Los sindecanos son proteínas de dominio transmembrana único que se cree que actúan como correceptores, especialmente para los receptores acoplados a proteína G. Más específicamente, estas proteínas centrales transportan de tres a cinco cadenas de heparán sulfato y condroitina sulfato , es decir, son proteoglicanos , que permiten la interacción con una gran variedad de ligandos, incluidos factores de crecimiento de fibroblastos , factor de crecimiento endotelial vascular , factor de crecimiento transformante beta, fibronectina y antitrombina -1. Las interacciones entre la fibronectina y algunos sindecanos pueden ser moduladas por la proteína de la matriz extracelular tenascina C.
La familia de proteínas sindecano tiene cuatro miembros. Los sindecanos 1 y 3 y los sindecanos 2 y 4 , que forman subfamilias separadas, surgieron por duplicación de genes y evolución divergente a partir de un único gen ancestral. [1] Los números del sindecano reflejan el orden en el que se clonaron los ADNc de cada miembro de la familia . Todos los sindecanos tienen un péptido señal N-terminal , un ectodominio , un único dominio transmembrana hidrofóbico y un dominio citoplásmico C-terminal corto . [2] Todos los sindecanos están anclados a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana hidrófobo de 24-25 aminoácidos de largo, en contraste con otro tipo de proteoglicanos de la superficie celular que se une a la membrana celular mediante un enlace glicosil-fosfatidil-inositol. [3] Las diferencias más obvias entre los sindecanos incluyen (junto con las diferencias en la distribución) la subclasificación de la familia dependiendo de la existencia de sitios de unión de GAG en ambos extremos del ectodominio ( syndecan-1 y - 3 ) o en la parte distal. solamente ( syndecan-2 y -4 ) y un área relativamente larga rica en Thr-Ser-Pro en el medio del ectodominio de syndecan-3. [3] Los ectodominios muestran la menor cantidad de conservación de la secuencia de aminoácidos , no más del 10-20%; por el contrario, los dominios transmembrana y citoplasmático comparten aproximadamente entre un 60% y un 70% de identidad de secuencia de aminoácidos. [4] Los dominios transmembrana contienen un motivo de secuencia de alanina/glicina inusual , mientras que el dominio citoplasmático se compone esencialmente de dos regiones de secuencia de aminoácidos conservada (C1 y C2), separadas por una secuencia variable central de aminoácidos que es distinta para cada una. miembro de la familia (V).
En las células de los mamíferos, los sindecanos se expresan mediante genes únicos ubicados en diferentes cromosomas. Esta es una falta general de evidencia de empalme alternativo en los genes sindecanos. Todos los miembros de la familia sindecana tienen 5 exones. La diferencia en el tamaño de los sindecanos se atribuye a la longitud variable del exón 3, que codifica un dominio espaciador [1, 14]. En humanos, la longitud de los aminoácidos del sindecano 1, 2, 3 y 4 es 310, 201, 346 y 198 respectivamente. Las cadenas de glucosaminoglicano, un miembro del grupo del heparán sulfato, son un componente importante del sindecano y son responsables de un conjunto diverso de funciones del sindecano. La adición de glucosaminoglicanos al sindecano está controlada por una serie de eventos posteriores a la traducción. El sitio preferencial para la adición de glicosaminoglicanos es un residuo de serina seguido de un residuo de glicina, donde se une el conector para el alargamiento de los glicosaminoglicanos por la α-N-acetilglucosaminiltransferasa I [1]. El conector está compuesto por cuatro sacáridos, el primero es xilosa, que es un azúcar inusual en un lugar único, unido a la serina del núcleo de la proteína y seguido secuencialmente por dos galactosas y un ácido β-D-glucurónico [1, 12].
Los sindecanos se expresan en la superficie celular de una manera específica de cada célula. Por ejemplo, en células y tejidos de ratón, el sindecano 1 se expresa altamente en células fibroblásticas y epiteliales. Es especialmente alto en los queratinocitos, mientras que bajo en las células endoteliales y neurales. Estos tejidos incluyen la piel, el hígado, los riñones y los pulmones. Syndecan 2 se expresa altamente en células endoteliales, neurales y fibroblásticas, mientras que tiene niveles bajos de expresión en células epiteliales. Es específico de tejidos como el hígado, los endotelios y los fibroblastos. Syndecan 3 se expresa altamente en las células neurales, pero tiene una cantidad baja o indetectable en las células epiteliales. En los tejidos, es específico del cerebro y se expresa en niveles bajos en el hígado, los riñones, los pulmones y el intestino delgado. Syndecan 4 se expresa altamente en células epiteliales y fibroblásticas, pero tiene niveles bajos de expresión en células neurales y endoteliales. En los tejidos, se expresa preferentemente en el hígado y los pulmones [11].
