El microambiente tumoral es un ecosistema complejo que rodea un tumor , compuesto por células cancerosas, tejido estromal (incluidos vasos sanguíneos , células inmunitarias , fibroblastos y moléculas de señalización ) y la matriz extracelular . [2] [3] [4] [5] La interacción mutua entre las células cancerosas y los diferentes componentes del microambiente tumoral apoya su crecimiento e invasión en tejidos sanos, lo que se correlaciona con la resistencia del tumor a los tratamientos actuales y el mal pronóstico. El microambiente del tumor está en constante cambio debido a la capacidad del tumor para influir en el microambiente liberando señales extracelulares, promoviendo la angiogénesis tumoral e induciendo la tolerancia inmune periférica , mientras que las células inmunes en el microambiente pueden afectar el crecimiento y la evolución de las células cancerosas . [2] [6] [7] [8] [9]
El concepto de microambiente tumoral (TME) se remonta a 1863, cuando Rudolf Virchow estableció una conexión entre la inflamación y el cáncer. Sin embargo, no fue hasta 1889 que la teoría de la "semilla y el suelo" de Stephen Paget introdujo el importante papel de la TME en la metástasis del cáncer, destacando la intrincada relación entre los tumores y el microambiente que los rodea. La teoría indicaba que las células cancerosas tienen tendencias a propagarse. Paget propuso que las metástasis de un tipo particular de cáncer ("la semilla") a menudo metastatiza en ciertos sitios ("el suelo") basándose en la similitud de los sitios del tumor original y secundario. En otras palabras, así como las semillas necesitan un suelo fértil para crecer, las células cancerosas necesitan un microambiente de apoyo para metastatizarse. [10] [11]
En 1928, James Ewing cuestionó la teoría de Paget con su propia perspectiva sobre la metástasis del cáncer. Ewing propuso que la capacidad de las células cancerosas para metastatizar estaba influenciada principalmente por mecanismos mecánicos, como factores anatómicos y hemodinámicos de la conexión vascular, siendo más probable que las células tumorales quedaran atrapadas en el primer órgano conectado. [10] [12] Este punto de vista sugirió que ciertas propiedades o mutaciones dentro de las células cancerosas podrían dictar su potencial metastásico, independientemente del entorno del tejido circundante. [10] Isaiah Fidler formuló una hipótesis complementaria en la década de 1970, donde propuso que si bien los aspectos mecánicos del flujo sanguíneo son importantes, la colonización metastásica se dirige específicamente a ciertos órganos, conocida como organotropismo. [13]
A finales de la década de 1970, la atención se centró en comprender el papel de los linfocitos dentro del microambiente tumoral. Surgieron informes que detallan la presencia y las actividades de los linfocitos T y B infiltrantes de tumores , así como de las células asesinas naturales (NK) . Los investigadores observaron que las células T que se infiltran en tumores tenían propiedades citotóxicas antitumorales y propiedades inmunosupresoras. Sin embargo, se encontró que su actividad citotóxica era menor en comparación con los linfocitos de sitios distantes, probablemente debido al estado inmunosupresor general en individuos con tumores. [14]
La vasculatura de un tumor es importante para su crecimiento, ya que los vasos sanguíneos suministran oxígeno, nutrientes y factores de crecimiento al tumor. [15] Los tumores de menos de 1 a 2 mm de diámetro reciben oxígeno y nutrientes mediante difusión pasiva . En tumores más grandes, el centro se aleja demasiado del suministro de sangre existente, lo que hace que el microambiente del tumor se vuelva hipóxico y ácido. [16] La angiogénesis está regulada positivamente para alimentar las células cancerosas y está relacionada con la malignidad del tumor. [17]
En ambientes hipóxicos, el tejido envía señales llamadas factores inducibles por hipoxia (HIF) que pueden estimular las células endoteliales cercanas para que secreten factores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). VEGF activa las células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis , donde emergen nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente. [18] El vaso sanguíneo formado en el entorno del tumor a menudo no madura adecuadamente y, como resultado, la vasculatura formada en el microambiente del tumor difiere de la del tejido normal. Los vasos sanguíneos formados suelen tener "fugas" y tortuosos, con un flujo sanguíneo comprometido. [19] [16] Como los tumores no pueden crecer sin una vasculatura adecuada, la angiogénesis sostenida se considera una de las características distintivas del cáncer. [20]
