La hipoxia tumoral es la situación en la que las células tumorales se han visto privadas de oxígeno . A medida que un tumor crece, rápidamente supera su suministro de sangre, dejando partes del tumor con regiones donde la concentración de oxígeno es significativamente menor que en los tejidos sanos. Los microambientes hipóxicos en tumores sólidos son el resultado del consumo de oxígeno disponible dentro de 70 a 150 μm de la vasculatura del tumor mediante la rápida proliferación de células tumorales, lo que limita la cantidad de oxígeno disponible para difundir más en el tejido tumoral. Para apoyar el crecimiento y la proliferación continuos en entornos hipóxicos desafiantes, se ha descubierto que las células cancerosas alteran su metabolismo. Además, se sabe que la hipoxia cambia el comportamiento celular y se asocia con la remodelación de la matriz extracelular y un mayor comportamiento migratorio y metastásico. [1] [2]
Un cambio particular en el metabolismo, históricamente conocido como efecto Warburg [3], da como resultado altas tasas de glucólisis tanto en células cancerosas normóxicas como hipóxicas . La expresión de genes responsables de las enzimas glucolíticas y los transportadores de glucosa se ve reforzada por numerosos oncogenes, incluidos RAS, SRC y MYC. [4] [5]
Durante la progresión del cáncer, las células tumorales adquieren una reprogramación metabólica integral y la hipoxia tisular es una característica destacada de los tumores sólidos que conduce a cambios adaptativos en el metabolismo celular. El factor 1α inducible por hipoxia (HIF-1α) es un activador transcripcional clave regulado por oxígeno, que desempeña un papel fundamental en la adaptación de las células tumorales a la hipoxia al regular positivamente la transcripción de genes diana relacionados con múltiples procesos biológicos, incluida la supervivencia celular, la proliferación, angiogénesis y antiapoptosis. Se ha observado una expresión significativa de HIF1A en la mayoría de los tumores sólidos estudiados, que incluyen cánceres de estómago y colon. [6]
Estos genes incluyen: familia portadora de solutos 2 ( GLUT1 ), hexoquinasa (HK), fosfoglucosa isomerasa (PGI), fosfofructoquinasa (PFKL), fructosa-bifosfato aldolasa (ALDO), gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), fosfoglicerato quinasa (PGK). ), fosfoglicerato mutasa (PGM), enolasa 1 (ENOA), piruvato quinasa (PK), piruvato deshidrogenasa quinasa , isoenzima 1 (PDK1) y lactato deshidrogenasa A (LDH-A). [7]
Además de las alteraciones en la concentración de oxígeno asociadas con microambientes hipóxicos, los gradientes de concentración de glucosa que se encuentran en los tumores también influyen en la tasa de glucólisis aeróbica y anaeróbica. Un elemento de respuesta a carbohidratos (ChoRE) es responsable de regular la expresión del gen de la enzima glicolítica en respuesta a cambios en las concentraciones de glucosa a través de una interacción de unión en la misma secuencia consenso que HIF-1. Las interacciones de HIF-1 y ChoRE con la secuencia de ADN 5'-RCGTG-3' conducen a una mayor expresión de los genes enumerados anteriormente. [8]
GLUT1 es un miembro de la familia de transportadores GLUT de 14 transportadores de hexosas responsables de facilitar el transporte de azúcares de hexosas a lo largo del gradiente de concentración. GLUT1 es el más abundantemente expresado de la familia que se cree que mantiene el transporte de glucosa basal en casi todos los tipos de células. Se ha demostrado que los niveles de GLUT1, en respuesta a condiciones hipóxicas, aumentan con cambios tanto en los niveles de ARNm como de proteína. [9] Además, se ha demostrado que el transporte de GLUT1 aumenta en estas condiciones hipóxicas. Con la función de transportar azúcares desde el entorno extracelular al intracelular, GLUT1, junto con otros miembros de la familia GLUT, puede controlar la velocidad del metabolismo glucolítico celular. Tener un nivel elevado de GLUT1, en el caso de tumores hipóxicos, aumenta el flujo de glucosa hacia las células, lo que permite una mayor tasa de glucólisis y, por lo tanto, mayores riesgos de metástasis (como se detalla a continuación). [10]