La funcionalidad del sindecano la aportan los glucosaminoglucanos que ayudan en la interacción con diferentes ligandos extracelulares. Dependiendo de la localización celular del sindecano, los glucosaminoglicanos tienen diferentes estructuras para adaptarse a las necesidades funcionales de la región. Se sabe que los sindecanos forman oligómeros homólogos que pueden ser importantes para sus funciones. [5]
Las funciones del sindecan se pueden clasificar de cuatro formas. El primero es la activación del receptor del factor de crecimiento. Los glucosaminoglicanos unidos al sindecano ayudan a la unión de diversos factores de crecimiento para la activación de importantes mecanismos de señalización celular. Los factores de crecimiento como FGF2 , HGF , EGF, VEGF, neuregulinas y otros interactúan con los sindecanos [1, 2, 8]. Por ejemplo, en el sitio de la lesión tisular, los ectodominios solubles del sindecan-1 son escindidos por heparanasas, produciendo fragmentos similares a la heparina que activan el bFGF [13]. Mientras que la mayoría de los factores de crecimiento interactúan con los sindecanos a través de cadenas de heparán sulfato, el mitógeno prosecretor lacritina requiere heparanasa para exponer y crear un sitio de unión en el extremo N del sindecano 1. [6] [7]
En segundo lugar está la adhesión de la matriz. Los sindecanos se unen a moléculas estructurales de la matriz extracelular como los colágenos I, III, V, fibronectina, trombospondina y tenascina para proporcionar soporte estructural para la adhesión [1, 2].
Una tercera función es la adhesión célula-célula. La evidencia del papel del sindecano en la adhesión entre células proviene de la línea celular de mieloma humano. Estas células de mieloma tenían una deficiencia en la capacidad de adherirse entre sí en una matriz de agregación mediada por rotación. Esta deficiencia se atribuye a la falta de expresión del sindecano 1. Syndecan 4 también interactúa con las proteínas integrinas para la adhesión célula-célula [1, 2, 12].
Un último papel es el de la supresión y progresión de tumores. Los sindecanos actúan como inhibidores de tumores al prevenir la proliferación celular de líneas celulares tumorales. Por ejemplo, en la línea celular tumoral derivada del epitelio, S115, el ectodominio sindecano 1 suprime el crecimiento de las células S115 sin afectar el crecimiento de las células epiteliales normales [7]. Sin embargo, la expresión del sindecano 1 también desempeña un papel en la progresión tumoral del mieloma y otros cánceres [5, 6, 9, 15]. Se asocia con el citoesqueleto de actina intracelular y ayuda a mantener la morfología normal de la lámina del epitelio.
Las proteínas sindecano pueden contener los siguientes dominios proteicos,
El sindecan-4 está regulado positivamente en la endometriosis y la inhibición del sindecan-4 en células endometriósicas humanas da como resultado una reducción del crecimiento invasivo in vitro y cambios en la expresión de metaloproteinasas de la matriz . [10]
El sindecan-4 está regulado positivamente en la osteoartritis y la inhibición del sindecan-4 reduce la destrucción del cartílago en modelos murinos de OA. [11]
El homólogo de Drosophila dSdc y el SDC4 humano han sido implicados en la homeostasis energética. [12]
Syndecan1 está regulado positivamente en el mieloma múltiple . Los niveles altos de syndecan1 eliminado en el suero de un paciente generalmente se correlacionan con un mal pronóstico.
Syndecan 1 es el más estudiado de todos los syndecans en la investigación del cáncer. Muchos estudios han demostrado que el sindecano 1 desempeña un papel importante en la progresión del cáncer y también puede utilizarse como biomarcador del cáncer. Por ejemplo, la expresión del sindecano 1 es mayor en la médula ósea de los pacientes que padecen mieloma múltiple [9]. En un estudio publicado, las células que expresan el ectodominio del sindecano 1 soluble promovieron el crecimiento y la metástasis de los tumores linfoides B más ampliamente que las células que portan el sindecano 1 en la superficie o carecen de expresión del sindecano 1 [16]. De manera similar, la expresión del sindecano 1 se ha relacionado con una baja diferenciación en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [15].
Syndecan 1 también se ha relacionado con la progresión del cáncer al mediar los efectos de los factores de crecimiento en las células. Por ejemplo, la expresión del sindecano 1 aumenta en los carcinomas ductales de mama y se asocia con factores de angiogénesis y linfangiogénesis [5]. Los estudios de pacientes que padecen cáncer de endometrio han demostrado que estos pacientes tienen una mayor expresión de sindecano 1, y también que la expresión de esta proteína regula positivamente la hiperplasia endometrial que puede progresar a cáncer de endometrio [6].
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