Medicina de EE. UU. define los requerimientos promedio estimados (EAR), las cantidades dietéticas recomendadas (RDA), las ingestas adecuadas (AI) y los niveles máximos de ingesta tolerables (UL), denominados colectivamente ingestas dietéticas de referencia (DRI). [1] [94] La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) se refiere al conjunto colectivo de información como Valores Dietéticos de Referencia, con Ingesta de Referencia Poblacional (PRI) en lugar de RDA, y Requerimiento Promedio en lugar de EAR. AI y UL se definen igual que en Estados Unidos. Para mujeres y hombres mayores de 18 años el PRI se fija en 330 μg/día. El PRI para el embarazo es de 600 μg/día y para la lactancia, 500 μg/día. Para niños de 1 a 17 años, los PRI aumentan con la edad de 120 a 270 μg/día. Estos valores difieren algo de las RDA de EE. UU. [95] El valor dietético de referencia de folato del Reino Unido, establecido por el Comité sobre Aspectos Médicos de la Política Alimentaria y Nutricional en 1991, es de 200 μg/día para adultos. [96]

Seguridad

El riesgo de toxicidad por ácido fólico es bajo porque el folato es una vitamina soluble en agua y se elimina regularmente del cuerpo a través de la orina. Un problema potencial asociado con las dosis altas de ácido fólico es que tiene un efecto de enmascaramiento en el diagnóstico de anemia perniciosa debido a la deficiencia de vitamina B12 , e incluso puede precipitar o exacerbar la neuropatía en personas con deficiencia de vitamina B12. Esta evidencia justificó el desarrollo de un UL para el folato. [94] En general, se establecen UL para vitaminas y minerales cuando hay pruebas suficientes. El UL para adultos de 1000 μg de folato (y menor para los niños) se refiere específicamente al ácido fólico utilizado como suplemento, ya que no se han asociado riesgos para la salud con una ingesta elevada de folato procedente de fuentes alimentarias. La EFSA revisó la cuestión de seguridad y acordó con Estados Unidos que el UL se fijara en 1.000 μg. [97] El Instituto Nacional de Salud y Nutrición de Japón fijó el UL para adultos en 1.300 o 1.400 μg dependiendo de la edad. [98]

Las revisiones de ensayos clínicos que requerían un consumo prolongado de ácido fólico en cantidades superiores al UL han generado preocupación. Las cantidades excesivas derivadas de los suplementos son más preocupantes que las derivadas de fuentes alimenticias naturales y la proporción relativa de vitamina B 12 puede ser un factor importante en los efectos adversos. [99] Una teoría es que el consumo de grandes cantidades de ácido fólico conduce a cantidades detectables de ácido fólico no metabolizado que circula en la sangre porque la enzima dihidrofolato reductasa que convierte el ácido fólico en formas biológicamente activas es limitante de la velocidad. La evidencia de un efecto negativo para la salud del ácido fólico en la sangre no es consistente, y el ácido fólico no tiene una función cofactor conocida que aumentaría la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de enfermedades. [100] Sin embargo, un nivel bajo de vitamina B 12 en combinación con una ingesta alta de ácido fólico, además del riesgo de neuropatía mencionado anteriormente, pareció aumentar el riesgo de deterioro cognitivo en los ancianos. [101] El uso prolongado de suplementos dietéticos de ácido fólico en exceso de 1000 μg/día se ha relacionado con un aumento en el riesgo de cáncer de próstata. [13]

Etiquetado de alimentos

Para fines de etiquetado de alimentos y suplementos dietéticos en EE. UU., la cantidad en una porción se expresa como porcentaje del valor diario (%DV). Para fines de etiquetado de folato, el 100 % del valor diario era 400 μg. A partir de la actualización del 27 de mayo de 2016, se mantuvo sin cambios en 400 μg. [102] [103] Se exigió el cumplimiento de las regulaciones de etiquetado actualizadas a partir del 1 de enero de 2020 para los fabricantes con 10 millones de dólares estadounidenses o más en ventas anuales de alimentos, y antes del 1 de enero de 2021 para los fabricantes con un menor volumen de ventas de alimentos. [104] [105] Se proporciona una tabla de los valores diarios antiguos y nuevos para adultos en Ingesta diaria de referencia .

