Los sindecanos son proteínas de dominio transmembrana único que se cree que actúan como correceptores, especialmente para los receptores acoplados a la proteína G. Más específicamente, estas proteínas centrales llevan de tres a cinco cadenas de heparán sulfato y condroitín sulfato , es decir, son proteoglicanos , que permiten la interacción con una gran variedad de ligandos, incluidos los factores de crecimiento de fibroblastos , el factor de crecimiento endotelial vascular , el factor de crecimiento transformante -beta, la fibronectina y la antitrombina -1. Las interacciones entre la fibronectina y algunos sindecanos pueden ser moduladas por la proteína de la matriz extracelular tenascina C.
La familia de proteínas sindecanos tiene cuatro miembros. Los sindecanos 1 y 3 y los sindecanos 2 y 4 , que forman subfamilias separadas, surgieron por duplicación genética y evolución divergente a partir de un único gen ancestral. [1] Los números de sindecanos reflejan el orden en el que se clonaron los ADNc de cada miembro de la familia . Todos los sindecanos tienen un péptido señal N-terminal , un ectodominio , un único dominio transmembrana hidrófobo y un dominio citoplasmático C-terminal corto. [2] Todos los sindecanos están anclados a la membrana plasmática a través de un dominio transmembrana hidrófobo de 24-25 aminoácidos de longitud, en contraste con otro tipo de proteoglicanos de la superficie celular que se adhieren a la membrana celular mediante un enlace glicosil-fosfatidil-inositol. [3] Las diferencias más obvias entre los sindecanos incluyen (junto con las diferencias en la distribución) la subclasificación de la familia dependiendo de la existencia de sitios de unión de GAG ya sea en ambos extremos del ectodominio ( sindecano-1 y -3 ) o solo en la parte distal ( sindecano-2 y -4 ) y un área relativamente larga rica en Thr-Ser-Pro en el medio del ectodominio del sindecano-3. [3] Los ectodominios muestran la menor cantidad de conservación de la secuencia de aminoácidos , no más del 10-20%; en contraste, los dominios transmembrana y citoplasmático comparten aproximadamente el 60-70% de identidad de secuencia de aminoácidos. [4] Los dominios transmembrana contienen un motivo de secuencia de alanina/glicina inusual , mientras que el dominio citoplasmático está compuesto esencialmente de dos regiones de secuencia de aminoácidos conservada (C1 y C2), separadas por una secuencia variable central de aminoácidos que es distinta para cada miembro de la familia (V).
En las células de mamíferos, los sindecanos se expresan mediante genes únicos ubicados en diferentes cromosomas. Esta es una falta general de evidencia de empalme alternativo en los genes sindecanos. Todos los miembros de la familia sindecanos tienen 5 exones. La diferencia en el tamaño de los sindecanos se atribuye a la longitud variable del exón 3, que codifica un dominio espaciador [1, 14]. En humanos, la longitud de aminoácidos de los sindecanos 1, 2, 3 y 4 es 310, 201, 346 y 198 respectivamente. Las cadenas de glicosaminoglicanos , un miembro del grupo del heparán sulfato, son un componente importante del sindecano y son responsables de un conjunto diverso de funciones del sindecano. La adición de glicosaminoglicanos al sindecano está controlada por una serie de eventos posteriores a la traducción. El sitio preferencial para la adición de glicosaminoglicanos es en un residuo de serina seguido de un residuo de glicina, donde se une el enlazador para la elongación de los glicosaminoglicanos por la α-N-acetilglucosaminiltransferasa I [1]. El enlazador está compuesto de cuatro sacáridos, el primero es la xilosa, que es un azúcar inusual en un lugar único, unido a la serina del núcleo de la proteína y seguido secuencialmente por dos galactosas y un ácido β-D-glucurónico [1, 12].
Los sindecanos se expresan en la superficie celular de una manera específica para cada célula. Por ejemplo, en las células y tejidos de ratón, el sindecano 1 se expresa en gran medida en las células fibroblásticas y epiteliales. Es especialmente alto en los queratinocitos, mientras que es bajo en las células endoteliales y neurales. Estos tejidos incluyen la piel, el hígado, los riñones y los pulmones. El sindecano 2 se expresa en gran medida en las células endoteliales, neurales y fibroblásticas, mientras que tiene niveles bajos de expresión en las células epiteliales. Es específico de tejidos como el hígado, los endotelios y los fibroblastos. El sindecano 3 se expresa en gran medida en las células neurales, pero tiene una cantidad baja o indetectable en las células epiteliales. En los tejidos, es específico del cerebro y se expresa en niveles bajos en el hígado, los riñones, los pulmones y el intestino delgado. El sindecano 4 se expresa en gran medida en las células epiteliales y fibroblásticas, pero tiene niveles bajos de expresión en las células neurales y endoteliales. En los tejidos, se expresa preferentemente en el hígado y los pulmones [11].
