En farmacología , los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A , también conocidos como GABAcinas o potenciadores del receptor GABA A , [1] son moléculas moduladoras alostéricas positivas (PAM) que aumentan la actividad de la proteína del receptor GABA A en el sistema nervioso central de los vertebrados .
GABA es un importante neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Al unirse, hace que el receptor GABA A abra su canal de cloruro para permitir que los iones de cloruro entren en la neurona , lo que hace que la célula se hiperpolarice y sea menos probable que se active . Los GABA A PAM aumentan el efecto de GABA al hacer que el canal se abra con más frecuencia o durante períodos más prolongados. Sin embargo, no tienen ningún efecto si no está presente GABA u otro agonista .
A diferencia de los agonistas del receptor GABA A , los GABA A PAM no se unen al mismo sitio activo que la molécula neurotransmisora del ácido γ-aminobutírico (GABA) : afectan al receptor uniéndose a un sitio diferente de la proteína. Esto se llama modulación alostérica .
En psicofarmacología , los PAM del receptor GABA A utilizados como fármacos tienen efectos principalmente sedantes y ansiolíticos . Ejemplos de GABA A PAM incluyen etanol , benzodiazepinas como diazepam (Valium) y alprazolam (Xanax) , medicamentos Z como zolpidem (Ambien) y barbitúricos .
Los receptores GABA A han sido históricamente un objetivo de investigación sobre tratamientos farmacológicos. Los primeros compuestos fueron compuestos iónicos, como el bromuro .
En 1903 se sintetizó y comercializó el primer derivado psicoactivo del ácido barbitúrico para los dolores de cabeza. En 30 años, se desarrollaron muchos otros barbitúricos que se utilizaron como sedantes , somníferos y anestésicos generales . Aunque los barbitúricos cayeron en desgracia, continúan sirviendo como anestésicos de acción corta y como fármacos antiepilépticos .
Las benzodiacepinas fueron descubiertas en 1955 y reemplazaron en gran medida a los barbitúricos debido a su mayor índice terapéutico . [2] Al principio, las benzodiazepinas se consideraban tranquilizantes menores seguros y eficaces , pero luego fueron criticadas por sus efectos que producían dependencia . Varias benzodiazepinas eficaces ofrecen opciones en cuanto a forma de dosificación , duración de acción, interacción metabólica y seguridad.
Las benzodiazepinas funcionan uniéndose al sitio de las benzodiazepinas en la mayoría, pero no en todos, los receptores GABA A. La modulación del GABA A por los agonistas del sitio de las benzodiazepinas es autolimitada. La conductancia del canal no es mayor en presencia de benzodiazepinas y GABA que la conductancia en presencia de sólo concentraciones altas de GABA. Además, en ausencia de GABA, la presencia de benzodiazepinas por sí solas no abre el canal de cloro. [3]
Ciertos metabolitos de la progesterona y la desoxicorticosterona son moduladores alostéricos positivos potentes y selectivos del receptor del ácido γ-aminobutírico tipo A (GABA A ). [4] Hans Selye demostró en 1940 que ciertos esteroides pregnanos podían causar tanto anestesia como sedación , [5] pero 40 años más tarde surgió el mecanismo molecular para explicar su efecto depresor. En una preparación de cortes de cerebro de rata, el anestésico esteroide sintético alfaxalona (5α-pregnan-3α-ol-11,20 diona) mejoró tanto la inhibición provocada por estímulos como los efectos del muscimol aplicado exógenamente , que es un agonista selectivo de GABA A. [6]
Los receptores GABA A están formados por subunidades que forman un complejo receptor. Los humanos tienen 19 subunidades receptoras y se clasifican en α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ y ρ (1−3). La función del receptor es diferente según cómo esté formado el complejo pentamericano . El complejo más común que incluye alrededor del 40% de los receptores GABA A es la combinación α1β2γ2. La expresión de las subunidades puede ser muy diferente según la región del cerebro. [7] La combinación de las subunidades influye en cómo actúa el receptor. Por ejemplo, si las subunidades α1 y β2 se expresan juntas, tienen una alta sensibilidad al GABA, pero una baja conductancia del canal . Pero si γ2 se expresa con α1 y β2 la sensibilidad es baja y la conductancia del canal es alta. [8] La subunidad γ2 debe estar presente para que la benzodiazepina se una con alta afinidad. Se sabe poco sobre dónde se encuentran los diferentes complejos en el cerebro, lo que complica el descubrimiento de fármacos. [7] Por ejemplo, se desconoce el sitio de unión de los neuroesteroides en el receptor GABA A [9] y los barbitúricos se unen a una subunidad beta que es distinta del sitio de unión de las benzodiazepinas.