En etapas posteriores de la progresión del tumor, las células endoteliales pueden diferenciarse en fibroblastos asociados al carcinoma , lo que favorece la metástasis . [dieciséis]
El efecto mejorado de permeabilidad y retención es la observación de que la vasculatura de los tumores tiende a acumular macromoléculas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el tejido normal. Esto se debe a la naturaleza "con fugas" de la vasculatura alrededor de los tumores y a la falta de sistema linfático . [21] La vasculatura permeable permite una administración más fácil de fármacos terapéuticos al tumor, y la falta de vasos linfáticos contribuye a una mayor retención. Se cree que la vasculatura permeable tiene varias causas, incluidos pericitos insuficientes y una membrana basal malformada . [22]
Si bien la angiogénesis puede reducir la hipoxia en el microambiente tumoral, la presión parcial de oxígeno es inferior a 5 mmHg en más del 50% de los tumores sólidos localmente avanzados, en comparación con la sangre venosa que tiene una presión parcial de oxígeno de 40 a 60 mmHg. [18] [5] Un ambiente hipóxico conduce a la inestabilidad genética al regular negativamente los genes involucrados en los mecanismos de reparación del ADN , como la reparación por escisión de nucleótidos y las vías de reparación de errores de coincidencia . [23] Esta inestabilidad genética conduce a una gran cantidad de células mutadas y está asociada con la progresión del cáncer. [5] Los períodos de hipoxia y reoxigenación leves y agudas pueden hacer que las células cancerosas se adapten y crezcan hacia fenotipos más agresivos. [18]
La hipoxia provoca la regulación positiva de los factores inducidos por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que deciden cómo responden las células a la falta de oxígeno. [16] Los HIF inducen la transcripción de miles de genes, algunos de los cuales inducen la angiogénesis o promueven la metástasis, lo que lleva, por ejemplo, a una mayor migración celular y remodelación de la matriz. [24] [4] Un aumento de la expresión de HIF puede llevar a las células tumorales a cambiar su metabolismo de aeróbico a anaeróbico, donde obtienen energía a través de la glucólisis . [25] Las células con un metabolismo elevado de la glucosa producen lactato , que disminuye el pH en el microambiente desde un nivel neutro y saludable de 7,35 a 7,45 a un ácido de 6,3 a 7,0. Este fenómeno se describe como el " efecto Warburg ". [25] [26] Los HIF también regulan las células inmunes, y una mayor expresión puede conducir a la inactivación de funciones antitumorales. Esto favorece la supervivencia de las células tumorales y dificulta el tratamiento antitumoral. [25]
El cáncer es una enfermedad compleja que involucra tanto a las células tumorales como a las células estromales circundantes. En biología del cáncer, el estroma se define como las células no malignas que se encuentran en el tejido de soporte que rodea los tumores. Estas células incluyen fibroblastos , células inmunitarias, células endoteliales y varios otros tipos de células. [27]
Las células estromales dentro del microambiente tumoral representan un componente celular importante en el desarrollo del cáncer, influyendo en el metabolismo, el crecimiento, la metástasis, la evasión inmune y la resistencia a la quimioterapia del tumor . Estas células pueden originarse a partir de células estromales vecinas no cancerosas o sufrir una transdiferenciación a partir de células tumorales. Las células estromales contribuyen al inicio, la progresión y la resistencia a los medicamentos del tumor, y se sabe que el estroma evoluciona a medida que se desarrolla el tumor. Comprender las interacciones entre las células cancerosas y las células estromales es esencial para desarrollar tratamientos eficaces contra el cáncer. [27] [28] Se reconoce que las alteraciones en el estroma, incluida la activación de fibroblastos en fibroblastos asociados a carcinoma (CAF) y la remodelación de la matriz extracelular (ECM), son importantes en la progresión del cáncer y objetivos potenciales para la terapia y el diagnóstico. [29]