Las regulaciones de la Unión Europea exigen que las etiquetas declaren energía, proteínas, grasas, grasas saturadas, carbohidratos, azúcares y sal. Se pueden mostrar nutrientes voluntarios si están presentes en cantidades significativas. En lugar de valores diarios, las cantidades se muestran como porcentaje de la ingesta de referencia (RI). Para el folato, el RI del 100 % se fijó en 200 μg en 2011. [106]

Deficiencia

La deficiencia de folato puede ser causada por dietas poco saludables que no incluyen suficientes vegetales y otros alimentos ricos en folato; enfermedades en las que los folatos no se absorben bien en el sistema digestivo (como la enfermedad de Crohn o la enfermedad celíaca ); algunos trastornos genéticos que afectan los niveles de folato; y ciertos medicamentos (como fenitoína, sulfasalazina o trimetoprim-sulfametoxazol). [107] La ​​deficiencia de folato se acelera con el consumo de alcohol, posiblemente por la interferencia con el transporte de folato. [108]

La deficiencia de folato puede provocar glositis , diarrea, depresión, confusión, anemia y defectos cerebrales y del tubo neural del feto. [94] Otros síntomas incluyen fatiga, canas, llagas en la boca, crecimiento deficiente y lengua hinchada. [107] La ​​deficiencia de folato se diagnostica mediante el análisis de un hemograma completo (CSC) y los niveles plasmáticos de vitamina B 12 y folato. Un folato sérico de 3 μg/L o menos indica deficiencia. [94] El nivel de folato sérico refleja el estado de folato, pero el nivel de folato en eritrocitos refleja mejor las reservas de tejido después de la ingesta. Un nivel de folato en eritrocitos de 140 μg/l o menos indica un estado inadecuado de folato. El folato sérico reacciona más rápidamente a la ingesta de folato que el folato eritrocitario. [109]

Dado que la deficiencia de folato limita la división celular, se dificulta la eritropoyesis (producción de glóbulos rojos). Esto conduce a la anemia megaloblástica , que se caracteriza por glóbulos rojos grandes e inmaduros. Esta patología es el resultado de intentos persistentemente frustrados de replicación normal del ADN, reparación del ADN y división celular, y produce glóbulos rojos anormalmente grandes llamados megaloblastos (y neutrófilos hipersegmentados) con abundante citoplasma capaz de sintetizar ARN y proteínas, pero con agrupación y fragmentación de la cromatina nuclear. . Algunas de estas células grandes, aunque inmaduras (reticulocitos), se liberan tempranamente de la médula en un intento de compensar la anemia. [110] Tanto los adultos como los niños necesitan folato para producir glóbulos rojos y blancos normales y prevenir la anemia, que causa fatiga, debilidad e incapacidad para concentrarse. [111] [112]

Los niveles elevados de homocisteína sugieren una deficiencia de folato en los tejidos, pero la homocisteína también se ve afectada por la vitamina B 12 y la vitamina B 6 , la función renal y la genética. Una forma de diferenciar entre la deficiencia de folato y la deficiencia de vitamina B 12 es mediante pruebas de los niveles de ácido metilmalónico (MMA). Los niveles normales de MMA indican deficiencia de folato y los niveles elevados de MMA indican deficiencia de vitamina B 12 . [94] Los niveles elevados de MMA también pueden deberse al raro trastorno metabólico combinado con aciduria malónica y metilmalónica (CMAMMA). [113] [114]

La deficiencia de folato se trata con ácido fólico oral suplementario de 400 a 1 000 μg por día. Este tratamiento tiene mucho éxito en la reposición de tejidos, incluso si la deficiencia fue causada por malabsorción. Las personas con anemia megaloblástica necesitan hacerse pruebas para detectar deficiencia de vitamina B 12 antes del tratamiento con ácido fólico, porque si la persona tiene deficiencia de vitamina B 12 , la suplementación con ácido fólico puede eliminar la anemia, pero también puede empeorar los problemas neurológicos. [94] La deficiencia de cobalamina (vitamina B 12 ) puede provocar una deficiencia de folato, que, a su vez, aumenta los niveles de homocisteína y puede provocar el desarrollo de enfermedades cardiovasculares o defectos de nacimiento. [115]

