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Farmacología del etanol

La farmacología del etanol involucra tanto la farmacodinámica (cómo afecta al cuerpo) como la farmacocinética (cómo lo procesa el cuerpo). En el cuerpo, el etanol afecta principalmente al sistema nervioso central, actuando como depresor y causando sedación, relajación y disminución de la ansiedad. La lista completa de mecanismos sigue siendo un área de investigación, pero se ha demostrado que el etanol afecta los canales iónicos regulados por ligando, particularmente el receptor GABA A .

Después de la ingestión oral, el etanol se absorbe a través del estómago y los intestinos hacia el torrente sanguíneo. El etanol es altamente soluble en agua y se difunde pasivamente por todo el cuerpo, incluido el cerebro. Poco después de la ingestión, comienza a metabolizarse, en un 90% o más, por el hígado. Una bebida estándar es suficiente para saturar casi por completo la capacidad del hígado para metabolizar el alcohol. El metabolito principal es el acetaldehído, un carcinógeno tóxico. El acetaldehído luego se metaboliza en acetato iónico por la enzima aldehído deshidrogenasa (ALDH). El acetato no es cancerígeno y tiene baja toxicidad, [9] pero se ha implicado en causar resacas . [10] [11] El acetato se descompone aún más en dióxido de carbono y agua y finalmente se elimina del cuerpo a través de la orina y el aliento. Entre el 5 y el 10% del etanol se excreta sin cambios en el aliento, la orina y el sudor.

Historia

Tercera de las cinco etapas de la embriaguez, c. 1863-1868, por Charles Percy Pickering

A partir de la fiebre de la ginebra , el consumo excesivo de alcohol y la embriaguez se convirtieron en un problema importante para la salud pública. [12] [13] En 1874, los experimentos de Francis E. Anstie demostraron que las cantidades de alcohol eliminadas sin cambios en el aliento, la orina, el sudor y las heces eran insignificantes en comparación con la cantidad ingerida, lo que sugiere que se oxidaba dentro del cuerpo. [14] En 1902, Atwater y Benedict estimaron que el alcohol producía 7,1 kcal de energía por gramo consumido y se metabolizaba el 98%. [15] En 1922, Widmark publicó su método para analizar el contenido de alcohol en muestras de sangre de la yema del dedo. [16] Durante la década de 1930, Widmark realizó numerosos estudios y formuló los principios básicos de la farmacocinética del etanol con fines forenses, [17] incluida la ecuación homónima de Widmark. En 1980, Watson et al. propusieron ecuaciones actualizadas basadas en el agua corporal total en lugar del peso corporal. [18] Se ha demostrado que las ecuaciones TBW son significativamente más precisas debido al aumento de los niveles de obesidad en todo el mundo. [19]

Farmacodinamia

El principal mecanismo de acción del etanol ha demostrado ser esquivo y sigue sin entenderse por completo. [20] [21] Identificar objetivos moleculares para el etanol es inusualmente difícil, en gran parte debido a sus propiedades bioquímicas únicas. [21] Específicamente, el etanol es un compuesto de peso molecular muy bajo y es de potencia excepcionalmente baja en sus acciones, causando efectos solo en concentraciones muy altas ( milimolares mM ). [21] [22] Por estas razones, no es posible emplear técnicas bioquímicas tradicionales para evaluar directamente la unión del etanol a los receptores o canales iónicos . [21] [22] En cambio, los investigadores han tenido que confiar en estudios funcionales para dilucidar las acciones del etanol. [21] Incluso en la actualidad, no se han identificado y establecido de manera inequívoca sitios de unión para el etanol. Los estudios han publicado evidencia sólida de ciertas funciones del etanol en sistemas específicos, pero otros laboratorios han encontrado que estos hallazgos no se replican con diferentes tipos neuronales y receptores expresados ​​​​heterólogamente . [23] Por lo tanto, aún persisten dudas sobre los mecanismos del etanol enumerados aquí, incluso para el receptor GABA A , el mecanismo más estudiado. [24]

En el pasado, se creía que el alcohol era un agente farmacológico no específico que afectaba a muchos sistemas de neurotransmisores en el cerebro, [25] pero se han logrado avances en las últimas décadas. [26] [21] Parece que afecta a los canales iónicos, en particular a los canales iónicos regulados por ligando , para mediar sus efectos en el SNC. [20] [26] [27] [21] En algunos sistemas, estos efectos son facilitadores y en otros inhibidores. Además, aunque se ha establecido que el etanol modula los canales iónicos para mediar sus efectos, [27] los canales iónicos son proteínas complejas, y sus interacciones y funciones se complican por las diversas composiciones de subunidades y la regulación por señales celulares conservadas (por ejemplo, lípidos de señalización). [20] [21]

El alcohol también se convierte en fosfatidiletanol (PEth, un metabolito lipídico no natural) por la fosfolipasa D2 . Este metabolito compite con los sitios agonistas de PIP 2 en los canales iónicos controlados por lípidos . [28] [29] El resultado de estos efectos directos es una ola de efectos indirectos adicionales que involucran una variedad de otros sistemas de neurotransmisores y neuropéptidos . [25] Esto presenta un nuevo mecanismo indirecto y sugiere que un metabolito, no el etanol en sí, podría causar los efectos conductuales o sintomáticos de la intoxicación por alcohol. Se sabe que muchos de los objetivos primarios del etanol se unen a PIP 2 , incluidos los receptores GABA A , [30] pero es necesario investigar más a fondo el papel de PEth.