Los fibroblastos asociados a carcinoma (CAF) son un grupo heterogéneo de fibroblastos activados centrales para el estroma reactivo dentro del microambiente tumoral. La definición precisa de CAF sigue siendo un desafío debido a las variaciones en los orígenes celulares y los marcadores de expresión. Sin embargo, la evidencia sugiere que los CAF se originan a partir de fibroblastos residentes activados, células madre mesenquimales (MSC) derivadas de la médula ósea, células cancerosas que experimentan una transición epitelial-mesenquimatosa (ETM) o células endoteliales a través de una transición endotelial a mesenquimal (EndMT). [31] [32] [11]
Los CAF son uno de los componentes más comunes del estroma tumoral y se encuentran particularmente en los espacios intersticiales del cáncer de mama, próstata y páncreas. [28] Interactúan con las células cancerosas secretando una variedad de componentes de la matriz extracelular o adhesión célula-célula , lo cual es importante para regular el comportamiento biológico de los tumores. Estas regulaciones son particularmente importantes para el desarrollo de tumores e influyen en el crecimiento, la invasión, la inflamación y la angiogénesis de las células cancerosas . Los CAF también pueden exhibir propiedades inhibidoras de tumores en algunos casos. [28] [33] [11]
Los CAF desempeñan un doble papel en la tumorigénesis ; uno que promueve el crecimiento tumoral y otro que lo inhibe, siendo el primero más común y contribuyendo al desarrollo tumoral y a la resistencia a la terapia a través de diversos mecanismos. [11] [33] Se han identificado varias subpoblaciones de CAF en diferentes tipos de cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, los estudios que utilizan la secuenciación de ARN unicelular han revelado fenotipos distintos, incluidos los CAF vasculares, los CAF de matriz, los CAF cíclicos y los CAF del desarrollo. [34] Los estudios que utilizan análisis proteómico y secuenciación de ARN unicelular han arrojado más luz sobre las diversas características de los CAF, revelando funciones distintas y a veces contradictorias. Sus funciones parecen depender del contexto. [31] Esta diversidad en la composición del estoma no solo da forma al microambiente del tumor, sino que también afecta el comportamiento de las células tumorales. [34] [35]
Dirigirse a la CAF ha surgido como una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento del cáncer, pero la investigación enfrenta varios desafíos. Estos incluyen lagunas en nuestra comprensión de los orígenes de la CAF y sus diversas funciones, algunas de las cuales pueden ser útiles para combatir los tumores. [11] [33] [28]
La matriz extracelular (MEC) es una red tridimensional de proteínas y proteoglicanos en el microambiente y está presente en todos los tejidos. La MEC es una estructura altamente dinámica y es esencial para el desarrollo, la reparación, el soporte y la homeostasis de los tejidos . [36] [37] En la piel sana, la EMC se compone de varias moléculas como colágenos , glicoproteínas y glicosaminoglicanos que regulan funciones y propiedades mecánicas. Sin embargo, en los tumores, la MEC desempeña un papel importante en la configuración del microambiente tumoral e influye en la progresión del cáncer, la metástasis y la respuesta terapéutica. Este proceso se denomina remodelación de la matriz extracelular y se caracteriza por cambios en el contenido de proteínas y la actividad enzimática que influyen en la transducción de señales y las alteraciones de la matriz celular. [38] La remodelación de la MEC implica alteraciones dinámicas en la composición, organización y propiedades biomecánicas de la MEC. La remodelación de la MEC es inducida por factores como hipoxia , acidosis , células inflamatorias o proteasas secretadas por células tumorales o estromales. [39]
Las células interactúan y se unen a la MEC a través de receptores transmembrana como integrinas , receptor 2 del dominio de discoidina (DDR) y sindecanos . La transmisión de señales desde la MEC al interior de la célula implica varias vías. Una forma principal es la transducción directa mediada por proteínas transmembrana como las integrinas. [40] Las integrinas son el receptor de unión de la MEC más estudiado y median en la remodelación de la MEC y en procesos celulares regulares como la proliferación , la supervivencia, la migración y la invasión en respuesta a los cambios de la MEC. Actúan como mecanotransductores al convertir las fuerzas mecánicas de la ECM o del citoesqueleto en señales químicas. Las integrinas pueden detectar diferencias entre superficies bidimensionales simples y rígidas y entornos tridimensionales complejos y maleables, alterando la señalización celular en consecuencia. [41] [42]
