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Microambiente tumoral

Componente del microambiente tumoral (TME). El microambiente tumoral es un sistema complejo de diversas células tumorales, células del estroma y células inmunitarias. [1]

El microambiente tumoral es un ecosistema complejo que rodea a un tumor , compuesto por células cancerosas, tejido estromal (incluyendo vasos sanguíneos , células inmunes , fibroblastos y moléculas de señalización ) y la matriz extracelular . [2] [3] [4] [5] La interacción mutua entre las células cancerosas y los diferentes componentes del microambiente tumoral apoyan su crecimiento e invasión en tejidos sanos, lo que se correlaciona con la resistencia del tumor a los tratamientos actuales y un mal pronóstico. El microambiente tumoral está en constante cambio debido a la capacidad del tumor para influir en el microambiente liberando señales extracelulares, promoviendo la angiogénesis tumoral e induciendo tolerancia inmune periférica , mientras que las células inmunes en el microambiente pueden afectar el crecimiento y la evolución de las células cancerosas . [2] [6] [7] [8] [9]

Historia

El concepto de microambiente tumoral (TME) se remonta a 1863, cuando Rudolf Virchow estableció una conexión entre la inflamación y el cáncer. Sin embargo, no fue hasta 1889 cuando la teoría de la "semilla y el suelo" de Stephen Paget introdujo el importante papel del TME en la metástasis del cáncer, destacando la intrincada relación entre los tumores y su microambiente circundante. La teoría indicaba que las células cancerosas tienen tendencias a la hora de propagarse. Paget propuso que las metástasis de un tipo particular de cáncer ("la semilla") a menudo hacen metástasis en ciertos sitios ("el suelo") en función de la similitud de los sitios del tumor original y secundario. En otras palabras, así como las semillas necesitan un suelo fértil para crecer, las células cancerosas requieren un microambiente propicio para hacer metástasis. [10] [11]

En 1928, James Ewing desafió la teoría de Paget con su propia perspectiva sobre la metástasis del cáncer. Ewing propuso que la capacidad de las células cancerosas para hacer metástasis estaba influenciada principalmente por mecanismos mecánicos como factores anatómicos y hemodinámicos de la conexión vascular, y que las células tumorales tenían más probabilidades de quedar atrapadas en el primer órgano conectado. [10] [12] Este punto de vista sugería que ciertas propiedades o mutaciones dentro de las células cancerosas podrían dictar su potencial metastásico, independientemente del entorno tisular circundante. [10] Isaiah Fidler formuló una hipótesis complementaria en la década de 1970, donde propuso que, si bien los aspectos mecánicos del flujo sanguíneo son importantes, la colonización metastásica se dirige específicamente a ciertos órganos, lo que se conoce como organotropismo. [13]

A finales de los años 1970, la atención se centró en comprender el papel de los linfocitos en el microambiente tumoral. Surgieron informes que detallaban la presencia y las actividades de los linfocitos T y B que se infiltraban en los tumores , así como de las células asesinas naturales (NK) . Los investigadores observaron que las células T que se infiltraban en los tumores tenían citotoxicidad antitumoral y propiedades inmunosupresoras. Sin embargo, se descubrió que su actividad citotóxica era menor en comparación con los linfocitos de sitios distantes, probablemente debido al estado inmunosupresor general en los individuos portadores de tumores. [14]

Vasculatura

La vasculatura de un tumor es importante para su crecimiento, ya que los vasos sanguíneos transportan oxígeno, nutrientes y factores de crecimiento al tumor. [15] Los tumores de menos de 1 a 2 mm de diámetro reciben oxígeno y nutrientes a través de difusión pasiva . En los tumores más grandes, el centro se aleja demasiado del suministro de sangre existente, lo que hace que el microambiente del tumor se vuelva hipóxico y ácido. [16] La angiogénesis se regula positivamente para alimentar a las células cancerosas y está vinculada a la malignidad del tumor. [17]