La funcionalidad del sindecano depende de los glicosaminoglicanos, que ayudan en la interacción con diferentes ligandos extracelulares. Dependiendo de la localización celular del sindecano, los glicosaminoglicanos tienen diferentes estructuras para adaptarse a las necesidades funcionales de la región. Se sabe que los sindecanos forman oligómeros homólogos que pueden ser importantes para sus funciones. [5]
Las funciones del sindecano se pueden clasificar de cuatro maneras. La primera es la activación del receptor del factor de crecimiento. Los glicosaminoglicanos unidos al sindecano ayudan a la unión de los diversos factores de crecimiento para la activación de importantes mecanismos de señalización celular. Los factores de crecimiento como FGF2 , HGF , EGF, VEGF, neuregulinas y otros interactúan con los sindecanos [1, 2, 8]. Por ejemplo, en el sitio de la lesión tisular, los ectodominios solubles del sindecano-1 son escindidos por las heparanasas, produciendo fragmentos similares a la heparina que activan el bFGF [13]. Mientras que la mayoría de los factores de crecimiento interactúan con los sindecanos a través de cadenas de heparán sulfato, el mitógeno prosecretor lacritina requiere heparanasa para exponer y crear un sitio de unión en el extremo N-terminal del sindecano 1. [6] [7]
En segundo lugar está la adhesión a la matriz. Los sindecanos se unen a moléculas estructurales de la matriz extracelular, como los colágenos I, III, V, la fibronectina, la trombospondina y la tenascina, para brindar soporte estructural a la adhesión [1, 2].
Una tercera función es la adhesión entre células. La evidencia del papel del sindecano en la adhesión entre células proviene de la línea celular de mieloma humano. Estas células de mieloma tenían una deficiencia en la capacidad de adherirse entre sí en una matriz de agregación mediada por rotación. Esta deficiencia se atribuye a la falta de expresión del sindecano 1. El sindecano 4 también interactúa con las proteínas integrinas para la adhesión entre células [1, 2, 12].
Un papel final es la supresión y progresión tumoral. Los sindecanos actúan como inhibidores tumorales al prevenir la proliferación celular de líneas celulares tumorales. Por ejemplo, en la línea celular tumoral derivada del epitelio, S115, el ectodominio del sindecano 1 suprime el crecimiento de las células S115 sin afectar el crecimiento de las células epiteliales normales [7]. Sin embargo, la expresión del sindecano 1 también tiene un papel en la progresión tumoral en el mieloma y otros cánceres [5, 6, 9, 15]. Se asocia con el citoesqueleto de actina intracelular y ayuda a mantener la morfología normal de la lámina epitelial.
Las proteínas sindecan pueden contener los siguientes dominios proteicos,
El sindecan-4 se regula positivamente en la endometriosis y la inhibición del sindecan-4 en las células endometriósicas humanas da como resultado una reducción del crecimiento invasivo in vitro y cambios en la expresión de la metaloproteinasa de matriz . [10]
El sindecan-4 se regula positivamente en la osteoartritis y la inhibición del sindecan-4 reduce la destrucción del cartílago en modelos de OA en ratones. [11]
El homólogo de Drosophila dSdc y el SDC4 humano se han implicado en la homeostasis energética. [12]
La expresión de Syndecan1 aumenta en el mieloma múltiple . Los niveles elevados de Syndecan1 liberado en el suero de un paciente suelen estar relacionados con un mal pronóstico.
El sindecano 1 es el más estudiado de todos los sindecanos en la investigación del cáncer. Muchos estudios han demostrado que el sindecano 1 desempeña un papel importante en la progresión del cáncer y también se puede utilizar como biomarcador del cáncer. Por ejemplo, la expresión del sindecano 1 es mayor en la médula ósea de los pacientes que sufren de mieloma múltiple [9]. En un estudio publicado, las células que expresan el ectodominio soluble del sindecano 1 promovieron el crecimiento y la metástasis de los tumores linfoides B más ampliamente que las células que tienen sindecano 1 en la superficie o que carecen de expresión del sindecano 1 [16]. De manera similar, la expresión del sindecano 1 se ha relacionado con una baja diferenciación en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello [15].
El sindecan 1 también se ha relacionado con la progresión del cáncer al mediar los efectos de los factores de crecimiento en las células. Por ejemplo, la expresión de sindecan 1 aumenta en los carcinomas mamarios ductales y se asocia con factores de angiogénesis y linfangiogénesis [5]. Estudios realizados en pacientes que sufren cáncer de endometrio han demostrado que estos pacientes tienen una mayor expresión de sindecan 1 y también que la expresión de esta proteína regula positivamente la hiperplasia endometrial que puede progresar a cáncer de endometrio [6].
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