Además de las integrinas, otros receptores celulares como el receptor de glicoproteína de la superficie celular (CD44), DDR2 y el receptor de la proteína de unión a elastina (EBPR) pueden activar vías de señalización como la fosfatidilinositol 3-quinasa y Akt . Estos receptores interactúan con varios componentes de la MEC y crean diversos procesos celulares que contribuyen tanto a funciones fisiológicas normales como a condiciones patológicas como el cáncer. [40]
Si bien la remodelación de la MEC está estrechamente regulada en condiciones fisiológicas normales, también modula muchos de los comportamientos de las células tumorales asociados con la progresión del cáncer. Esto incluye evasión de la apoptosis , angiogénesis sostenida, potencial de replicación ilimitado e invasión de tejidos. [43] [44] En el cáncer, los cambios en la dinámica de la ECM conducen a cambios en la composición, densidad y propiedades mecánicas, lo que afecta la agresividad del tumor y la respuesta a la terapia. Las investigaciones sugieren que durante la remodelación de la MEC se producen efectos tanto pro como antitumorales. En la formación temprana de un tumor, las células estromales producen un exceso de proteínas de la MEC, lo que hace que el tejido alrededor del tumor se endurezca. Algunos de los factores que contribuyen a la rigidez del tumor son el aumento del colágeno tipo 1 y la deposición ácida. [43] [45] Además, la ECM reestructurada y sus fragmentos de degradación (matrikinas) impactan las vías de señalización a través de interacciones entre los receptores de la superficie celular, lo que lleva a un comportamiento desregulado de las células estromales y a la aparición de un microambiente oncogénico. [46]
Las células inmunitarias asociadas a tumores pueden antagonizar o promover tumores, lo que significa que pueden suprimir o promover el crecimiento del tumor. [47] Debido a los efectos de la hipoxia, las capacidades antitumorales de muchas células inmunes antagonistas de tumores, como las células T citotóxicas y las células asesinas naturales, se inhiben. Las células inmunitarias promotoras de tumores, como las células T reguladoras y las células supresoras derivadas de mieloides, por otro lado, se regulan positivamente. [25]
Las células supresoras derivadas de mieloides son una población heterogénea de células de origen mielógeno [48] que se consideran promotoras de tumores. [47] Tienen el potencial de reprimir las respuestas de las células T , [49] pueden apoyar la angiogénesis mediante la producción de proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y pueden promover la metástasis. Los macrófagos asociados a tumores con el fenotipo M2 se consideran células supresoras derivadas de mieloides. [47]
Los macrófagos asociados a tumores son un componente central en el fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer , y son reclutados en el tumor como respuesta a la inflamación asociada al cáncer. [50] Su lenta activación de NF-κB permite la inflamación latente que se observa en el cáncer. [51] A diferencia de los macrófagos normales, los macrófagos asociados a tumores carecen de actividad citotóxica. [52] Los macrófagos derivados de monocitos se dividen en macrófagos inflamatorios polarizados M1 y macrófagos antiinflamatorios polarizados M2. Los macrófagos polarizados M1 fagocitan las células tumorales y se consideran antagonistas de los tumores. [16] Los macrófagos polarizados M2 son, por otro lado, promotores de tumores, porque promueven la progresión del tumor al suprimir la inmunovigilancia, [47] ayudando a la angiogénesis al secretar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [5] y remodelando la matriz extracelular. [47] El microambiente tumoral promueve los macrófagos polarizados M2, y una mayor cantidad de macrófagos asociados a tumores se asocia con un peor pronóstico. [16] [53] [54]
Los macrófagos asociados a tumores están asociados con el uso de exosomas para administrar microARN que potencia la invasión a las células cancerosas, específicamente a las células de cáncer de mama. [49] [55]
Los neutrófilos son células inmunes polimorfonucleares que son componentes críticos del sistema inmunológico innato . Los neutrófilos pueden acumularse en los tumores y en algunos cánceres, como el adenocarcinoma de pulmón, su abundancia en el sitio del tumor se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [56] [57] [58] El número de neutrófilos (y precursores de células mieloides) en la sangre puede aumentar en algunos pacientes con tumores sólidos. [59] [60] [61]