Células endoteliales y angiogénesis

En ambientes hipóxicos, el tejido envía señales llamadas factores inducibles por hipoxia (HIF) que pueden estimular a las células endoteliales cercanas  para que secreten factores como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). El VEGF activa las células endoteliales, lo que inicia el proceso de angiogénesis , donde surgen nuevos vasos sanguíneos a partir de la vasculatura preexistente. [18] El vaso sanguíneo formado en el entorno tumoral a menudo no madura adecuadamente y, como resultado, la vasculatura formada en el microambiente tumoral difiere de la del tejido normal. Los vasos sanguíneos formados a menudo son "permeables" y tortuosos, con un flujo sanguíneo comprometido. [19] [16] Como los tumores no pueden crecer mucho sin una vasculatura adecuada, la angiogénesis sostenida se considera una de las características distintivas del cáncer. [20]

En etapas posteriores de la progresión del tumor, las células endoteliales pueden diferenciarse en fibroblastos asociados al carcinoma , lo que promueve la metástasis . [16]

Efecto de retención y permeabilidad mejorado

El efecto de mayor permeabilidad y retención es la observación de que la vasculatura de los tumores tiende a acumular macromoléculas en el torrente sanguíneo en mayor medida que en el tejido normal. Esto se debe a la naturaleza "permeable" de la vasculatura alrededor de los tumores y a la falta de un sistema linfático . [21] La vasculatura permeable permite una administración más fácil de fármacos terapéuticos al tumor y la falta de vasos linfáticos contribuye a una mayor retención. Se cree que la vasculatura permeable tiene varias causas, entre ellas, una cantidad insuficiente de pericitos y una membrana basal malformada . [22]

Hipoxia

Estroma tumoral y matriz extracelular en hipoxia

Si bien la angiogénesis puede reducir la hipoxia en el microambiente tumoral, la presión parcial de oxígeno está por debajo de 5 mmHg en más del 50% de los tumores sólidos localmente avanzados, en comparación con la sangre venosa que tiene una presión parcial de oxígeno de 40-60 mmHg. [18] [5] Un ambiente hipóxico conduce a la inestabilidad genética al regular a la baja los genes involucrados en los mecanismos de reparación del ADN , como las vías de reparación por escisión de nucleótidos y reparación de desajustes . [23] Esta inestabilidad genética conduce a un alto número de células mutadas y está asociada con la progresión del cáncer. [5] Los períodos de hipoxia leve y aguda y reoxigenación pueden hacer que las células cancerosas se adapten y crezcan hasta convertirse en fenotipos más agresivos. [18]

La hipoxia provoca la regulación positiva de los factores inducidos por hipoxia (HIF), que son factores de transcripción que deciden cómo responden las células a la falta de oxígeno. [16] Los HIF inducen la transcripción de miles de genes, algunos de los cuales inducen la angiogénesis o fomentan la metástasis, lo que lleva, por ejemplo, a una mayor migración celular y remodelación de la matriz. [24] [4] Una mayor expresión de HIF puede llevar a las células tumorales a cambiar su metabolismo de aeróbico a anaeróbico, donde obtienen energía a través de la glucólisis . [25] Las células con un metabolismo elevado de la glucosa producen lactato , que disminuye el pH en el microambiente de un neutro y saludable 7,35-7,45 a un ácido 6,3-7,0. Este fenómeno se describe como el " efecto Warburg ". [25] [26] Los HIF también regulan las células inmunes, y una mayor expresión puede conducir a la inactivación de las funciones antitumorales. Esto promueve la supervivencia de las células tumorales y dificulta el tratamiento antitumoral. [25]

Células del estroma

El cáncer es una enfermedad compleja que afecta tanto a las células tumorales como a las células del estroma circundante. En biología del cáncer, el estroma se define como las células no malignas que se encuentran en el tejido de sostén que rodea a los tumores. Estas células incluyen fibroblastos , células inmunitarias, células endoteliales y varios otros tipos de células. [27]

