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Macrófago asociado a tumores

Los macrófagos asociados a tumores ( MAT ) son una clase de células inmunitarias presentes en grandes cantidades en el microambiente de los tumores sólidos. Están muy implicados en la inflamación relacionada con el cáncer. Se sabe que los macrófagos se originan a partir de monocitos sanguíneos derivados de la médula ósea (macrófagos derivados de monocitos) o progenitores del saco vitelino (macrófagos residentes en los tejidos), pero aún queda por dilucidar el origen exacto de los MAT en los tumores humanos. [1] La composición de los macrófagos derivados de monocitos y los macrófagos residentes en los tejidos en el microambiente tumoral depende del tipo, estadio, tamaño y ubicación del tumor, por lo que se ha propuesto que la identidad y heterogeneidad de los MAT es el resultado de interacciones entre señales derivadas del tumor, específicas del tejido y del desarrollo. [2]

Función

Aunque existe cierto debate, la mayoría de las evidencias sugieren que los TAM tienen un fenotipo promotor de tumores. Los TAM afectan la mayoría de los aspectos de la biología de las células tumorales e impulsan fenómenos patológicos, incluida la proliferación de células tumorales, la angiogénesis tumoral, la invasión y la metástasis , la inmunosupresión y la resistencia a los fármacos. [3] [4]

Angiogénesis

La angiogénesis tumoral es el proceso por el cual un tumor forma nuevos vasos sanguíneos para mantener un suministro de nutrientes y oxígeno y crecer más allá de unos pocos milímetros de tamaño. La formación de vasculatura también facilita el escape de células malignas a la circulación sanguínea y el inicio de la metástasis. Uno de los principales mecanismos promotores de tumores de los TAM es la secreción de potentes factores proangiogénicos. El factor angiogénico más expresado y mejor caracterizado producido por los TAM es el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A). [5] Los TAM se acumulan en regiones hipóxicas del tumor, lo que induce la expresión de factores inducibles por hipoxia (HIF-1) que regulan la expresión de VEGF. Además de producir VEGF-A, se ha demostrado que los TAM modulan la concentración de VEGF-A a través de la actividad de la metaloproteinasa de matriz (MMP)-9 [6] y mediante la producción de WNT7B que induce a las células endoteliales a producir VEGF-A. [7]

Además de VEGF-A, los TAM secretan los factores proangiogénicos factor de necrosis tumoral α (TNFα), factor de crecimiento básico de fibroblastos , activador del plasminógeno tipo uroquinasa , adrenomedulina y semaforina 4D . [5] Además, las citocinas producidas por los TAM inducen a las células tumorales a producir factores proangiogénicos, trabajando así de manera cooperativa para activar el interruptor angiogénico.

Se ha demostrado que una clase de TAM que expresan Tie2 induce la angiogénesis tumoral. [8] Los TAM Tie2 + se asocian con los vasos sanguíneos a través de la angiopoyetina-2 producida por las células endoteliales y activan la angiogénesis a través de la señalización paracrina. Cuando se une la angiopoyetina-2, estos TAM regulan positivamente la expresión de más factores angiogénicos, como la timidina fosforilasa y la catepsina B. La angiopoyetina-2 también hace que los TAM Tie2 + expresen los factores reguladores de células T interleucina (IL)-10 y ligando de quimiocina (motivo CC) (CCL) 17 ; estos factores limitan la proliferación de células T y regulan positivamente la expansión de células T reguladoras, lo que permite que las células tumorales evadan las respuestas inmunitarias. [9]

La linfangiogénesis tumoral está estrechamente relacionada con la angiogénesis tumoral, y hay evidencia sustancial de que los factores producidos por los TAM, especialmente los de la familia VEGF y sus receptores de tirosina quinasas, son responsables de este vínculo. [10] [11] En las regiones con poco oxígeno de un tumor sólido, las células supresoras mononucleares derivadas de mieloides (M-MDSC) se convierten rápidamente en macrófagos asociados al tumor. Además, la comunicación cruzada entre las M-MDSC y otros macrófagos mejora las actividades protumorales de los TAM. [12]