Los experimentos en ratones han demostrado principalmente que los neutrófilos asociados a tumores exhiben funciones promotoras de tumores, [62] [63] [64] [65] pero un número menor de estudios muestran que los neutrófilos también pueden inhibir el crecimiento tumoral. [66] [67] Los neutrófilos asociados a tumores se pueden dividir en neutrófilos polarizados N1 y N2. [47] Los neutrófilos polarizados N1 se acumulan en el tumor en sus primeras etapas y contribuyen a la muerte de las células tumorales. En etapas posteriores, los neutrófilos polarizados con N2 promueven la angiogénesis al secretar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [dieciséis]
Los linfocitos infiltrantes de tumores son linfocitos, incluidas las células T, las células B y las células asesinas naturales, que penetran en el tumor y tienen la capacidad de reconocer y destruir las células cancerosas. [68] Una concentración alta generalmente se correlaciona positivamente con un buen pronóstico (802). [69] Este tipo de células inmunes también puede bloquear la metástasis, ya que las células asesinas naturales son más eficientes para matar las células cancerosas fuera del microambiente del tumor. [16] Los linfocitos infiltrantes de tumores se han utilizado en tratamientos terapéuticos, en los que células inmunes amplificadas en laboratorio se transfieren a pacientes con cáncer para ayudar a su sistema inmunológico a combatir el cáncer. [69] Este tratamiento ha tenido éxito en tumores sólidos como el melanoma. [70]
Los linfocitos infiltrantes de tumores pueden convertirse en promotores de tumores debido a los mecanismos inmunosupresores del microambiente tumoral. [69] Las células cancerosas inducen la apoptosis de las células T activadas mediante la secreción de exosomas que contienen ligandos de muerte como FasL y TRAIL y, mediante el mismo método, desactivan la respuesta citotóxica normal de las células asesinas naturales . [71] [72]
Hay varios tipos de células T que son importantes para la tumorigénesis, incluidas las células T citotóxicas (CD8+), las células T auxiliares 1 (Th-1) y las células T reguladoras (Treg). [16] Las células CD8+ son células antagonistas de tumores que reconocen antígenos tumorales y se dirigen a las células cancerosas para su destrucción. Además, las células CD8+ retardan la progresión del tumor y suprimen la angiogénesis mediante la liberación de interferón gamma (IFN-γ). [16] Las células Th-1 apoyan la activación y proliferación de las células CD8+ al secretar IFN-γ e interleucina-2 (IL-2) y mediante la presentación cruzada de antígenos tumorales. [47] Las Treg, a diferencia de los CD8+, promueven tumores. Secretan factores de crecimiento tumoral y apoyan indirectamente la supervivencia del cáncer al interactuar con células endoteliales y fibroblastos asociados al carcinoma. [16] Las Treg también tienen mecanismos inmunosupresores que pueden hacer que las células CD8+ sean menos efectivas. [47]
Las células T llegan a los sitios tumorales a través del sistema vascular, donde el microambiente tumoral parece reclutar preferentemente otras células inmunes sobre las células T. Uno de esos mecanismos de discriminación es la liberación de quimiocinas específicas de tipo celular . Otra es la expresión del ligando Fas inductor de apoptosis (FasL) en la vasculatura de tumores de ovario, colon, próstata, mama, vejiga y riñones. Se ha demostrado que los tumores con una alta expresión de FasL contienen abundantes Tregs, pero pocas células CD8+. [3]
Las células T deben replicarse después de llegar al sitio del tumor para matar eficazmente las células cancerosas, sobrevivir a elementos hostiles y migrar a través del estroma hacia las células cancerosas. Esto se ve afectado por el microambiente del tumor. Los ganglios linfáticos de drenaje son el lugar probable para la replicación de células T específicas del cáncer, aunque esto también ocurre dentro del tumor. [3]
Se han desarrollado varios modelos in vitro e in vivo que buscan replicar el TME en un ambiente controlado. Las líneas celulares inmortalizadas de tumores y los cultivos celulares primarios se han utilizado durante mucho tiempo para estudiar diversos tumores. Son rápidos de implementar y económicos, pero simplistas y propensos a la deriva genética . [73] Se han desarrollado modelos de tumores tridimensionales como un modelo espacialmente más representativo del TME. Los cultivos de esferoides, estructuras y organoides generalmente se derivan de células madre o ex vivo y son mucho mejores para recrear la arquitectura del tumor que los cultivos de células 2D. [74]