Lista de acciones conocidas en el sistema nervioso central

Se ha informado que el etanol posee las siguientes acciones en ensayos funcionales en concentraciones variables: [22]

Se ha descubierto que muchas de estas acciones ocurren solo en concentraciones muy altas que pueden no ser farmacológicamente significativas en dosis recreativas de etanol, y no está claro cómo o en qué medida cada una de las acciones individuales está involucrada en los efectos del etanol. [21] Algunas de las acciones del etanol en los canales iónicos regulados por ligando, específicamente los receptores nicotínicos de acetilcolina y el receptor de glicina, dependen de la dosis , y la potenciación o inhibición ocurre dependiendo de la concentración de etanol. [22] Esto parece deberse a que los efectos del etanol en estos canales son una suma de acciones moduladoras alostéricas positivas y negativas. [22]

GABAAreceptores

Unión del etanol al receptor GABA A

Se ha descubierto que el etanol mejora las corrientes mediadas por el receptor GABA A en ensayos funcionales. [20] [21] El etanol ha demostrado durante mucho tiempo una similitud en sus efectos con los moduladores alostéricos positivos del receptor GABA A como las benzodiazepinas , los barbitúricos y varios anestésicos generales . [20] [21] Algunos de estos efectos incluyen efectos ansiolíticos , anticonvulsivos , sedantes e hipnóticos , deterioro cognitivo e incoordinación motora. [46] De acuerdo con esto, se teorizó y se creyó ampliamente que el mecanismo de acción principal del etanol es la modulación alostérica positiva del receptor GABA A. [20] [21] Sin embargo, otros canales iónicos también están involucrados en sus efectos. [26] [21] Aunque el etanol exhibe propiedades de unión alostérica positiva a los receptores GABA A , sus efectos se limitan a los pentámeros que contienen la subunidad δ en lugar de la subunidad γ. [21] El etanol potencia los receptores GABA A extrasinápticos que contienen la subunidad δ en concentraciones relevantes para el comportamiento (tan bajas como 3 mM), [20] [21] [47] pero los receptores de la subunidad γ se potencian solo en concentraciones mucho más altas (> 100 mM) que exceden las concentraciones recreativas (hasta 50 mM). [20] [21] [48]

Se ha demostrado que los receptores GABA A que contienen la subunidad δ se encuentran fuera de la sinapsis y están involucrados en la inhibición tónica en lugar de su contraparte de la subunidad γ, que está involucrada en la inhibición fásica. [46] Se ha demostrado que la subunidad δ puede formar el sitio de unión alostérico que hace que los receptores GABA A que contienen la subunidad δ sean más sensibles a las concentraciones de etanol, incluso a niveles moderados de consumo social de etanol (30 mM). [49] Si bien Santhakumar et al. han demostrado que los receptores GABA A que contienen la subunidad δ son sensibles a la modulación del etanol, dependiendo de las combinaciones de subunidades, los receptores podrían ser más o menos sensibles al etanol. [50] Se ha demostrado que los receptores GABA A que contienen subunidades δ y β3 muestran una mayor sensibilidad al etanol. [21] Uno de estos receptores que muestra insensibilidad al etanol es el α3-β6-δ GABA A . [50] También se ha demostrado que la combinación de subunidades no es lo único que contribuye a la sensibilidad al etanol. La ubicación de los receptores GABA A dentro de la sinapsis también puede contribuir a la sensibilidad al etanol. [46]

Se ha descubierto que Ro15-4513 , un análogo cercano del antagonista de las benzodiazepinas flumazenil (Ro15-1788), se une al mismo sitio que el etanol y lo desplaza competitivamente de manera saturable. [21] [47] Además, Ro15-4513 bloqueó la mejora de las corrientes del receptor GABA A que contienen la subunidad δ por el etanol in vitro . [21] De acuerdo con esto, se ha descubierto que el fármaco revierte muchos de los efectos conductuales de dosis bajas a moderadas de etanol en roedores, incluidos sus efectos sobre la ansiedad, la memoria, el comportamiento motor y la autoadministración. [21] [47] En conjunto, estos hallazgos sugieren un sitio de unión para el etanol en subpoblaciones del receptor GABA A con composiciones de subunidades específicas a través de las cuales interactúa con el receptor y lo potencia. [20] [21] [47] [51]