Las células del estroma dentro del microambiente tumoral representan un componente celular importante en el desarrollo del cáncer, influyendo en el metabolismo, el crecimiento, la metástasis, la evasión inmunológica y la resistencia a la quimioterapia del tumor . Estas células pueden originarse a partir de células estromales no cancerosas vecinas o sufrir transdiferenciación a partir de células tumorales. Las células del estroma contribuyen a la iniciación, progresión y resistencia a los fármacos del tumor, y se sabe que el estroma evoluciona a medida que se desarrolla el tumor. Comprender las interacciones entre las células cancerosas y las células del estroma es esencial para desarrollar tratamientos efectivos contra el cáncer. [27] [28] Las alteraciones en el estroma, incluida la activación de fibroblastos en fibroblastos asociados a carcinoma (CAF) y la remodelación de la matriz extracelular (ECM), se reconocen como importantes en la progresión del cáncer y como objetivos potenciales para la terapia y el diagnóstico. [29]

Fibroblastos asociados a carcinoma

Tipos de células del estroma en tumores en etapa temprana y tardía. [30]

Los fibroblastos asociados al carcinoma (CAF) son un grupo heterogéneo de fibroblastos activados que son fundamentales para el estroma reactivo dentro del microambiente tumoral. La definición precisa de los CAF sigue siendo un desafío debido a las variaciones en los orígenes celulares y los marcadores de expresión. Sin embargo, la evidencia sugiere que los CAF se originan a partir de fibroblastos residentes activados, células madre mesenquimales derivadas de la médula ósea (MSC), células cancerosas que experimentan la transición epitelial-mesenquimal (ETM) o células endoteliales a través de la transición endotelial a mesenquimal (EndMT). [31] [32] [11]

Los CAF son uno de los componentes más comunes del estroma tumoral y se encuentran particularmente en los espacios intersticiales del cáncer de mama, próstata y páncreas. [28] Interactúan con las células cancerosas secretando una variedad de componentes de la matriz extracelular o adhesión célula-célula , lo cual es importante para regular el comportamiento biológico de los tumores. Estas regulaciones son particularmente importantes para el desarrollo del tumor e influyen en el crecimiento, la invasión, la inflamación y la angiogénesis de las células cancerosas . Los CAF también pueden exhibir propiedades inhibidoras de tumores en algunos casos. [28] [33] [11]

Los CAF desempeñan un papel doble en la tumorigénesis : uno que promueve el crecimiento del tumor y otro que lo inhibe, siendo el primero más común y contribuyendo al desarrollo del tumor y la resistencia a la terapia a través de varios mecanismos. [11] [33] Se han identificado varias subpoblaciones de CAF en diferentes tipos de cáncer. En el cáncer de mama, por ejemplo, los estudios que utilizan la secuenciación de ARN de una sola célula han revelado fenotipos distintos, incluidos los CAF vasculares, los CAF de matriz, los CAF cíclicos y los CAF de desarrollo. [34] Los estudios que utilizan análisis proteómico y secuenciación de ARN de una sola célula han arrojado más luz sobre las diversas características de los CAF, revelando funciones distintas y a veces contradictorias. Sus funciones parecen depender del contexto. [31] Esta diversidad en la composición estomal no solo da forma al microambiente tumoral, sino que también afecta el comportamiento de las células tumorales. [34] [35]

El tratamiento del CAF como blanco ha surgido como una estrategia prometedora para mejorar el tratamiento del cáncer, pero la investigación enfrenta varios desafíos, entre ellos, lagunas en nuestra comprensión de los orígenes del CAF y sus diversas funciones, algunas de las cuales pueden ser útiles para combatir los tumores. [11] [33] [28]