La hexoquinasa (HK) es la primera enzima en la vía glucolítica que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato mediante un evento de fosforilación dependiente de ATP. Es importante para que continúe la glucólisis que la reacción de la hexoquinasa active la glucosa para los pasos siguientes. En los tumores hipóxicos, la abundancia de ARNm de hexoquinasa aumenta significativamente, así como los niveles de proteína. [11] El aumento de la expresión de la hexoquinasa 2, en algunos casos casi 10 veces, permite un mayor flujo de glucosa a través de la vía glucolítica posterior al aumento de la absorción por GLUT1.< [12]
La fosfoglucosa isomerasa (PGI) es una enzima citosólica con funciones tanto en la glucólisis como en la gluconeogénesis. Se encarga de catalizar la interconversión de glucosa 6-fosfato y fructosa 6-fosfato. Extracelularmente, la PGI se conoce como un factor de motilidad autocrino (AMF) que provoca funciones de diferenciación mitogénica y motogénica, así como progresión tumoral y metástasis. [13] La activación de PGI a través de los mecanismos inducidos por HIF-1 propuestos da como resultado una mayor conversión de glucosa 6-fosfato en fructosa 6-fosfato y también contribuye a la motilidad celular y la invasión durante la metástasis del cáncer.
Las 6-fosfofructo-2-quinasas/fructosa 2,6-bisfosfatasas (PFKFB) pertenecen a una familia de enzimas bifuncionales dependientes de ATP responsables de controlar el nivel de fructosa-1,6-bifosfato intermedio de la glucólisis. La expresión de estas enzimas (PFK-2/FBPasa-2) inducida por HIF-1 altera posteriormente el equilibrio de la fructosa-2,6-bifosfato, que desempeña un papel importante como activador alostérico de la fosfofructocinasa 1 (PFK-1). PFK-1 es una enzima que controla uno de los pasos más críticos de la glucólisis. La regulación de PFK-1 también está mediada por el estado energético celular como resultado del efecto inhibidor del ATP. Mayores cantidades de fructosa-2,6-bifosfato en las células cancerosas, como resultado de la expresión de HIF-1 de PFK-2/FBPasa-2, activan así PFK-1, lo que permite un mayor flujo glucolítico que convierte la fructosa-6-fosfato en fructosa-1. ,6-bifosfato. La regulación alostérica de la glucólisis por la fructosa-2,6-bifosfato permite que las células cancerosas mantengan un equilibrio glucolítico para satisfacer sus demandas bioenergéticas y biosintéticas. [14]
La fructosa-1,6-bisfosfato aldolasa (ALDO) pertenece a una familia que incluye las aldolasas A, B y C. Únicas en la glucólisis, las enzimas aldolasas escinden la fructosa-1,6-bisfosfato en dos moléculas de 3-C, incluido el gliceraldehído-3-fosfato ( GAP) y fosfato de dihidroxiacetona (DHAP). Con la expresión de aldolasa A mediada por HIF-1 en condiciones hipóxicas, la catálisis de fructosa-2,6-bifosfato a gliceraldehído-3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato aumenta, lo que conduce a un aumento del flujo glucolítico. [15]
La enzima glicolítica, gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH), es responsable de la conversión oxidativa de gliceraldehído-3-fosfato (GADP) en 1,3-bisfosfoglicerato (1,3BPG). La regulación positiva de la expresión de gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa es máxima (4 a 5 veces) después de condiciones hipóxicas de aproximadamente 24 horas en las células endoteliales vasculares. [16] Se han propuesto varios modelos para los mecanismos exactos de activación de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.