Bloqueo de los canales de calcio

El etanol bloquea el canal de calcio dependiente del voltaje

Las investigaciones indican que el etanol está involucrado en la inhibición de los canales de calcio de tipo L. Un estudio mostró que la naturaleza de la unión del etanol a los canales de calcio de tipo L es de acuerdo con la cinética de primer orden con un coeficiente de Hill alrededor de 1. Esto indica que el etanol se une independientemente al canal, expresando una unión no cooperativa . [41] Los primeros estudios mostraron un vínculo entre el calcio y la liberación de vasopresina por el sistema de mensajero secundario . [52] Los niveles de vasopresina se reducen después de la ingestión de alcohol. [53] Los niveles más bajos de vasopresina por el consumo de alcohol se han relacionado con el etanol que actúa como antagonista de los canales de calcio dependientes de voltaje (VGCC). Los estudios realizados por Treistman et al. en la aplysia confirman la inhibición de VGCC por el etanol. Se han realizado registros de pinza de voltaje en la neurona de la aplysia. Se aislaron los VGCC y se registró la corriente de calcio utilizando la técnica de pinza de parche con etanol como tratamiento. Los registros se replicaron en concentraciones variables (0, 10, 25, 50 y 100 mM) a una tensión de sujeción de +30 mV. Los resultados mostraron que la corriente de calcio disminuyó a medida que aumentaba la concentración de etanol. [54] Se han obtenido resultados similares en registros de un solo canal de terminales nerviosas aisladas de ratas, en los que se ha demostrado que el etanol bloquea los VGCC. [55]

Estudios realizados por Katsura et al. en 2006 en neuronas corticales cerebrales de ratones muestran los efectos de la exposición prolongada al etanol. Las neuronas fueron expuestas a concentraciones sostenidas de etanol de 50 mM durante 3 días in vitro . Se realizó un Western blot y un análisis de proteínas para determinar las cantidades relativas de expresión de la subunidad VGCC. Las subunidades α1C, α1D y α2/δ1 mostraron un aumento de expresión después de la exposición sostenida al etanol. Sin embargo, la subunidad β4 mostró una disminución. Además, las subunidades α1A, α1B y α1F no alteraron su expresión relativa. Por lo tanto, la exposición sostenida al etanol puede participar en el desarrollo de la dependencia del etanol en las neuronas. [56]

Otros experimentos realizados por Malysz et al. han examinado los efectos del etanol en los canales de calcio dependientes del voltaje en las células del músculo liso del detrusor en cobayas. Se utilizó la técnica de pinza de parche perforada con líquido intracelular dentro de la pipeta y líquido extracelular en el baño con etanol al 0,3 % vol/vol (aproximadamente 50 mM) añadido. El etanol redujo el Ca2+
corriente en las células DSM y la relajación muscular inducida. El etanol inhibe los VGCC y está involucrado en la relajación de la vejiga urinaria inducida por el alcohol. [57]

Acciones de recompensa y refuerzo

Estructuras químicas de los agonistas selectivos del receptor de dopamina D 1 [58] [59]

Los efectos reforzadores del consumo de alcohol están mediados por el acetaldehído generado por la catalasa y otras enzimas oxidantes como el citocromo P-4502E1 en el cerebro. [60] Aunque el acetaldehído se ha asociado con algunos de los efectos adversos y tóxicos del etanol, parece desempeñar un papel central en la activación del sistema dopaminérgico mesolímbico . [45]

Las propiedades gratificantes y reforzadoras (es decir, adictivas) del etanol están mediadas por sus efectos sobre las neuronas dopaminérgicas en la vía de recompensa mesolímbica , que conecta el área tegmental ventral con el núcleo accumbens (NAcc). [61] [62] Uno de los efectos principales del etanol es la inhibición alostérica de los receptores NMDA y la facilitación de los receptores GABA A (p. ej., flujo de cloruro mediado por el receptor GABA A mejorado a través de la regulación alostérica del receptor). [31] En dosis altas, el etanol inhibe también la mayoría de los canales iónicos controlados por ligando y los canales iónicos controlados por voltaje en las neuronas. [31]

Con el consumo agudo de alcohol, se libera dopamina en las sinapsis de la vía mesolímbica, lo que a su vez aumenta la activación de los receptores postsinápticos D 1 . [61] [62] La activación de estos receptores desencadena eventos de señalización interna postsináptica a través de la proteína quinasa A , que finalmente fosforila la proteína de unión al elemento de respuesta al AMPc (CREB), induciendo cambios mediados por CREB en la expresión genética . [61] [62]

Con la ingesta crónica de alcohol, el consumo de etanol induce de manera similar la fosforilación de CREB a través de la vía del receptor D 1 , pero también altera la función del receptor NMDA a través de mecanismos de fosforilación; [61] [62] también ocurre una regulación negativa adaptativa de la vía del receptor D 1 y de la función de CREB. [61] [62] El consumo crónico también se asocia con un efecto sobre la fosforilación y la función de CREB a través de cascadas de señalización postsinápticas del receptor NMDA a través de una vía MAPK/ERK y una vía mediada por CAMK . [62] Estas modificaciones de la función de CREB en la vía mesolímbica inducen la expresión (es decir, aumentan la expresión genética) de ΔFosB en el NAcc , [62] donde ΔFosB es la "proteína de control maestra" que, cuando se sobreexpresa en el NAcc, es necesaria y suficiente para el desarrollo y mantenimiento de un estado adictivo (es decir, su sobreexpresión en el núcleo accumbens produce y luego modula directamente el consumo compulsivo de alcohol). [62] [63] [64] [65]