Remodelación de la matriz extracelular

El HIF regula las células cancerosas

La matriz extracelular (ECM) es una red tridimensional de proteínas y proteoglicanos en el microambiente y está presente en todos los tejidos. La ECM es una estructura altamente dinámica y es esencial para el desarrollo, reparación, soporte y homeostasis de los tejidos . [36] [37] En la piel sana, la EMC está compuesta por varias moléculas como colágenos , glicoproteínas y glicosaminoglicanos que regulan funciones y propiedades mecánicas. Sin embargo, en los tumores, la ECM juega un papel importante en la conformación del microambiente tumoral e influye en la progresión del cáncer, la metástasis y la respuesta terapéutica. Este proceso se llama remodelación de la matriz extracelular y se caracteriza por cambios en el contenido de proteínas y la actividad enzimática que influye en la transducción de señales y las alteraciones de la matriz celular. [38] La remodelación de la ECM implica alteraciones dinámicas en la composición, organización y propiedades biomecánicas de la ECM. La remodelación de la ECM es inducida por factores como la hipoxia , la acidosis , las células inflamatorias o las proteasas secretadas por las células tumorales o del estroma. [39]

Mecanismos celulares

Las células interactúan con la matriz extracelular y se unen a ella a través de receptores transmembrana como las integrinas , el receptor de dominio discoidina 2 (DDR) y los sindecanos . La transmisión de señales desde la matriz extracelular al interior de la célula implica varias vías. Una forma principal es la transducción directa mediada por proteínas transmembrana como las integrinas. [40] Las integrinas son el receptor de unión a la matriz extracelular más estudiado y median la remodelación de la matriz extracelular y procesos celulares regulares como la proliferación , la supervivencia, la migración y la invasión en respuesta a los cambios en la matriz extracelular. Actúan como mecanotransductores al convertir las fuerzas mecánicas de la matriz extracelular o del citoesqueleto en señales químicas. Las integrinas pueden detectar diferencias entre superficies bidimensionales simples y rígidas y entornos tridimensionales complejos y maleables, alterando la señalización celular en consecuencia. [41] [42]

Además de las integrinas, otros receptores celulares como el receptor de glucoproteína de superficie celular (CD44), DDR2 y el receptor de proteína de unión a elastina (EBPR) pueden activar vías de señalización como la fosfatidilinositol 3-quinasa y Akt . Estos receptores interactúan con varios componentes de la matriz extracelular y crean diversos procesos celulares que contribuyen tanto a las funciones fisiológicas normales como a las condiciones patológicas como el cáncer. [40]

Impacto en la progresión del cáncer

Son múltiples los factores que determinan si las células tumorales serán eliminadas por el sistema inmunitario o escaparán a la detección.

Si bien la remodelación de la matriz extracelular está estrechamente regulada en condiciones fisiológicas normales, también modula muchos de los comportamientos de las células tumorales asociados con la progresión del cáncer. Esto incluye la evasión de la apoptosis , la angiogénesis sostenida, el potencial de replicación ilimitado y la invasión tisular. [43] [44] En el cáncer, los cambios en la dinámica de la matriz extracelular conducen a cambios en la composición, la densidad y las propiedades mecánicas, lo que afecta la agresividad del tumor y la respuesta a la terapia. Las investigaciones sugieren que durante la remodelación de la matriz extracelular se producen efectos tanto protumorigénicos como antitumorigénicos. En la formación temprana del tumor, las células del estroma producen un exceso de proteínas de la matriz extracelular, lo que hace que el tejido alrededor del tumor se endurezca. Algunos de los factores que contribuyen a la rigidez del tumor son el aumento del colágeno tipo 1 y la deposición ácida. [43] [45] Además, la matriz extracelular reestructurada y sus fragmentos de degradación (matrikinas) afectan las vías de señalización a través de interacciones con los receptores de la superficie celular, lo que conduce a un comportamiento desregulado de las células del estroma y al surgimiento de un microambiente oncogénico. [46]

Células inmunes

Las células inmunitarias asociadas a tumores pueden ser antagonistas o promotoras de tumores, lo que significa que pueden suprimir o promover el crecimiento tumoral. [47] Debido a los efectos de la hipoxia, las capacidades antitumorales de muchas células inmunitarias antagonistas de tumores, como las células T citotóxicas y las células asesinas naturales, se inhiben. Las células inmunitarias promotoras de tumores, como las células T reguladoras y las células supresoras derivadas de mieloides, por otro lado, se regulan al alza. [25]