Supresión inmunológica

Una de las principales funciones de los TAM es suprimir la respuesta inmunitaria antitumoral mediada por células T. El análisis de la expresión génica de modelos de ratón de cáncer de mama y fibrosarcoma muestra que los TAM tienen perfiles transcripcionales inmunosupresores y expresan factores que incluyen IL-10 y factor de crecimiento transformante β (TGFβ). [13] [14] En humanos, se ha demostrado que los TAM suprimen directamente la función de las células T a través de la presentación en la superficie del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) en el carcinoma hepatocelular [15] y homólogos B7 en el carcinoma de ovario [16] , que activan la proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) y el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA-4), respectivamente, en las células T. Tanto en ratones como en humanos, se ha demostrado que los TAM que coexpresan inmunoglobulina de células T y dominio de mucina que contiene-3 (TIM-3) y el supresor de Ig de dominio V de la activación de células T (VISTA) promueven la resistencia a la inmunoterapia e inhiben la muerte celular inmunogénica (ICD). [17] Las señales inhibidoras a PD-1 y CTLA-4 son puntos de control inmunológico, y la unión de estos receptores inhibidores por sus ligandos previene la señalización del receptor de células T, inhibe la función citotóxica de las células T y promueve la apoptosis de las células T. [2] [18] HIF-1α también induce a los TAM a suprimir la función de las células T a través de la arginasa-1, pero el mecanismo por el cual esto ocurre aún no se entiende completamente. [19] Recientemente, Siglec-15 también ha sido identificado como una molécula inmunosupresora que se expresa únicamente en TAM, y podría ser un objetivo terapéutico potencial para la inmunoterapia del cáncer. [20]

Subtipos

Históricamente, se ha descrito que los TAM pertenecen a dos categorías: M1 y M2. M1 se refiere a los macrófagos que experimentan una activación “clásica” por interferón-γ (IFNγ) con lipopolisacárido (LPS) o TNF, mientras que M2 se refiere a los macrófagos que experimentan una activación “alternativa” por IL-4 . [21] Se observa que los macrófagos M1 tienen una función proinflamatoria y citotóxica (antitumoral); los macrófagos M2 son antiinflamatorios (protumorales) y promueven la cicatrización de heridas. Sin embargo, el uso del paradigma de polarización M1/M2 ha llevado a una terminología confusa, ya que M1/M2 se usa para describir macrófagos maduros, pero el proceso de activación es complejo e involucra a muchas células relacionadas en la familia de los macrófagos. Además, con evidencia reciente de que las poblaciones de macrófagos son específicas de tejido y tumor, [2] se ha propuesto que clasificar a los macrófagos, incluidos los TAM, como parte de uno de dos subconjuntos estables distintos es insuficiente. [21] En cambio, los macrófagos transgénicos deberían considerarse como parte de un espectro. Se han propuesto sistemas de clasificación más completos que tienen en cuenta la naturaleza dinámica de los macrófagos, [2] pero la comunidad de investigación inmunológica no los ha adoptado.

Importancia clínica

Se ha demostrado que el nivel de infiltración de TAM tiene un valor pronóstico significativo en muchos tipos de tumores . Los TAM se han relacionado con un mal pronóstico en el cáncer de mama , cáncer de ovario , tipos de glioma y linfoma ; mejor pronóstico en cánceres de colon y estómago y pronósticos tanto malos como mejores en cánceres de pulmón y próstata . [22] [17]

Clínicamente, en 128 pacientes con cáncer de mama se encontró que los pacientes con más macrófagos asociados a tumores M2 tenían tumores de mayor grado, mayor densidad de microvasos y peor supervivencia general. Los pacientes con más macrófagos asociados a tumores M1 mostraron el efecto opuesto. [23] [24]

Como objetivo farmacológico

Los inhibidores de CSF1R se han desarrollado como una ruta potencial para reducir la presencia de TAM en el microambiente tumoral. [25] A partir de 2017, los inhibidores de CSF1R que se encuentran actualmente en ensayos clínicos de etapa temprana incluyen Pexidartinib , PLX7486 , ARRY-382, JNJ-40346527, BLZ945, Emactuzumab , AMG820, IMC-CS4, MCS110 y Cabiralizumab. [26] [27] [28] [29] También se ha demostrado que los inhibidores de CSF1R como PLX3397 alteran la distribución de TAM en todo el tumor y promueven el enriquecimiento del fenotipo M1-like activado clásicamente. [30] [31]

Otros enfoques para mejorar la respuesta tumoral a las quimioterapias que se han probado en modelos preclínicos incluyen bloquear el reclutamiento de macrófagos al sitio del tumor, repolarizar los TAM y promover la activación de los TAM. [32] Los desafíos restantes en la focalización de los TAM incluyen determinar si se debe apuntar a la depleción o la repolarización en terapias combinadas, y para qué tipos de tumores y en qué etapa del tumor es efectiva la terapia dirigida a los TAM. [32] La repolarización de los TAM de un fenotipo M2 a M1 mediante tratamientos farmacológicos ha demostrado la capacidad de controlar el crecimiento tumoral, [33] [17] incluso en combinación con la terapia con inhibidores de puntos de control . [31] [17]

Véase también

Referencias

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