Aún no se han definido los sitios de acción precisos de los barbitúricos. El segundo y tercer dominio transmembrana de la subunidad β parecen ser críticos; la unión puede implicar un bolsillo formado por la metionina 286 de la subunidad β y la metionina 236 de la subunidad α. [10]
Los barbitúricos se introdujeron como hipnóticos para los pacientes con esquizofrenia . Inducía un estado de sueño profundo y prolongado. Pero esto no se utilizó por mucho tiempo debido a los efectos secundarios adversos. [2]
El fenobarbital fue el primer fármaco verdaderamente eficaz contra la epilepsia. Fue descubierto por accidente cuando se administró a pacientes epilépticos para ayudarlos a dormir. Los efectos secundarios positivos fueron las propiedades anticonvulsivas que redujeron el número y la intensidad de las convulsiones. [2]
El pentobarbital se utiliza como hipnótico cuando no se requiere analgesia . A menudo se utiliza en imágenes por tomografía computarizada cuando se necesita sedación. Es eficiente, seguro y el tiempo de recuperación es corto. [11] En 2013, los barbitúricos fenobarbital y butabarbital todavía se utilizan como sedantes en ciertos casos, así como para antagonizar los efectos de fármacos como la efedrina y la teofilina . El fenobarbital se utiliza en casos de síndromes de abstinencia de drogas. Se utiliza como tratamiento normal y de emergencia en algunos casos de epilepsia. [2]
Acción sináptica de las benzodiazepinas: los receptores GABA A ubicados en las sinapsis se activan cuando se exponen a altas concentraciones de GABA. Las benzodiazepinas mejoran la afinidad del receptor por GABA al aumentar la decadencia de las corrientes postsinápticas inhibidoras en miniatura espontáneas (mIPSC). [12] [13]
Las acciones sedantes de las benzodiazepinas limitan su utilidad como agentes analgésicos y, por lo tanto, generalmente no se consideran apropiadas. Esta limitación puede evitarse mediante la administración intratecal . Los receptores GABA A en la sustancia gris periacueductal son pronociceptivos en los sitios supraespinales, mientras que los GABA A que se encuentran en la médula espinal son antihiperalgésicos. Los receptores GABA A espinales α2 y α3 que contienen son responsables de la acción antihiperalgésica del diazepam intratecal . Esto se demostró cuando la acción antihiperalgésica se redujo cuando se administró en ratones α2 y α3 en el dolor inflamatorio y en el dolor neuropático. Además, los estudios en ratones α5 demostraron que el receptor GABA A espinal que contiene α5 tiene un papel menor en el dolor inflamatorio. Un agonista alostérico positivo selectivo α2, α3 y/o α5, como el L-838.417, por ejemplo, podría ser útil como fármaco analgésico contra el dolor inflamatorio o neuropático . [3] Estudios adicionales en modelos animales de dolor neuropático han demostrado que la estabilización del cotransportador 2 de cloruro de potasio ( KCC2 ) en las membranas neuronales no solo podría potenciar la analgesia inducida por L-838,417 sino también rescatar su potencial analgésico en dosis altas, lo que revela una nueva estrategia. para la analgesia en el dolor patológico, mediante la focalización combinada de los subtipos de receptor GABA A apropiados (es decir, α 2 , α 3 ) y la restauración de la homeostasis del Cl − . [14]
Las benzodiacepinas se utilizan como tratamiento de apoyo en pacientes con esquizofrenia . [3]
Se ha propuesto una hipótesis GABAérgica para la depresión que coloca al sistema GABA en un papel central en la fisiopatología de la depresión . Los estudios clínicos han demostrado que el alprazolam y el adinazolam tienen actividades antidepresivas en pacientes con trastorno depresivo mayor. Desafortunadamente, no se sabe qué subtipo de receptor es responsable de la actividad antidepresiva.
