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microARN

Pre-miRNA en lugar de Pri-miRNA en el primer punto del mecanismo. Diagrama de acción de microARN (miARN) con ARNm
Ejemplos de bucles de tallo de miARN, con los miARN maduros mostrados en rojo

Los microARN ( miARN ) son moléculas de ARN pequeñas, monocatenarias y no codificantes que contienen de 21 a 23 nucleótidos . [1] Los miARN, que se encuentran en plantas, animales y algunos virus, participan en el silenciamiento del ARN y en la regulación postranscripcional de la expresión genética . [2] [3] pares de bases de miARN con secuencias complementarias en moléculas de ARNm , [4] luego silencian dichas moléculas de ARNm mediante uno o más de los siguientes procesos: [1] [5]

  1. Escisión de la cadena de ARNm en dos partes,
  2. Desestabilización del ARNm acortando su cola poli(A) , o
  3. Reducir la traducción del ARNm a proteínas.

En células de humanos y otros animales, los miARN actúan principalmente desestabilizando el ARNm. [6] [7]

Los miARN se parecen a los pequeños ARN de interferencia (ARNip) de la vía de interferencia de ARN (ARNi) , excepto que los miARN derivan de regiones de transcripciones de ARN que se pliegan sobre sí mismas para formar horquillas cortas, mientras que los ARNip derivan de regiones más largas de ARN bicatenario . [2] El genoma humano puede codificar más de 1900 miARN, [8] [9] Sin embargo, solo alrededor de 500 miARN humanos representan miARN auténticos en la base de datos de genes de miARN seleccionada manualmente MirGeneDB . [10]

Los miARN abundan en muchos tipos de células de mamíferos [11] [12] Los miARN parecen apuntar a aproximadamente el 60% de los genes de los humanos y otros mamíferos. [13] [14] Muchos miARN se conservan evolutivamente, lo que implica que tienen funciones biológicas importantes. [15] [1] Por ejemplo, se han conservado 90 familias de miARN desde al menos el ancestro común de los mamíferos y los peces, y la mayoría de estos miARN conservados tienen funciones importantes, como lo demuestran estudios en los que los genes de uno o más miembros de una familia ha sido eliminada en ratones. [1]

Historia

El primer miARN se descubrió a principios de los años 90. [16] Sin embargo, los miARN no fueron reconocidos como una clase distinta de reguladores biológicos hasta principios de la década de 2000. [17] [18] [19] [20] [21] La investigación de miARN reveló diferentes conjuntos de miARN expresados ​​en diferentes tipos de células y tejidos [12] [22] y múltiples funciones de los miARN en el desarrollo de plantas y animales y en muchos otros procesos biológicos. procesos. [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] La expresión aberrante de miARN está implicada en estados patológicos. Se están investigando terapias basadas en miARN. [30] [31] [32] [33]

El primer miARN fue descubierto en 1993 por un grupo liderado por Ambros y que incluía a Lee y Feinbaum. Sin embargo, para obtener información adicional sobre su modo de acción se requirió un trabajo publicado simultáneamente por el equipo de Ruvkun , incluidos Wightman y Ha. [16] [34] Estos grupos publicaron artículos consecutivos sobre el gen lin-4 , que se sabía que controlaba el momento del desarrollo larvario de C. elegans al reprimir el gen lin-14 . Cuando Lee et al. Aislaron el miARN lin-4 , descubrieron que en lugar de producir un ARNm que codificaba una proteína, producía ARN cortos no codificantes , uno de los cuales era un ARN de ~22 nucleótidos que contenía secuencias parcialmente complementarias a múltiples secuencias en la UTR 3' . del ARNm de lin-14 . [16] Esta complementariedad se propuso para inhibir la traducción del ARNm de lin-14 en la proteína LIN-14. En ese momento, se pensaba que el ARN pequeño lin-4 era una idiosincrasia de los nematodos .