Relación entre concentraciones y efectos

Las concentraciones recreativas de etanol suelen estar en el rango de 1 a 50 mM. [48] [20] Concentraciones muy bajas de 1 a 2 mM de etanol producen cero efectos o efectos indetectables excepto en individuos que nunca han consumido alcohol. [48] Niveles ligeramente más altos de 5 a 10 mM, que se asocian con un consumo social leve de alcohol, producen efectos mensurables que incluyen cambios en la agudeza visual, disminución de la ansiedad y una modesta desinhibición conductual. [48] Niveles aún más altos de 15 a 20 mM dan como resultado un grado de sedación y descoordinación motora que está contraindicado en la conducción de vehículos motorizados. [48] En jurisdicciones de los EE. UU., los niveles máximos de alcohol en sangre para conducir legalmente son de aproximadamente 17 a 22 mM. [67] [68] En el rango superior de concentraciones de etanol recreativo de 20 a 50 mM, la depresión del sistema nervioso central es más marcada, con efectos que incluyen embriaguez total, sedación profunda, amnesia, emesis, hipnosis y, finalmente, inconsciencia. [48] [67] Los niveles de etanol superiores a 50 mM no son experimentados típicamente por individuos normales y, por lo tanto, no suelen ser fisiológicamente relevantes; sin embargo, dichos niveles, que van desde 50 a 100 mM, pueden ser experimentados por alcohólicos con alta tolerancia al etanol. [48] Concentraciones superiores a este rango, específicamente en el rango de 100 a 200 mM, causarían la muerte en todas las personas excepto los alcohólicos. [48]

A medida que aumenta el consumo de alcohol, las personas se vuelven somnolientas o caen en un estado de estupor . Después de un nivel muy alto de consumo [ vago ] , el sistema respiratorio se deprime y la persona deja de respirar. Los pacientes comatosos pueden aspirar su vómito (lo que resulta en vómito en los pulmones, lo que puede causar "ahogamiento" y luego neumonía si sobreviven). La depresión del sistema nervioso central y la coordinación motora deteriorada junto con un mal juicio aumentan la probabilidad de que ocurran lesiones accidentales. Se estima que aproximadamente un tercio de las muertes relacionadas con el alcohol se deben a accidentes y otro 14% son lesiones intencionales. [69]

Además de la insuficiencia respiratoria y los accidentes causados ​​por sus efectos sobre el sistema nervioso central, el alcohol provoca importantes alteraciones metabólicas. La hipoglucemia se produce debido a la inhibición de la gluconeogénesis por el etanol , especialmente en niños, y puede causar acidosis láctica , cetoacidosis y lesión renal aguda . La acidosis metabólica se ve agravada por la insuficiencia respiratoria. Los pacientes también pueden presentar hipotermia.

Farmacocinética

La farmacocinética del etanol está bien caracterizada por el acrónimo ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción). Además de la dosis ingerida, factores como el agua corporal total de la persona , la velocidad de la bebida, el contenido nutricional de la bebida y el contenido del estómago influyen en el perfil del contenido de alcohol en sangre (BAC) a lo largo del tiempo. El contenido de alcohol en el aliento (BrAC) y el BAC tienen formas de perfil similares, por lo que la mayoría de los cálculos farmacocinéticos forenses se pueden realizar con cualquiera de ellos. Relativamente pocos estudios comparan directamente el BrAC y el BAC en sujetos y caracterizan la diferencia en los parámetros farmacocinéticos. Al comparar el BAC arterial y venoso, el BAC arterial es mayor durante la fase de absorción y menor en la fase de descenso posabsorción. [13]

Producción endógena

Ciclo de fermentación del etanol

Todos los organismos producen alcohol en pequeñas cantidades por varias vías, principalmente a través de la síntesis de ácidos grasos , [70] el metabolismo de los glicerolípidos , [71] y las vías de biosíntesis de ácidos biliares . [72] La fermentación es un proceso bioquímico durante el cual la levadura y ciertas bacterias convierten los azúcares en etanol, dióxido de carbono, así como otros subproductos metabólicos. [73] [74] El sistema digestivo humano promedio produce aproximadamente 3  g de etanol por día a través de la fermentación de su contenido. [75] Dicha producción generalmente no tiene ninguna importancia forense porque el etanol se descompone antes de que se produzca una intoxicación significativa. Estas trazas de alcohol varían de 0,1 a0,3 μg/mL en la sangre de humanos sanos, con algunas mediciones tan altas como 1,6 μg/mL (0,002 g/L). [76]

El síndrome de autodestilación es una afección que se caracteriza por una fermentación importante de los carbohidratos ingeridos dentro del cuerpo. En casos raros, se pueden producir cantidades intoxicantes de etanol, especialmente después de ingerir alimentos. Se han intentado alegaciones de fermentación endógena como defensa contra cargos por conducir ebrio, algunas de las cuales han tenido éxito, pero la afección no ha sido suficientemente investigada. [77]

Absorción

Personas bebiendo refrescos con gas en un festival en Hungría. Las bebidas alcohólicas carbonatadas parecen absorberse más rápido.