Se ha demostrado que la hipoxia induce una acumulación diez veces mayor de ARNm de fosfoglicerato quinasa 1 (PGK-1) en células de hepatoma de ratón (Hepa 1c1c7). La fosfoglicerato quinasa 1 es una enzima involucrada en la conversión de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG) en 3-fosfoglicerato (3-PG) que lidera la producción de ATP a partir de ADP. Se cree que la inducción de la expresión génica por HIF-1 depende de la presencia del translocador nuclear del receptor de hidrocarburos aromáticos (ARNT1). Se cree que la región N-terminal de Arnt y HIF-1 trabajan juntas para inducir la transcripción de la fosfoglicerato quinasa 1. [17]
La fosfoglicerato mutasa B (PGM-B) es una de las últimas enzimas glicolíticas responsables de la conversión de 3-fosfoglicerato (3PG) en 2-fosfoglicerato (2PG). Se demostró que tanto los niveles de proteína como de ARNm aumentan de 2 a 3 veces en investigaciones que exponen fibroblastos de pulmón de rata fetal a condiciones hipóxicas. Los niveles elevados parecían estar regulados a nivel transcripcional como ocurre con muchas de las otras enzimas glicolíticas. La máxima regulación positiva se demostró después de 16 horas, lo que respalda su papel de contribuir a un mayor flujo glucolítico para la adaptación de las células a la hipoxia. [18]
La enolasa 1, también conocida como α-enolasa, está codificada por el gen ENOA y es responsable de convertir el 2-fosfoglicerato en fosfoenolpiruvato en la vía glucolítica. Tanto la sobreexpresión de enolasa 1 como sus modificaciones postraduccionales podrían ser valiosas para el trabajo de diagnóstico y pronóstico en términos de cáncer. Aunque las funciones exactas de las modificaciones postraduccionales no se han dilucidado por completo, se muestran patrones entre ciertos tipos de células cancerosas, lo que sugiere que pueden tener una influencia importante en la función, la localización y la inmunogenicidad. [19] Además de su papel en la promoción del flujo glucolítico y la producción de energía anaeróbica, se ha demostrado que induce una respuesta inmune humoral y celular específica. En todos los niveles, la sobreexpresión de enolasa 1 inducida por hipoxia puede desempeñar funciones importantes en los tumores hipóxicos, incluido el aumento más sencillo de la respiración anaeróbica.
La piruvato quinasa M activada por HIF-1 viene en múltiples isoformas conocidas como PKM1 y PKM2. Se ha demostrado que la piruvato quinasa convierte el fosfoenolpiruvato en piruvato formando ATP a partir de ADP. Junto con la fosfofructoquinasa 1, la piruvato quinasa también se activa alostéricamente por la fructosa-2,6-bisfosfato. En las células cancerosas, se ha demostrado que la piruvato quinasa M2 interactúa directamente con HIF-1α mejorando la unión de HIF-1 y el reclutamiento de p300 a los elementos de respuesta a la hipoxia. Este circuito de retroalimentación positiva conduce a la transactivación de HIF-1 y a un efecto amplificado sobre el metabolismo de la glucosa. [20]
La piruvato quinasa M2 a menudo se considera el principal regulador del metabolismo del cáncer con funciones en varios mecanismos paralelos, de retroalimentación positiva y negativa. La diferencia genética entre la piruvato quinasa M1 y la piruvato quinasa M2 es solo 22 de 531 aminoácidos, lo que marca una inmensa diferencia. La piruvato quinasa M2 tiene actividad metabólica regulada por modificaciones postraduccionales que incluyen acetilación, oxidación, fosforilación, hidroxilación y sumoilación. Estas diferentes modificaciones pueden provocar el cambio de la forma tetramérica metabólicamente activa a la forma monomérica inactiva. Se ha demostrado que la conocida quinasa 2 regulada por señal extracelular (ERK2) activada por EGFR y la proteína quinasa asociada a la muerte se unen y fosforilan directamente la piruvato quinasa M2, lo que conduce a una mayor actividad en la vía de la glucólisis. [21] En las condiciones hipóxicas que se encuentran en un tumor sólido, la piruvato quinasa M2 desempeña un papel importante en la promoción de la producción de energía anaeróbica.