Fuentes

El Servicio de Investigación Agrícola del Departamento de Agricultura de los Estados Unidos mantiene una base de datos de composición de alimentos en la que se puede buscar el contenido de folato en cientos de alimentos, como se muestra en la tabla . [116] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [117] [ dead link ] y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos, y si esos programas son voluntarios u obligatorios. En los EE. UU., la fortificación obligatoria de panes enriquecidos, cereales, harinas, harina de maíz, pastas, arroz y otros productos de cereales comenzó en enero de 1998. En 2023, 140 países exigen la fortificación de alimentos con una o más vitaminas, [32] con folato. requerido en 69 países. El alimento enriquecido más comúnmente es la harina de trigo, seguida de la harina de maíz y el arroz. De un país a otro, las cantidades de ácido fólico añadido oscilan entre 0,4 y 5,1 mg/kg, pero la gran mayoría se encuentra en un rango más estrecho de 1,0 a 2,5 mg/kg, es decir, 100 a 250 μg/100 g. [32] El folato que se encuentra naturalmente en los alimentos es susceptible a la destrucción por la cocción a altas temperaturas, especialmente en presencia de alimentos y salsas ácidas. Es soluble en agua y, por lo tanto, puede perderse al hervir los alimentos en agua. [118] Para los alimentos que normalmente se consumen cocidos, los valores de la tabla corresponden al folato que se encuentra naturalmente en los alimentos cocidos.

Fortificación de alimentos

La fortificación con ácido fólico es un proceso en el que se agrega ácido fólico sintético a la harina de trigo u otros alimentos con la intención de promover la salud pública mediante el aumento de los niveles de folato en sangre en la población. Se utiliza porque es más estable durante el procesamiento y almacenamiento. [7] [101] Después del descubrimiento del vínculo entre la insuficiencia de ácido fólico y los defectos del tubo neural , los gobiernos y las organizaciones de salud de todo el mundo hicieron recomendaciones sobre la suplementación con ácido fólico para las mujeres que desean quedar embarazadas. Debido a que el tubo neural se cierra en las primeras cuatro semanas de gestación, a menudo antes de que muchas mujeres sepan que están embarazadas, muchos países decidieron implementar programas obligatorios de fortificación de alimentos. Un metanálisis de la prevalencia global de nacimientos de espina bífida mostró que cuando se comparó la fortificación obligatoria con países con fortificación voluntaria o sin programa de fortificación, hubo una reducción del 30% en los nacidos vivos con espina bífida, [33] y algunos países informaron una mayor reducción del 50%. [34]

El ácido fólico se agrega a los productos de cereales en más de 80 países, ya sea como fortificación obligatoria o voluntaria, [11] [32] y estos productos fortificados constituyen una fuente importante de la ingesta de folato de la población. [119] La fortificación es controvertida, ya que se han planteado cuestiones relativas a la libertad individual, [101] así como las preocupaciones de salud teorizadas descritas en la sección Seguridad. En Estados Unidos, existe la preocupación de que el gobierno federal exija el enriquecimiento pero no proporcione un seguimiento de los posibles efectos indeseables del enriquecimiento. [101] La Iniciativa de Fortificación de Alimentos enumera todos los países del mundo que llevan a cabo programas de fortificación, [117] y dentro de cada país, qué nutrientes se agregan a qué alimentos. La vitamina fortificada más comúnmente obligatoria (en 62 países) es el folato; El alimento más comúnmente enriquecido es la harina de trigo. [32]