El etanol se ingiere más comúnmente por vía oral, [2] pero son posibles otras vías de administración , como la inhalación , el enema o la inyección intravenosa . [4] [78] Con la administración oral , el etanol se absorbe en la sangre venosa portal a través de la mucosa del tracto gastrointestinal, como en la cavidad oral, el estómago, el duodeno y el yeyuno. [13] La biodisponibilidad oral del etanol es bastante alta, con estimaciones que varían desde el 80% como mínimo [2] [3] hasta el 94%-96%. [79] La molécula de etanol es pequeña y no cargada, y atraviesa fácilmente las membranas biológicas por difusión pasiva. [80] La tasa de absorción del etanol generalmente se modela como un proceso cinético de primer orden que depende del gradiente de concentración y la membrana específica. La tasa de absorción es más rápida en el duodeno y el yeyuno, debido a la mayor superficie de absorción proporcionada por las vellosidades y microvellosidades del intestino delgado. Por lo tanto, el vaciamiento gástrico es una consideración importante al estimar la tasa general de absorción en la mayoría de los escenarios; [13] la presencia de una comida en el estómago retrasa el vaciamiento gástrico, [4] [78] y la absorción de etanol en la sangre es en consecuencia más lenta. [81] Debido a los patrones irregulares de vaciamiento gástrico, la tasa de absorción de etanol es impredecible y varía significativamente incluso entre ocasiones de bebida. [13] En experimentos, se han administrado soluciones acuosas de etanol por vía intravenosa o rectal para evitar esta variación. [13] El retraso en la absorción de etanol causado por los alimentos es similar independientemente de si los alimentos se consumen justo antes, al mismo tiempo o justo después de la ingestión de etanol. [4] El tipo de alimento, ya sea grasa , carbohidratos o proteínas , también tiene poca importancia. [78] Los alimentos no solo ralentizan la absorción de etanol, sino que también reducen la biodisponibilidad del etanol, lo que resulta en concentraciones circulantes más bajas. [4]

En cuanto a la inhalación, los primeros experimentos con animales demostraron que era posible producir niveles significativos de concentración de alcohol en sangre comparables a los obtenidos por inyección, obligando al animal a respirar vapor de alcohol. [82] En los seres humanos, las concentraciones de etanol en el aire superiores a 10 mg/L causaron tos inicial y escozor en los ojos y la nariz, que desaparecieron después de la adaptación. 20 mg/L era apenas tolerable. Concentraciones superiores a 30 mg/L causaron tos continua y lágrimas, y concentraciones superiores a 40 mg/L se describieron como intolerables, sofocantes e imposibles de soportar incluso durante períodos cortos. Respirar aire con una concentración de 15 mg/L de etanol durante 3 horas resultó en concentraciones de alcohol en sangre de 0,2 a 4,5 g/L, dependiendo de la frecuencia respiratoria. [83] No es un método particularmente eficiente o agradable de intoxicarse. [4]

El etanol no se absorbe de manera significativa a través de la piel intacta. El flujo en estado estacionario es0,08 μmol/cm 2 /h . [84] Aplicando una solución de etanol al 70 % a un área de piel de1000 cm2 durante 1 hora darían como resultado aproximadamente0,1 g de etanol absorbido. [85] Los niveles sustancialmente mayores de etanol en la sangre informados para algunos experimentos probablemente se deban a la inhalación inadvertida. [4] Un estudio que no previno la absorción respiratoria encontró que la aplicación de 200 ml de desinfectante de manos que contenía 95% p/p de etanol (150 g de etanol en total) en el transcurso de 80 minutos en un patrón de 3 minutos de uso y 5 minutos de descanso resultó en que la concentración de alcohol en sangre media entre los voluntarios alcanzara un máximo de 17,5 mg/L (0,00175%). Esta concentración de alcohol en sangre corresponde aproximadamente a beber un gramo de etanol puro. [86] El etanol se absorbe rápidamente a través de la piel cortada o dañada, con informes de intoxicación por etanol y envenenamiento fatal. [87]

El momento de la concentración máxima en sangre varía según el tipo de bebida alcohólica: [88]

Además, las bebidas alcohólicas carbonatadas parecen tener un inicio de efecto más breve en comparación con las bebidas sin gas del mismo volumen. Una teoría es que el dióxido de carbono en las burbujas de alguna manera acelera el flujo de alcohol hacia los intestinos. [89]

La absorción se reduce con una comida copiosa. El estrés acelera la absorción. [81]

Distribución

Después de la absorción, el alcohol pasa por la vena porta al hígado, luego por las venas hepáticas al corazón, luego por las arterias pulmonares a los pulmones, luego por las venas pulmonares al corazón nuevamente, y luego ingresa a la circulación sistémica . [13] [90] Una vez en la circulación sistemática, el etanol se distribuye por todo el cuerpo, difundiéndose pasivamente y atravesando todas las membranas biológicas , incluida la barrera hematoencefálica . [2] [78] En equilibrio, el etanol está presente en todos los fluidos y tejidos corporales en proporción a su contenido de agua. El etanol no se une a las proteínas plasmáticas ni a otras biomoléculas. [13] [2] [3] La velocidad de distribución depende del suministro de sangre, [4] específicamente el área de la sección transversal del lecho capilar local y el flujo sanguíneo por gramo de tejido. [13] Como tal, el etanol afecta rápidamente al cerebro, el hígado y los riñones , que tienen un alto flujo sanguíneo. [2] Otros tejidos con menor circulación, como los músculos esqueléticos y los huesos , requieren más tiempo para que el etanol se distribuya. [4] [13] En ratas, los tejidos y la sangre venosa tardan entre 10 y 15 minutos en alcanzar el equilibrio. [91] Los niveles circulantes máximos de etanol se alcanzan normalmente en un intervalo de 30 a 90 minutos tras la ingestión, con un promedio de 45 a 60 minutos. [4] [2] Se ha descubierto que las personas que han ayunado durante la noche alcanzan concentraciones máximas de etanol más rápidamente, a los 30 minutos de la ingestión. [4]