La piruvato deshidrogenasa sigue directamente la vía glucolítica y es responsable de la conversión de piruvato en acetil-CoA, que entra en el ciclo del TCA. El ciclo del TCA, aunque no requiere directamente oxígeno, requiere el ciclo de NADH a NAD+ realizado por la cadena de transporte de electrones en condiciones aeróbicas. En condiciones anaeróbicas, como las que se encuentran en los tumores hipóxicos, el ciclo del TCA proporciona poca producción de ATP debido a la falta de función de la cadena de transporte de electrones. Para desviar el piruvato producido glicolíticamente fuera del ciclo del TCA, la piruvato deshidrogenasa quinasa se sobreexpresa en respuesta a condiciones hipóxicas. La piruvato deshidrogenasa quinasa no es una enzima glucolítica sino más bien un regulador glucolítico. Las piruvato deshidrogenasa quinasas, activadas transcripcionalmente por HIF-1 en condiciones hipóxicas, son responsables de fosforilar la subunidad E1 de la piruvato deshidrogenasa, suprimiendo finalmente su función. [22] Al inhibir esta vía específica, los productos glicolíticos se alejan del ciclo mitocondrial del TCA y se dirigen hacia la lactato deshidrogenasa. [23]
La expresión activada de la lactato deshidrogenasa A (LDH-A), es paralela a la desactivación de la piruvato deshidrogenasa mediada por la piruvato deshidrogenasa quinasa. La inactivación posterior de la piruvato deshidrogenasa después de la fosforilación y el aumento de la expresión de lactato deshidrogenasa A desvía el piruvato del ciclo mitocondrial de ATC. En muchos tipos diferentes de tumores, la lactato deshidrogenasa A se encuentra en niveles elevados e incluso se ha relacionado con un mal pronóstico y un mayor potencial metastásico [24]. Los altos niveles de producción de lactato plantean la cuestión de si el lactato tiene alguna influencia en el comportamiento agresivo mostrado en Tumores hipóxicos.
En condiciones tumorales hipóxicas se observa una mayor expresión de casi todas las enzimas glucolíticas. La sobreexpresión de estas proteínas está mediada por HIF-1 y altera por completo el metabolismo celular normal. Con la disminución de la tasa de oxidación mitocondrial, el lactato y los protones comienzan a acumularse. Los altos niveles de glucólisis y la producción de lactato, como se muestra en las células tumorales hipóxicas, son características distintivas de las células cancerosas incluso en presencia de oxígeno.
Para aliviar la acidosis de las células tumorales , las anhidrasas carbónicas parecen expresarse altamente una vez más después de la activación de HIF-1. Estas enzimas catalizan la hidratación reversible del dióxido de carbono en bicarbonato y protones. También ayudan a acidificar el entorno extracelular y a mantener los compartimentos intracelulares ligeramente alcalinos, lo que contribuye a la supervivencia de las células tumorales. [25] El lactato de las células tumorales hipóxicas se excreta al entorno circundante mediante la anhidrasa carbónica 9 y el intercambiador de sodio-hidrógeno 1 MCT4. Se cree que las células cancerosas aeróbicas locales absorben este lactato formando una simbiosis metabólica. [26]
Se acepta comúnmente que las células cancerosas (tanto hipóxicas como normóxicas ) producen grandes cantidades de lactato como resultado de un gran cambio metabólico desde la fosforilación oxidativa hasta la glucólisis alterada. Los altos niveles de lactato liberado contribuyen al escape inmunológico de las células tumorales. Las células T activadas utilizan la glucólisis como fuente de energía y, por tanto, deben regular sus propios niveles de lactato. Tradicionalmente realizado mediante un método de secreción, las células inmunes en un ambiente rico en lactato no pueden deshacerse de su propio lactato debido al gradiente de concentración. Se cree que los leucocitos pueden ser asfixiados por el lactato, mientras que los pH extracelulares bajos también pueden reducir la función citotóxica de las células T. [27]
En las células endoteliales también se ha demostrado que el lactato estimula la producción del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que conduce a una mayor migración celular como resultado de la angiogénesis inducida por el lactato. [28] Trabajos recientes también han descubierto que la absorción de lactato por parte de MCT-1 en las células endoteliales estimula Activación de NF-κB y, por tanto, expresión de IL-8. La liberación de lactato de las células tumorales a través de MCT-4 fue suficiente para estimular la angiogénesis y el crecimiento tumoral a través de un mecanismo dependiente de IL-8.