Los estudios en ratones knockout para y2 han demostrado que muestran un aumento de la ansiedad y síntomas similares a los depresivos en pruebas basadas en la desesperación. Los ratones también tenían una mayor concentración de corticosterona , que es un síntoma de la depresión mayor en humanos. La subunidad y2 está asociada con las subunidades α1-α6, todas las cuales son subunidades α conocidas, por lo que estos estudios no muestran cuáles de las subunidades α están relacionadas con los síntomas similares a los depresivos. Otros estudios con ratones knockout para α2 han mostrado un aumento de la ansiedad y síntomas similares a la depresión en pruebas de alimentación basadas en conflictos. El hecho de que la ansiedad y la depresión a menudo estén relacionadas parece indicar que la subunidad α2 podría ser un objetivo válido para un antidepresivo GABA A. [3]
Los estudios preclínicos han demostrado que las benzodiazepinas pueden ser eficaces para reducir el efecto de los accidentes cerebrovasculares hasta tres días después de la administración del fármaco. [3]
Los neuroesteroides pueden actuar como moduladores alostéricos de los receptores de neurotransmisores, como los receptores GABA A , [15] [16] [17] [18] NMDA , [19] y sigma . [20] El neuroesteroide progesterona (PROG) que activa los receptores de progesterona expresados en células gliales periféricas y centrales. [21] [22] [23] [24] Además, se ha conjeturado que los esteroides de pregnano reducidos en el anillo 3α-hidroxi A, la alopregnanolona y la tetrahidrodesoxicorticosterona, aumentan las corrientes de cloruro mediadas por GABA, mientras que el sulfato de pregnenolona y el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA), por otro lado, aumentan las corrientes de cloruro mediadas por GABA. mano muestran propiedades antagonistas en los receptores GABA A.
El ácido barbitúrico es el compuesto original de los barbitúricos, aunque el ácido barbitúrico en sí no es farmacológicamente activo. Los barbitúricos fueron sintetizados en 1864 por Adolf von Baeyer combinando urea y ácido malónico (Figura 5). Posteriormente, el químico francés Edouard Grimaux desarrolló y perfeccionó un proceso de síntesis en 1879, lo que hizo posible el posterior desarrollo generalizado de derivados de barbitúricos. [25] El ácido malónico fue reemplazado posteriormente por malonato de dietilo , ya que el uso del éster evita la necesidad de lidiar con la acidez del ácido carboxílico y su carboxilato no reactivo (ver figura 6). El ácido barbitúrico puede formar una gran variedad de fármacos barbitúricos mediante la reacción de condensación de Knoevenagel . [26]
La estructura en la que se basa la primera benzodiazepina fue descubierta por Leo H. Sternbach . Pensó que el compuesto tenía una estructura de heptoxdiazina (Figura 7), pero luego se determinó que era un 3-óxido de quinazolina. Luego se sintetizaron posibles candidatos a fármacos a partir de ese compuesto y se analizó su actividad. Uno de estos compuestos estaba activo, el clordiazepóxido . Se comercializó en 1960 y se convirtió en la primera benzodiazepina. [27]
Los neuroesteroides se sintetizan en el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) a partir del colesterol y precursores esteroides que se importan de fuentes periféricas. Estas fuentes incluyen derivados de 3β-hidroxi-Δ5, como la pregnenolona (PREG) y la dehidroepiandrosterona (DHEA), sus sulfatos y metabolitos reducidos como el tetrahidroderivado de progesterona 3α-hidroxi-5α-pregnano-20-ona (3α,5α -THPROG). Después de la síntesis local o del metabolismo de los esteroides suprarrenales o gonadales, muchos neuroesteroides se acumulan en el cerebro. [28] [29]