El volumen de distribución V d contribuye con aproximadamente el 15% de la incertidumbre de la ecuación de Widmark [92] y ha sido objeto de mucha investigación. Widmark originalmente utilizó unidades de masa (g/kg) para EBAC, por lo que calculó la masa aparente de distribución M d o masa de sangre en kilogramos. Ajustó una ecuación del peso corporal W en kg, encontrando un factor rho promedio de 0,68 para hombres y 0,55 para mujeres. Este ρ m tiene unidades de dosis por peso corporal (g/kg) dividido por concentración (g/kg) y, por lo tanto, es adimensional. Sin embargo, los cálculos modernos utilizan concentraciones de peso/volumen (g/L) para EBAC, por lo que los factores rho de Widmark deben ajustarse para la densidad de la sangre, 1,055 g/mL. Esto tiene unidades de dosis por peso corporal (g/kg) dividido por concentración (g/L de sangre); el cálculo da valores de 0,64 L/kg para hombres y 0,52 L/kg para mujeres, inferiores al original. [93] Estudios más recientes han actualizado estos valores al ρ v promedio de la población de 0,71 L/kg para hombres y 0,58 L/kg para mujeres. Pero los valores individuales de V d pueden variar significativamente: el rango del 95% para ρ v es de 0,58-0,83 L/kg para hombres y de 0,43-0,73 L/kg para mujeres. [94] Un método más preciso para calcular V d es utilizar el agua corporal total (TBW); los experimentos han confirmado que el alcohol se distribuye casi exactamente en proporción al TBW dentro del modelo de Widmark. [95] El TBW puede calcularse utilizando el análisis de la composición corporal o estimarse utilizando fórmulas antropométricas basadas en la edad, la altura y el peso. V d se expresa entonces mediante , donde es el contenido de agua de la sangre, aproximadamente 0,825 p/v para hombres y 0,838 p/v para mujeres. [96]

Estos cálculos suponen el modelo de orden cero de Widmark para los efectos de la metabolización y suponen que el TBW es casi exactamente el volumen de distribución del etanol. Utilizando un modelo más complejo que tiene en cuenta el metabolismo no lineal, Norberg descubrió que Vd era solo el 84-87% del TBW. [97] Este hallazgo no se reprodujo en un estudio más reciente que encontró volúmenes de distribución similares a los de la literatura. [79]

Metabolismo

Alcohol deshidrogenasa

Existen varias vías metabólicas :

Vía detallada de la ADH

La reacción del etanol a dióxido de carbono y agua se lleva a cabo en al menos 11 pasos en los seres humanos. El C 2 H 6 O (etanol) se convierte en C 2 H 4 O ( acetaldehído ), luego en C 2 H 4 O 2 ( ácido acético ) y luego en acetil-CoA . Una vez que se forma el acetil-CoA, es libre de entrar directamente en el ciclo del ácido cítrico (TCA) y se convierte en 2 moléculas de CO 2 en 8 reacciones. Las ecuaciones:

C 2 H 6 O (etanol) + NAD + → C 2 H 4 O (acetaldehído) + NADH + H +
C 2 H 4 O (acetaldehído) + NAD + + H 2 O → C 2 H 4 O 2 (ácido acético) + NADH + H +
C 2 H 4 O 2 (ácido acético) + CoA + ATP → Acetil-CoA + AMP + PP i

La energía libre de Gibbs se calcula simplemente a partir de la energía libre de formación del producto y los reactivos. [99] [100] Si el catabolismo del alcohol llega hasta su finalización, entonces hay un evento muy exotérmico que produce cierta1325 kJ/mol de energía. Si la reacción se detiene a mitad de camino en las vías metabólicas, lo que sucede porque el ácido acético se excreta en la orina después de beber, entonces no se puede obtener tanta energía del alcohol; de hecho, solo215,1 kJ/mol . Como mínimo, se ha determinado que los límites teóricos del rendimiento energético son−215,1 kJ/mol a−1 325 ,6 kJ/mol . El primero con NADH es endotérmico, requiriendo47,2 kJ/mol de alcohol, o aproximadamente 3 moléculas de trifosfato de adenosina (ATP) por molécula de etanol. [ investigación original? ]