Australia y Nueva Zelanda

Australia y Nueva Zelanda acordaron conjuntamente la fortificación de la harina de trigo a través de las Normas Alimentarias de Australia y Nueva Zelanda en 2007. El requisito se fijó en 135 μg de folato por 100 g de pan. Australia implementó el programa en 2009. [120] Nueva Zelanda también planeaba fortificar el pan (excluyendo las variedades orgánicas y sin levadura) a partir de 2009, pero luego optó por esperar hasta que se realizaran más investigaciones. La Asociación de Panaderos y el Partido Verde se opusieron al enriquecimiento obligatorio, calificándolo de "medicación masiva". [121] [122] La ministra de Seguridad Alimentaria, Kate Wilkinson, revisó la decisión de fortificar en julio de 2009, citando razones para oponerse a las afirmaciones de vínculos entre el consumo excesivo de folato con un mayor riesgo de cáncer. [123] En 2012, el retrasado programa de enriquecimiento obligatorio fue revocado y reemplazado por un programa voluntario, con la esperanza de lograr un objetivo de enriquecimiento del pan del 50%. [124]

Canadá

Los esfuerzos canadienses de salud pública se centraron en promover la conciencia sobre la importancia de la suplementación con ácido fólico para todas las mujeres en edad fértil y disminuir las desigualdades socioeconómicas brindando apoyo práctico con ácido fólico a grupos vulnerables de mujeres. [125] La fortificación de los alimentos con ácido fólico se volvió obligatoria en 1998, con la fortificación de 150 μg de ácido fólico por cada 100 gramos de harina enriquecida y granos de cereales crudos . [48] ​​Los resultados de la fortificación con ácido fólico sobre la tasa de defectos del tubo neural en Canadá han sido positivos, mostrando una reducción del 46% en la prevalencia de los defectos del tubo neural; la magnitud de la reducción fue proporcional a la tasa de ETD previa al enriquecimiento, eliminando esencialmente las variaciones geográficas en las tasas de ETD observadas en Canadá antes de la fortificación. [126]

Reino Unido

Si bien la Agencia de Normas Alimentarias recomendó la fortificación con ácido fólico, [127] [128] [129] y la harina de trigo está fortificada con hierro, [130] la fortificación de la harina de trigo con ácido fólico se permite voluntariamente en lugar de ser obligatoria. Una revisión de 2018 realizada por autores con sede en el Reino Unido recomendó encarecidamente que se reconsiderara la fortificación obligatoria como una forma de reducir el riesgo de defectos del tubo neural. [11]

Estados Unidos

En Estados Unidos y muchos otros países, la harina de trigo está fortificada con ácido fólico; algunos países también fortifican la harina de maíz y el arroz. [32]

En 1996, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) publicó regulaciones que exigen la adición de ácido fólico a panes, cereales, harinas, harinas de maíz, pastas, arroz y otros productos de granos enriquecidos. [131] Esta sentencia entró en vigor el 1º de enero de 1998 y tenía como objetivo específico reducir el riesgo de defectos congénitos del tubo neural en los recién nacidos. [132] Se expresaron preocupaciones de que la cantidad de folato añadido era insuficiente. [133]

Se esperaba que el programa de fortificación aumentara el nivel de ingesta de ácido fólico de una persona entre 70 y 130 μg/día; [134] sin embargo, en realidad se observó un aumento de casi el doble de esa cantidad. [135] Esto podría deberse al hecho de que muchos alimentos están enriquecidos entre un 160% y un 175% por encima de la cantidad requerida. [135] Gran parte de la población de edad avanzada toma suplementos que añaden 400 μg a su ingesta diaria de ácido fólico. Esto es preocupante porque entre el 70% y el 80% de la población tiene niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en la sangre , como consecuencia de la suplementación y el enriquecimiento con ácido fólico. [47] Sin embargo, en las concentraciones sanguíneas logradas mediante la fortificación de alimentos, el ácido fólico no tiene una función cofactor conocida que aumentaría la probabilidad de un papel causal del ácido fólico libre en el desarrollo de enfermedades. [100]