Células inmunes asociadas a tumores en el microambiente tumoral (TME) de modelos de cáncer de mama
Células inmunes asociadas a tumores en el microambiente tumoral (TME) de modelos de cáncer de mama
Puntos de control inmunitario de las acciones inmunosupresoras asociadas al cáncer de mama

Células supresoras derivadas de mieloides y macrófagos asociados a tumores

Las células supresoras derivadas de mieloides son una población heterogénea de células de origen mielógeno [48] que se consideran promotoras de tumores. [47] Tienen el potencial de reprimir las respuestas de las células T , [49] pueden apoyar la angiogénesis mediante la producción de proteínas como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y pueden promover la metástasis. Los macrófagos asociados a tumores con el fenotipo M2 se consideran células supresoras derivadas de mieloides. [47]

Los macrófagos asociados a tumores son un componente central en el fuerte vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer , y son reclutados al tumor como respuesta a la inflamación asociada al cáncer. [50] Su lenta activación de NF-κB permite la inflamación latente observada en el cáncer. [51] A diferencia de los macrófagos normales, los macrófagos asociados a tumores carecen de actividad citotóxica. [52] Los macrófagos derivados de monocitos se dividen en macrófagos inflamatorios polarizados M1 y macrófagos antiinflamatorios polarizados M2. Los macrófagos polarizados M1 fagocitan células tumorales y se consideran antagonistas de tumores. [16] Los macrófagos polarizados M2, por otro lado, promueven tumores, porque promueven la progresión tumoral al suprimir la inmunovigilancia, [47] ayudando a la angiogénesis secretando el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) [5] y remodelando la matriz extracelular. [47] El microambiente tumoral promueve los macrófagos polarizados M2, y una mayor cantidad de macrófagos asociados al tumor se asocia con un peor pronóstico. [16] [53] [54]

Los macrófagos asociados a tumores están asociados con el uso de exosomas para administrar microARN potenciadores de la invasión a las células cancerosas, específicamente a las células de cáncer de mama. [49] [55]

Neutrófilos

Los neutrófilos son células inmunitarias polimorfonucleares que son componentes críticos del sistema inmunitario innato . Los neutrófilos pueden acumularse en tumores y en algunos cánceres, como el adenocarcinoma de pulmón, su abundancia en el sitio del tumor se asocia con un peor pronóstico de la enfermedad. [56] [57] [58] La cantidad de neutrófilos (y precursores de células mieloides) en la sangre puede aumentar en algunos pacientes con tumores sólidos. [59] [60] [61]

Los experimentos en ratones han demostrado principalmente que los neutrófilos asociados a tumores exhiben funciones promotoras de tumores, [62] [63] [64] [65] pero un número menor de estudios muestra que los neutrófilos también pueden inhibir el crecimiento tumoral. [66] [67] Los neutrófilos asociados a tumores se pueden dividir en neutrófilos polarizados N1 y N2. [47] Los neutrófilos polarizados N1 se acumulan en el tumor en sus etapas tempranas y ayudan con la muerte de las células tumorales. En etapas posteriores, los neutrófilos polarizados N2 promueven la angiogénesis al secretar el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). [16]

Linfocitos infiltrantes de tumores

Los linfocitos infiltrantes de tumores son linfocitos, entre los que se incluyen las células T, las células B y las células asesinas naturales, que penetran en el tumor y tienen la capacidad de reconocer y matar las células cancerosas. [68] Una alta concentración generalmente se correlaciona positivamente con un buen pronóstico (802). [69] Este tipo de células inmunitarias también pueden bloquear la metástasis, ya que las células asesinas naturales son más eficientes para matar células cancerosas fuera del microambiente del tumor. [16] Los linfocitos infiltrantes de tumores se han utilizado en tratamientos terapéuticos, donde las células inmunitarias amplificadas en laboratorio se transfieren a pacientes con cáncer para ayudar a su sistema inmunológico a combatir el cáncer. [69] Este tratamiento ha tenido éxito en tumores sólidos como el melanoma. [70]