Variación

Las variaciones en los genes influyen en el metabolismo del alcohol y en el comportamiento de consumo de alcohol. [101] Ciertas secuencias de aminoácidos en las enzimas utilizadas para oxidar el etanol se conservan (no han cambiado) desde el último ancestro común hace más de 3500  millones de años. [102] La evidencia sugiere que los humanos desarrollaron la capacidad de metabolizar el etanol de la dieta entre 7 y 21 millones de años atrás, en un ancestro común compartido con los chimpancés y los gorilas , pero no con los orangutanes . [103] La variación genética en estas enzimas puede conducir a una variación en la eficiencia catalítica entre individuos. Algunos individuos tienen enzimas metabolizadoras de etanol menos efectivas y pueden experimentar síntomas más marcados por el consumo de etanol que otros. [104] Sin embargo, aquellos que han adquirido tolerancia al alcohol tienen una mayor cantidad de estas enzimas y metabolizan el etanol más rápidamente. Específicamente, se ha observado que el etanol se elimina más rápidamente en los bebedores habituales que en los no bebedores. [104]

Se pueden observar valores de alcoholemia falsamente altos en pacientes con enfermedad o insuficiencia renal o hepática. Estas personas también tienen una acetaldehído deshidrogenasa alterada, lo que hace que los niveles de acetaldehído alcancen niveles más altos, lo que produce resacas más severas y otros efectos como sofocos y taquicardia. Por el contrario, los miembros de ciertas etnias que tradicionalmente no consumían bebidas alcohólicas tienen niveles más bajos de alcohol deshidrogenasas y, por lo tanto, se "espabilizan" muy lentamente, pero alcanzan concentraciones más bajas de aldehído y tienen resacas más leves. La velocidad de desintoxicación del alcohol también puede verse ralentizada por ciertos medicamentos que interfieren con la acción de las alcohol deshidrogenasas, en particular la aspirina , el furfural (que puede encontrarse en el alcohol fusel ), los vapores de ciertos disolventes , muchos metales pesados ​​y algunos compuestos de pirazol . También se sospecha que tienen este efecto la cimetidina , la ranitidina y el paracetamol ( acetaminofén ). [ cita requerida ]

Un hígado "anormal" con afecciones como hepatitis , cirrosis , enfermedad de la vesícula biliar y cáncer probablemente resulte en un metabolismo más lento. Las personas menores de 25 años y las mujeres pueden procesar el alcohol más lentamente. [105]

Alimentos como la fructosa pueden aumentar la tasa de metabolismo del alcohol. El efecto puede variar significativamente de una persona a otra, pero se ha demostrado que una dosis de 100 g de fructosa aumenta el metabolismo del alcohol en un promedio del 80%. En personas con proteinuria y hematuria, la fructosa puede causar lecturas falsamente altas de alcohol en sangre, debido al metabolismo renal-hepático. [106]

Metabolismo de primer paso

Durante una sesión típica de bebida, aproximadamente el 90% del metabolismo del etanol ocurre en el hígado. [4] [6] La alcohol deshidrogenasa y la aldehído deshidrogenasa están presentes en sus concentraciones más altas (en las mitocondrias del hígado). [98] [107] Pero estas enzimas se expresan ampliamente en todo el cuerpo, como en el estómago y el intestino delgado . [2] Algunos alcoholes experimentan un primer paso de metabolismo en estas áreas, antes de ingresar al torrente sanguíneo. [90]

En alcohólicos

En condiciones alcohólicas, el ciclo del ácido cítrico se detiene por el exceso de NADH derivado de la oxidación del etanol. La acumulación resultante de acetato desplaza el equilibrio de reacción de la acetaldehído deshidrogenasa hacia el acetaldehído. Posteriormente, el acetaldehído se acumula y comienza a formar enlaces covalentes con macromoléculas celulares, formando aductos tóxicos que, finalmente, conducen a la muerte de la célula. Este mismo exceso de NADH proveniente de la oxidación del etanol hace que el hígado se aleje de la oxidación de ácidos grasos, que produce NADH, hacia la síntesis de ácidos grasos, que consume NADH. Se cree que esta lipogénesis consecuente explica en gran medida la patogénesis de la enfermedad del hígado graso alcohólico .

En fetos humanos

En los embriones y fetos humanos , el etanol no se metaboliza a través de la ADH, ya que las enzimas ADH aún no se expresan en cantidades significativas en el hígado fetal humano (la inducción de la ADH solo comienza después del nacimiento y requiere años para alcanzar los niveles adultos). [108] En consecuencia, el hígado fetal no puede metabolizar el etanol ni otros xenobióticos de bajo peso molecular. En los fetos, el etanol se metaboliza a un ritmo mucho más lento por diferentes enzimas de la superfamilia del citocromo P-450 (CYP), en particular por CYP2E1. La baja tasa fetal de depuración de etanol es responsable de la importante observación de que el compartimento fetal retiene altos niveles de etanol mucho después de que el etanol haya sido depurado de la circulación materna por la actividad de la ADH adulta en el hígado materno. [109] La expresión y la actividad de CYP2E1 se han detectado en varios tejidos fetales humanos después del inicio de la organogénesis (aproximadamente 50 días de gestación). [110] Se sabe que la exposición al etanol promueve una mayor inducción de esta enzima en los tejidos fetales y adultos. CYP2E1 es un importante contribuyente al llamado Sistema de Oxidación Microsomal de Etanol (MEOS) [111] y se cree que su actividad en los tejidos fetales contribuye significativamente a la toxicidad del consumo materno de etanol. [108] [112] En presencia de etanol y oxígeno, se sabe [¿ por quién? ] que CYP2E1 libera radicales superóxido e induce la oxidación de ácidos grasos poliinsaturados a productos aldehído tóxicos como 4-hidroxinonenal (HNE). [ cita requerida ]