El Centro Nacional de Estadísticas de Salud de EE. UU. realiza la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición (NHANES) cada dos años para evaluar el estado de salud y nutrición de adultos y niños en los Estados Unidos. Algunos resultados se informan como Lo que comemos en Estados Unidos. La encuesta de 2013-2014 informó que para los adultos de 20 años o más, los hombres consumieron un promedio de 249 μg/día de folato de los alimentos más 207 μg/día de ácido fólico proveniente del consumo de alimentos enriquecidos, para un total combinado de 601 μg/día. de equivalentes de folato en la dieta (DFE porque cada microgramo de ácido fólico cuenta como 1,7 μg de folato en los alimentos). Para las mujeres, los valores son 199, 153 y 459 μg/día, respectivamente. Esto significa que la fortificación condujo a un aumento mayor en la ingesta de ácido fólico de lo que se había proyectado inicialmente, y que más de la mitad de los adultos consumen más de la dosis diaria recomendada de 400 μg (como EED). Aun así, menos de la mitad de las mujeres embarazadas superan la dosis diaria recomendada de 600 μg/día. [136]

Antes de la fortificación con ácido fólico, alrededor de 4.100 embarazos se veían afectados por un defecto del tubo neural cada año en los Estados Unidos. Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades informaron en 2015 que desde que se añadió ácido fólico a los alimentos a base de cereales según lo dispuesto por la FDA, la tasa de defectos del tubo neural se redujo en un 35%. Esto se traduce en un ahorro anual en costos directos totales de aproximadamente $508 millones por los nacimientos afectados por ETD que se evitaron. [137] [138]

Historia

En la década de 1920, los científicos creían que la deficiencia de folato y la anemia eran la misma condición. [139] En 1931, la investigadora Lucy Wills hizo una observación clave que llevó a la identificación del folato como el nutriente necesario para prevenir la anemia durante el embarazo. Wills demostró que la anemia se podía revertir con levadura de cerveza . [16] [140] A finales de la década de 1930, el folato fue identificado como la sustancia correctora de la levadura de cerveza. Herschel K. Mitchell , Esmond E. Snell y Roger J. Williams lo aislaron por primera vez mediante extracción de hojas de espinaca en 1941. [141] El término "fólico" proviene de la palabra latina folium (que significa hoja) porque era Se encuentra en vegetales de hojas verde oscuro. [20] Los nombres históricos incluían factor L. casei , vitamina B c después de una investigación realizada en pollitos y vitamina M después de una investigación realizada en monos. [2]

Bob Stokstad aisló la forma cristalina pura en 1943 y pudo determinar su estructura química mientras trabajaba en los Laboratorios Lederle de la American Cyanamid Company. [93] Este proyecto de investigación histórico, de obtención de ácido fólico en forma cristalina pura en 1945, fue realizado por el equipo llamado "los chicos del ácido fólico", bajo la supervisión y guía del Director de Investigación Dr. Yellapragada Subbarow , en Lederle. Laboratorio, Pearl River, Nueva York. [142] [143] Esta investigación condujo posteriormente a la síntesis del antifolato aminopterina , que Sidney Farber utilizó para tratar la leucemia infantil en 1948. [93] [144]

En las décadas de 1950 y 1960, los científicos comenzaron a descubrir los mecanismos bioquímicos de acción del folato. [139] En 1960, los investigadores vincularon la deficiencia de folato con el riesgo de defectos del tubo neural. [139] A finales de los años 1990, los gobiernos de EE.UU. y Canadá decidieron que a pesar de los programas de educación pública y la disponibilidad de suplementos de ácido fólico, todavía existía un desafío para las mujeres en edad fértil para cumplir con las recomendaciones diarias de folato, que es cuando esas Dos países implementaron programas de fortificación con folato. [132] En diciembre de 2018, 62 países exigieron el enriquecimiento de los alimentos con ácido fólico. [32]

animales

Los veterinarios pueden realizar pruebas a perros y gatos si existe riesgo de deficiencia de folato. Los gatos con insuficiencia pancreática exocrina, más que los perros, pueden tener niveles bajos de folato sérico. En razas de perros con riesgo de labio hendido y paladar hendido, la suplementación dietética con ácido fólico disminuyó significativamente la incidencia. [145]

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enlaces externos

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