Los linfocitos que se infiltran en tumores pueden convertirse en promotores de tumores debido a los mecanismos inmunosupresores del microambiente tumoral. [69] Las células cancerosas inducen la apoptosis de las células T activadas mediante la secreción de exosomas que contienen ligandos de muerte como FasL y TRAIL y, a través del mismo método, desactivan la respuesta citotóxica normal de las células asesinas naturales . [71] [72]

Células T

Existen varios tipos de células T que son importantes para la tumorogénesis, entre ellas las células T citotóxicas (CD8+), las células T colaboradoras 1 (Th-1) y las células T reguladoras (Tregs). [16] Las células CD8+ son células antagonistas de tumores que reconocen antígenos tumorales y atacan a las células cancerosas para destruirlas. Además, las células CD8+ ralentizan la progresión tumoral y suprimen la angiogénesis liberando interferón-gamma (IFN-γ). [16] Las células Th-1 apoyan la activación y proliferación de células CD8+ secretando IFN-γ e interleucina-2 (IL-2), y presentando antígenos tumorales de forma cruzada. [47] Las Tregs, a diferencia de las CD8+, promueven tumores. Secretan factores de crecimiento tumoral y apoyan indirectamente la supervivencia del cáncer al interactuar con células endoteliales y fibroblastos asociados al carcinoma. [16] Las Tregs también tienen mecanismos inmunosupresores que pueden hacer que las células CD8+ sean menos efectivas. [47]

Las células T llegan a los sitios tumorales a través del sistema vascular, donde el microambiente tumoral parece reclutar preferentemente otras células inmunes en lugar de las células T. Uno de estos mecanismos de discriminación es la liberación de quimiocinas específicas del tipo celular . Otro es la expresión del ligando Fas inductor de apoptosis (FasL) en la vasculatura de los tumores de ovario, colon, próstata, mama, vejiga y riñón. Se ha demostrado que los tumores con una alta expresión de FasL contienen una abundancia de Tregs, pero pocas células CD8+. [3]

Las células T deben replicarse después de llegar al sitio del tumor para matar eficazmente las células cancerosas, sobrevivir a los elementos hostiles y migrar a través del estroma hacia las células cancerosas. Esto se ve afectado por el microambiente del tumor. Los ganglios linfáticos de drenaje son el lugar probable para la replicación de células T específicas del cáncer, aunque esto también ocurre dentro del tumor. [3]

Investigación

Modelos

Se han desarrollado varios modelos in vitro e in vivo que buscan replicar el TME en un entorno controlado. Las líneas celulares inmortalizadas de tumores y los cultivos de células primarias se han utilizado durante mucho tiempo para estudiar varios tumores. Son rápidos de configurar y económicos, pero simplistas y propensos a la deriva genética . [73] Se han desarrollado modelos tumorales 3D como un modelo más representativo espacialmente del TME. Los cultivos esferoides, los andamios y los organoides generalmente se derivan de células madre o ex vivo y son mucho mejores para recrear la arquitectura del tumor que los cultivos celulares 2D. [74]

Variantes genéticas de la línea germinal humana y microambiente tumoral

Investigaciones recientes han demostrado que las variantes genéticas de la línea germinal humana pueden influir significativamente en la composición del microambiente tumoral. Estas variantes de la línea germinal afectan la cantidad de células T CD8 infiltradas y células T reguladoras dentro de los tumores, lo que afecta la evasión inmunitaria y las respuestas a la inmunoterapia. En particular, estudios publicados en el Journal of Clinical Investigation [75] y Nature Communications [76] han destacado el papel de las mutaciones de la línea germinal potenciadoras de STAT3 y otras variantes genéticas comunes en la modulación del panorama inmunológico tumoral y el impulso de los resultados terapéuticos.