Los barbitúricos tienen usos especiales y están organizados en 4 clases: acción ultracorta, corta, intermedia y prolongada. Empíricamente, los SAR de los barbiturantes se basan en miles de compuestos probados (en animales). Han demostrado que R y R´ pueden no ser H en la posición 5 (ver figura 8). Además, la posición 5 le confiere propiedades sedantes-hipnóticas. [11] Generalmente, la ramificación de alquilo en la posición 5 significa menos solubilidad en lípidos y menos actividad. Las insaturaciones muestran menos actividad en la posición 5 y los anillos alicíclicos y aromáticos muestran menos potencia. Los sustituyentes polares (-NH 2 , -OH, -COOH) disminuirán la solubilidad en lípidos pero también eliminarán la actividad. R´´ en la posición 1 suele ser H, pero CH 3 en esa posición produce menos solubilidad y duración en lípidos. El intercambio de átomos de S por O en la posición 2 produce tiobarbitúricos, que son más liposolubles que los oxibarbitúricos. En general, cuanto más liposoluble sea el barbitúrico, más rápido será su efecto, más corta será su duración y mayor será el grado de actividad hipnótica. Los barbitúricos mostraron algunos problemas hidrolíticos con respecto a la formulación de formas farmacéuticas líquidas. La dificultad es la degradación catalizada por -OH de los anillos ureidos , pero eso puede solucionarse si el pH es 6 en la formulación. La forma S(-) de barbitúrico ha mostrado una mayor actividad depresora, mientras que los isómeros R(+) tienen un efecto excitador. [30]
Según una investigación realizada por Maddalena et al., utilizando redes neuronales artificiales , la posición 7 tiene el mayor efecto sobre la afinidad del receptor . Cuando el grupo activo en la posición 7 se vuelve más lipófilo y aumenta la carga electrónica, aumenta la afinidad del receptor. En el mismo estudio, se descubrió que la posición 2' era la segunda más importante en cuanto a afectar la afinidad, pero el grupo en esa posición debe ser electrófilo para tener un efecto. Las posiciones 3, 6' y 8 son de menor importancia. [31] Los cambios a 6, 8, 9 o 4´ disminuyen la actividad. Si el grupo en la posición 1 se cambia a N-alquilo, haloalquilo, alquinilo y ciclo pequeño o aminoalquilo, la actividad aumenta. La hidroxilación en posición 3 puede provocar una conjugación rápida y disminuir la duración y la potencia, lo que puede ser clínicamente útil. [31]
A mediados de la década de 1980, se demostró que los esteroides neuroactivos 3α,5α-tetrahidroprogesterona o alopregnanolona (3α,5α-THP) y 3α,5α- tetrahidrodesoxicorticosterona (3α,5α-THDOC) modulaban la excitabilidad neuronal mediante su interacción con los receptores GABA A. Los esteroides 3α,5α-THP y 3α,5α-THDOC pudieron mejorar la corriente de Cl − provocada por GABA. [15] Además, estos esteroides podrían mejorar la unión del muscimol y las benzodiazepinas a los receptores GABA A. [32] Los estudios de estructura-actividad (SAR) mostraron que el grupo 3alfa-OH es esencial para las acciones anestésicas de estos esteroides, [33] también tienen un grupo aceptor de enlaces de hidrógeno ubicado de manera óptima en la cara β del esteroide en la Posición C-17. Los cuatro anillos de esteroides forman una estructura rígida para posicionar estos grupos de hidrógeno en un espacio tridimensional. [34] Los análogos 5 y 6 (Figura 10) son moduladores débiles de la función del receptor GABA A porque las cadenas laterales flexibles en estos análogos no tienen las conformaciones requeridas para una alta actividad biológica. [35]