El lactato ha demostrado la capacidad de aumentar la producción de hialuronano, lo que lleva a una expresión elevada de CD44. El hialuronano es un polímero de glucosaminoglicano fundamental para mantener la integridad de la matriz extracelular y modular las interacciones entre células. El hialuronano está unido a las superficies celulares mediante CD44, que está anclado en balsas lipídicas ricas en caveolina. Hyal2 y Hyal1 facilitan la escisión y una mayor degradación del hialuronano, respectivamente. [29] Los niveles elevados de hialuronano que rodean los carcinomas conducen a la promoción del crecimiento y la motilidad celular. Se ha identificado un elemento de respuesta sensible al lactato para genes de fibroblastos implicados en el metabolismo del hialuronano.
Finalmente, también vale la pena señalar que las concentraciones de lactato se correlacionan positivamente con la radiorresistencia . Muchas terapias contra el cáncer, incluidas las radiaciones ionizantes y muchos quimioterapéuticos, se basan en la sobreproducción de especies reactivas de oxígeno para provocar inestabilidad genómica. El lactato, como antioxidante, puede actuar para reducir los niveles de especies reactivas de oxígeno, mejorando así la resistencia a la radiación y la quimioterapia. [30]
Se cree que el bajo pH de los tumores hipóxicos como resultado de altos niveles de ácido láctico puede promover la invasión de células tumorales mediante la destrucción del tejido no canceroso adyacente. [31] La anhidrasa carbónica 9 implicada en el mantenimiento de un pH intracelular ligeramente alcalino lo hace eliminando carbonato del espacio extracelular y, en consecuencia, acidifica el entorno de las células. Además, el bombeo de protones desde las células tumorales hipóxicas disminuye aún más el pH circundante. En una nota completamente diferente, como se analizó brevemente anteriormente, la función autocrina de la fosfoglucosa isomerasa también promueve la motilidad celular y la metástasis.
Dado que las células tumorales hipóxicas consumen grandes cantidades de glucosa para mantener la homeostasis energética , el tumor ha encontrado una manera de utilizar sus recursos de la manera más eficiente. El producto glucolítico final de los tumores hipóxicos, el lactato, se transporta fuera de la célula hipóxica mediante el transportador de monocarboxilato 4 (MCT4), que es un transportador inducido por hipoxia. El lactato libre en el espacio extracelular es absorbido por el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1), que es un transportador no inducido por hipoxia que se encuentra en la superficie de las células aeróbicas. Este transportador permite que las células cancerosas aeróbicas absorban eficientemente el lactato, lo conviertan nuevamente en piruvato con la expresión dependiente de oxígeno de la lactato deshidrogenasa B (LDH-B) y lo utilicen como fuente de energía. Esto libera a estas células de necesitar grandes cantidades de glucosa, lo que permite que las células hipóxicas absorban la mayoría de los recursos disponibles.