Desarrollo de fármacos

Los avances en la remodelación de nanoterapéuticos han llevado al progreso en la supresión de la metástasis del cáncer y la reducción de la probabilidad de aparición del cáncer. Las estrategias incluyeron la regulación de la hipoxia , la angiogénesis , los fibroblastos asociados al cáncer (CAF), la matriz extracelular (ECM) y los macrófagos asociados a tumores . Estos enfoques apuntaban a mejorar los efectos antitumorales y sensibilizar otras terapias. [77] Los investigadores han descubierto que el uso de ferumoxitol suprime el crecimiento tumoral al inducir la transición de los macrófagos a tipos proinflamatorios. [78] Los vehículos nanotransportadores (~20–200 nm de diámetro) pueden transportar fármacos y otras moléculas terapéuticas. Estas terapias pueden dirigirse para extravasarse selectivamente a través de la vasculatura tumoral. [22] [79] Estos esfuerzos incluyen cápsides de proteínas [80] y liposomas . [81] Sin embargo, como algunos tejidos normales importantes, como el hígado y los riñones, también tienen endotelio fenestrado , se debe considerar el tamaño del nanotransportador (10-100 nm, con mayor retención en tumores al usar nanotransportadores más grandes) y la carga (aniónica o neutra). [22] Los vasos linfáticos generalmente no se desarrollan con el tumor, lo que lleva a un aumento de la presión del líquido intersticial , que puede bloquear el acceso al tumor. [22] [82]

Terapias

Anticuerpos

El bevacizumab está aprobado clínicamente en los EE. UU. para tratar una variedad de cánceres al dirigirse al VEGF-A , que es producido tanto por fibroblastos asociados a carcinomas como por macrófagos asociados a tumores , lo que desacelera la angiogénesis . Inicialmente fue aprobado para el cáncer colorrectal metastásico , pero sus usos ahora abarcan varios tipos de cáncer. [83]

La focalización de los receptores de membrana inmunorreguladores tuvo éxito en algunos pacientes con melanoma , carcinoma de pulmón de células no pequeñas , cáncer de vejiga urotelial y cáncer de células renales . En ratones, la terapia anti- CTLA-4 conduce a la eliminación del tumor de las células T reguladoras (Tregs) FOXP3 + cuya presencia puede perjudicar la función de las células T efectoras. [84]

Inhibidores de la quinasa

Las quinasas mutadas son comunes en las células cancerosas, lo que las convierte en objetivos atractivos para los fármacos contra el cáncer. Los inhibidores de quinasas son potentes, específicos y atacan a las quinasas anormales, al tiempo que minimizan la toxicidad. Los inhibidores de quinasas han ampliado las opciones de tratamiento para varios tipos de cáncer. [85]

Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), como erlotinib , lapatinib y gefitinib , actúan sobre los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en el cáncer al bloquear la actividad de las proteínas tirosina quinasas (PTK). Esto es prometedor en la modulación del microambiente tumoral, lo que resulta en la regresión del cáncer. Comprender cómo los TKI modulan el microambiente tumoral puede ofrecer otra forma de tratamiento del cáncer. [86] [87]

Terapia celular con receptores de antígenos quiméricos

La terapia de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) es un tratamiento de inmunoterapia que utiliza linfocitos T modificados genéticamente para atacar eficazmente las células tumorales. Los CAR están programados para atacar antígenos asociados a tumores , así como para replicarse de forma rápida y homogénea, lo que los hace potencialmente muy eficaces como terapia contra el cáncer. [88] [89] Dado que el microambiente tumoral tiene varias barreras que limitan la capacidad de las células T CAR para infiltrarse en el tumor, se han desarrollado varias estrategias para abordar esto. La administración localizada de células T CAR en glioblastoma sugirió una actividad antitumoral mejorada y la ingeniería de estas células para sobreexpresar receptores de quimiocinas sugirió una mejora del tráfico de células T CAR. [90] A medida que esta terapia se expande a otras enfermedades, el manejo de su perfil de toxicidad único, incluido el síndrome de liberación de citocinas (CRS), el síndrome de neurotoxicidad asociada a células efectoras inmunes (ICANS) y las citopenias , se vuelve cada vez más importante. [91]

Véase también

Referencias

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