La concentración de alcohol en la leche materna producida durante la lactancia está estrechamente relacionada con el contenido de alcohol en la sangre del individuo. [113]

Eliminación

El alcohol se elimina del torrente sanguíneo mediante una combinación de metabolismo, excreción y evaporación. Entre el 90 y el 98 % del etanol ingerido se metaboliza en dióxido de carbono y agua. [4] Alrededor del 5 al 10 % del etanol ingerido se excreta sin cambios en la orina , el aliento y el sudor . [2] El alcohol transdérmico que se difunde a través de la piel como transpiración insensible o se exuda como sudor (transpiración sensible) se puede detectar utilizando tecnología de sensores portátiles [114] como la pulsera de tobillo SCRAM [115] o el más discreto ION Wearable. [116] El etanol o sus metabolitos pueden detectarse en la orina hasta 96 horas (3 a 5 días) después de la ingestión. [2]

A diferencia de la mayoría de los materiales fisiológicamente activos, en el uso recreativo típico, el etanol se elimina del torrente sanguíneo a una tasa aproximadamente constante (desintegración lineal o cinética de orden cero ), en lugar de a una tasa proporcional a la concentración actual ( desintegración exponencial con una semivida de eliminación característica ). [6] [5] Esto se debe a que las dosis típicas de alcohol saturan la capacidad de las enzimas. En el modelo de Widmark, la tasa de eliminación de la sangre, β , contribuye con el 60% de la incertidumbre. [92] De manera similar a ρ , su valor depende de las unidades utilizadas para la sangre. [93] β varía un 58% según la ocasión y un 42% entre sujetos; por lo tanto, es difícil determinar β con precisión y es más práctico utilizar una media y un rango de valores. Las tasas de eliminación típicas varían de 10 a 34 mg/dL por hora, [6] [4] y Jones recomienda el rango de 0,10 a 0,25 g/L/h para fines forenses, para todos los sujetos. [117] Estudios anteriores encontraron tasas de eliminación medias de 15 mg/dL por hora para hombres y 18 mg/dL por hora para mujeres, [6] [4] pero Jones encontró 0,148 g/L/h y 0,156 g/L/h respectivamente. Aunque la diferencia entre sexos es estadísticamente significativa, es pequeña en comparación con la incertidumbre general, por lo que Jones recomienda utilizar el valor 0,15 para la media para todos los sujetos. [117] Esta tasa media es aproximadamente de 8 gramos de etanol puro por hora (una unidad británica ). [118] Las explicaciones para la diferencia de género son bastante variadas e incluyen el tamaño del hígado, los efectos secundarios del volumen de distribución y las hormonas específicas del sexo. [119] Un estudio de 2023 que utilizó un modelo de dos compartimentos más complejo con cinética de eliminación de MM, con datos de 60 hombres y 12 mujeres, encontró efectos estadísticamente pequeños del género en la tasa de eliminación máxima y los excluyó del modelo final. [79]

En concentraciones inferiores a 0,15-0,20 g/L, el alcohol se elimina más lentamente y la tasa de eliminación sigue más de cerca la cinética de primer orden. El comportamiento general de la tasa de eliminación está bien descrito por la cinética de Michaelis-Menten . Widmark no advirtió este cambio de comportamiento porque no pudo analizar los niveles bajos de BAC. [93] La tasa de eliminación del etanol también aumenta en concentraciones muy altas, como en la sobredosis, nuevamente siguiendo más de cerca la cinética de primer orden , con una vida media de eliminación de aproximadamente 4 o 4,5 horas (una tasa de aclaramiento de aproximadamente 6 L/hora/70 kg). Se cree que esto se debe a una mayor actividad de CYP2E1. [3] [2]

Comer alimentos cerca de beber aumenta significativamente la tasa de eliminación, principalmente debido al aumento del metabolismo. [79]

Modelado

En voluntarios en ayunas, los niveles de etanol en sangre aumentan proporcionalmente con la dosis de etanol administrada. [78] Las concentraciones máximas de alcohol en sangre se pueden estimar dividiendo la cantidad de etanol ingerido por el peso corporal del individuo y corrigiendo la dilución en agua. [4] Para cálculos dependientes del tiempo, el profesor sueco Erik Widmark desarrolló un modelo de farmacocinética del alcohol en la década de 1920. [120] El modelo corresponde a un modelo de un solo compartimento con absorción instantánea y cinética de orden cero para la eliminación. El modelo es más preciso cuando se utiliza para estimar el BAC unas horas después de beber una dosis única de alcohol en ayunas, y puede estar dentro del 20% CV del valor real. [121] [122] Es menos preciso para los niveles de BAC por debajo de 0,2 g/L (el alcohol no se elimina tan rápidamente como se predijo) y el consumo con alimentos (sobreestimando el BAC máximo y el tiempo para volver a cero). [123] [93]

Véase también

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