Las células tumorales también han demostrado una notable capacidad para adaptarse a la variación regional de la disponibilidad de oxígeno. Las células cancerosas demuestran la capacidad de ser hipóxicas en un momento dado y aeróbicas en el siguiente. [32] Esto muestra variaciones cíclicas en la oxigenación que implican una regulación dinámica de la simbiosis metabólica entre los estados productores y consumidores de lactato.
Para satisfacer las demandas del rápido crecimiento del tumor, el tumor debe encontrar formas de apoyar la síntesis de una célula hija completa mientras se enfrenta al agotamiento de los suministros de nutrientes. Deben coordinar la producción de precursores para la síntesis macromolecular, así como mantener la bioenergética celular sin perjudicar el crecimiento, la proliferación y la viabilidad celular. Una forma de hacerlo es transfiriendo intermediarios glucolíticos como la glucosa-6-fosfato a la vía de las pentosas fosfato para producir ribosa-5-fosfato y NADPH. La ribosa-5-fosfato actúa como intermediario para la producción de nucleótidos, proporcionando así una conexión entre la glucólisis y la síntesis de nucleótidos en células tumorales hipóxicas. En los casos en que la glucólisis permanece muy activa en condiciones normóxicas, el NADPH actúa como mediador de reacciones antioxidantes para proteger las células del daño oxidativo. [33]
La presencia o ausencia de oxígeno tiene una fuerte influencia en la radiación ionizante para causar la muerte celular de células tumorales y normales. [34] Esto se llama efecto oxígeno . En condiciones hipóxicas se ha demostrado que las células obtienen radiorresistencia mediante mecanismos mediados por HIF-1. Para superar este problema, los oncólogos radioterapeutas han desarrollado herramientas y enfoques poderosos, como la radioterapia de refuerzo de intensidad modulada integrada simultánea (SIB-IMRT), que permite administrar una dosis de refuerzo de radiación a pequeñas fracciones objetivo en un tumor maligno, hipoxia- citotoxinas/fármacos selectivos e inhibidores de HIF-1. [35] Además, es posible tratar un tumor hipóxico mediante terapia con haces de iones, en particular con iones de carbono. [36] Como el daño de los iones es directo, el REA ( Relación de mejora de oxígeno ) es 1, por lo que el efecto del oxígeno no es importante.
Un enfoque importante de las intervenciones de tratamiento relacionadas con la hipoxia es un procedimiento llamado pintura de dosis, en el que se dirige una dosis de radiación más alta a los subvolúmenes hipóxicos del tumor. [37] Sin embargo, uno de los principales desafíos es la falta de un método clínicamente aplicable para detectar la hipoxia tumoral. [38] En consecuencia, la evaluación de métodos de detección de hipoxia no invasivos, como la tomografía por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (MRI), ha sido objeto de intensa investigación durante varios años. La obtención de imágenes por PET es el método preferido en el uso clínico, [39] y los radiotrazadores PET más investigados para obtener imágenes de hipoxia tumoral son 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA y 18F-HX4. [40] La viabilidad de la pintura de dosis basada en PET con hipoxia ya se está evaluando en algunos ensayos clínicos intervencionistas. [41] [42]
Los profármacos biorreductores desempeñan un papel importante en el tratamiento de este tipo de células: pueden matar selectivamente las células tumorales con deficiencia de oxígeno como profármacos activados por hipoxia . Los medicamentos de ejemplo incluyen tirapazamina y evofosfamida . El estudio de los tumores en estas condiciones fue iniciado por el Dr. LH Gray .
Numerosas publicaciones han demostrado una asociación entre la hipoxia tumoral y la progresión metastásica. [43] [44]
Se han adoptado varios enfoques para abordar la hipoxia tumoral. Algunas empresas intentaron desarrollar fármacos que se activan en entornos hipóxicos (Novacea, Inc. Proacta, Inc. y Threshold Pharmaceuticals, Inc), mientras que otras buscan actualmente reducir la hipoxia tumoral (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. y NuvOx Pharma, LLC).