Los avances en la nanoterapia de remodelación han llevado a avances en la supresión de la metástasis del cáncer y la reducción de la probabilidad de aparición de cáncer. Las estrategias incluyeron la regulación de la hipoxia , la angiogénesis , los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), la matriz extracelular (ECM) y los macrófagos asociados a tumores . Estos enfoques tenían como objetivo mejorar los efectos antitumorales y sensibilizar a otras terapias. [75] Los investigadores han descubierto que el uso de ferumoxitol suprime el crecimiento tumoral al inducir la transición de macrófagos a tipos proinflamatorios. [76] Los vehículos nanoportadores (~20–200 nm de diámetro) pueden transportar fármacos y otras moléculas terapéuticas. Estas terapias pueden dirigirse a la extravasación selectiva a través de la vasculatura tumoral. [22] [77] Estos esfuerzos incluyen cápsides de proteínas [78] y liposomas . [79] Sin embargo, como algunos tejidos normales importantes, como el hígado y los riñones, también tienen endotelio fenestrado , el tamaño del nanoportador (10-100 nm, con mayor retención en tumores observados al usar nanoportadores más grandes) y la carga (aniónica o neutra) ) debe ser considerada. [22] Los vasos linfáticos generalmente no se desarrollan con el tumor, lo que genera un aumento de la presión del líquido intersticial , que puede bloquear el acceso al tumor. [22] [80]
Bevacizumab está clínicamente aprobado en los EE. UU. para tratar una variedad de cánceres atacando el VEGF-A , que es producido tanto por fibroblastos asociados a carcinomas como por macrófagos asociados a tumores , lo que ralentiza la angiogénesis . Inicialmente fue aprobado para el cáncer colorrectal metastásico , pero sus usos ahora abarcan varios cánceres. [81]
Dirigirse a los receptores de membrana inmunorreguladores tuvo éxito en algunos pacientes con melanoma , carcinoma de pulmón de células no pequeñas , cáncer de vejiga urotelial y cáncer de células renales . En ratones, la terapia anti- CTLA-4 conduce a la eliminación del tumor de las células T reguladoras (Tregs) FOXP3 + , cuya presencia puede alterar la función de las células T efectoras. [82]
Las quinasas mutadas son comunes en las células cancerosas, lo que las convierte en objetivos atractivos para los medicamentos contra el cáncer. Los inhibidores de quinasa son potentes, específicos y se dirigen a quinasas anormales al tiempo que minimizan la toxicidad. Los inhibidores de la quinasa han ampliado las opciones de tratamiento para varios tipos de cáncer. [83]
Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como erlotinib , lapatinib y gefitinib , se dirigen a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer al bloquear la actividad de las proteínas tirosina quinasas (PTK). Esto es prometedor a la hora de modular el microambiente tumoral, lo que da como resultado la regresión del cáncer. Comprender cómo los TKI modulan el microambiente tumoral puede ofrecer otra forma de tratamiento del cáncer. [84] [85]
La terapia con células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) es un tratamiento de inmunoterapia que utiliza linfocitos T genéticamente modificados para atacar eficazmente las células tumorales. Los CAR están programados para atacar antígenos asociados a tumores y para replicarse rápida y homogéneamente, lo que los hace potencialmente muy eficaces como terapia contra el cáncer. [86] [87] Dado que el microambiente del tumor tiene varias barreras que limitan la capacidad de las células T con CAR para infiltrarse en el tumor, se han desarrollado varias estrategias para abordar este problema. La administración localizada de células T con CAR en el glioblastoma sugirió una mejor actividad antitumoral y la ingeniería de estas células para sobreexpresar receptores de quimiocinas sugirió una mejora en el tráfico de células T con CAR. [88] A medida que esta terapia se expande a otras enfermedades, el manejo de su perfil de toxicidad único, incluido el síndrome de liberación de citoquinas (SRC), el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes (ICANS) y las citopenias , se vuelve cada vez más importante. [89]