Varias empresas han intentado desarrollar fármacos que se activen en entornos hipóxicos. Estos fármacos candidatos se dirigen a niveles de hipoxia que son comunes en los tumores pero poco comunes en los tejidos normales. Las zonas hipóxicas de los tumores generalmente evaden los agentes quimioterapéuticos tradicionales y, en última instancia, contribuyen a la recaída. En la literatura, se ha demostrado que la hipoxia está asociada con un peor pronóstico, lo que la convierte en un determinante de la progresión del cáncer y de la respuesta terapéutica [43] . Varios artículos de revisión resumen el estado actual de las citotoxinas hipóxicas ( profármacos activados por hipoxia ). [45] [46] [47] Las empresas que han probado medicamentos que se activan en ambientes hipóxicos incluyen Novacea, Inc. Proacta y Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc interrumpió el desarrollo de su fármaco activado por hipoxia. [48] El fármaco PR610 de Proacta fracasó en un ensayo clínico de Fase I debido a su toxicidad. [49] Threshold Pharmaceuticals suspendió el profármaco activado por hipoxia, TH-302, después de que los ensayos de fase III no lograron mostrar una supervivencia general estadísticamente significativa. [50]
La niacinamida , la forma activa de la vitamina B 3 , actúa como agente quimio y radiosensibilizante al mejorar el flujo sanguíneo del tumor, reduciendo así la hipoxia tumoral. La niacinamida también inhibe las poli(ADP-ribosa) polimerasas (PARP-1), enzimas implicadas en la unión de las roturas de las cadenas de ADN inducidas por la radiación o la quimioterapia. [51] En agosto de 2016, no parece haber ningún ensayo clínico en curso para esta indicación.
Otro enfoque para el tratamiento de la hipoxia tumoral es el uso de un compuesto que mejora la difusión de oxígeno para reoxigenar las zonas hipóxicas de los tumores. El desarrollador de compuestos que mejoran la difusión de oxígeno, Diffusion Pharmaceuticals , probó su compuesto líder, crocetinato trans sódico (TSC), en un ensayo clínico de fase II en 59 pacientes con diagnóstico reciente de glioblastoma multiforme . [52] Los resultados de la Fase II mostraron que el 36% de los pacientes con dosis completa de TSC estaban vivos a los 2 años, en comparación con valores de supervivencia históricos que oscilaban entre el 27% y el 30% para el tratamiento estándar. [53] El criterio de valoración principal del ensayo fue la supervivencia a dos años, no la supervivencia general. [52]
Otro fármaco en desarrollo diseñado para reducir la hipoxia tumoral es el NVX-108 de NuvOx Pharma. NVX-108 es una formulación del perfluorocarbono dodecafluoropentano (DDFPe). NVX-108 se inyecta por vía intravenosa, fluye a través de los pulmones y recoge oxígeno, luego fluye a través de las arterias y libera oxígeno en presencia de tejido hipóxico. Está en curso un ensayo clínico de fase Ib/II para el glioblastoma multiforme recién diagnosticado. [54] Los primeros resultados han demostrado la reversión de la hipoxia tumoral y el ensayo continúa progresando. [55]
Otro enfoque para atacar la hipoxia es utilizar nanopartículas recubiertas o cargadas con restos de dirección específicos. Aunque la vía del ácido hialurónico CD44 para atacar el cáncer y la metástasis del cáncer se ha investigado antes; Almoustafa et al. demostraron que apuntar a los receptores CD44 con nanopartículas recubiertas de ácido hialurónico reducía la resistencia a los medicamentos a la doxorrubicina en comparación con el fármaco libre y las nanopartículas no dirigidas. Sin embargo, se deben realizar más investigaciones preclínicas utilizando modelos de hipoxia in vitro e in vivo. [56]