En 2000, se caracterizó un segundo ARN pequeño: el ARN let-7 , que reprime lin-41 para promover una transición de desarrollo posterior en C. elegans . [17] Se descubrió que el ARN let-7 estaba conservado en muchas especies, lo que llevó a la sugerencia de que el ARN let-7 y "pequeños ARN temporales" adicionales podrían regular el momento del desarrollo en diversos animales, incluidos los humanos. [18]

Un año después, se descubrió que los ARN lin-4 y let-7 formaban parte de una gran clase de ARN pequeños presentes en C. elegans , Drosophila y células humanas. [19] [20] [21] Los numerosos ARN de esta clase se parecían a los ARN lin-4 y let-7 , excepto que sus patrones de expresión generalmente eran inconsistentes con un papel en la regulación del momento del desarrollo. Esto sugirió que la mayoría podría funcionar en otros tipos de vías regulatorias. En este punto, los investigadores comenzaron a utilizar el término "microARN" para referirse a esta clase de pequeños ARN reguladores. [19] [20] [21]

La primera enfermedad humana asociada con la desregulación de los miARN fue la leucemia linfocítica crónica . En este trastorno, los miARN tienen una doble función al actuar como supresores de tumores y como oncogenes. [35]

Nomenclatura

Según un sistema de nomenclatura estándar, los nombres se asignan a los miARN confirmados experimentalmente antes de su publicación. [36] [37] El prefijo "miR" va seguido de un guión y un número; este último suele indicar el orden de denominación. Por ejemplo, el miR-124 fue nombrado y probablemente descubierto antes que el miR-456. Un "miR-" en mayúscula se refiere a la forma madura del miARN, mientras que "mir-" sin mayúscula se refiere al pre-miARN y al pri-miARN. [38] Los genes que codifican los miARN también se denominan utilizando el mismo prefijo de tres letras de acuerdo con las convenciones de la nomenclatura de genes del organismo. Por ejemplo, los nombres oficiales de los genes de miARN en algunos organismos son " mir-1 en C. elegans y Drosophila, Mir1 en Rattus norvegicus y MIR25 en humanos.

Los miARN con secuencias casi idénticas, excepto uno o dos nucleótidos, están anotados con una letra minúscula adicional. Por ejemplo, miR-124a está estrechamente relacionado con miR-124b. Por ejemplo:

hsa-miR-181a :aacauucaACgcugucggugAgu
hsa-miR-181b :aacauucaUUgcugucggugGgu

Los pre-miARN, pri-miARN y genes que conducen a miARN maduros 100% idénticos pero que están ubicados en diferentes lugares del genoma se indican con un sufijo numérico de guión adicional. Por ejemplo, los pre-miARN hsa-mir-194-1 y hsa-mir-194-2 conducen a un miARN maduro idéntico (hsa-miR-194), pero provienen de genes ubicados en diferentes regiones del genoma.

La especie de origen se designa con un prefijo de tres letras, por ejemplo, hsa-miR-124 es un miARN humano ( Homo sapiens ) y oar-miR-124 es un miARN de oveja ( Ovis aries ). Otros prefijos comunes incluyen "v" para viral (miARN codificado por un genoma viral) y "d" para miARN de Drosophila (una mosca de la fruta comúnmente estudiada en la investigación genética).

Cuando dos microARN maduros se originan en brazos opuestos del mismo pre-miARN y se encuentran en cantidades aproximadamente similares, se indican con un sufijo -3p o -5p. (En el pasado, esta distinción también se hacía con "s" ( sentido ) y "as" (antisentido)). Sin embargo, el microARN maduro que se encuentra en un brazo de la horquilla suele ser mucho más abundante que el que se encuentra en el otro brazo, [2] en cuyo caso, un asterisco después del nombre indica las especies maduras que se encuentran en niveles bajos en el brazo opuesto de la horquilla. una horquilla. Por ejemplo, miR-124 y miR-124* comparten una horquilla pre-miARN, pero se encuentra mucho más miR-124 en la célula.

Objetivos

Los miARN vegetales suelen tener un emparejamiento casi perfecto con sus objetivos de ARNm, lo que induce la represión genética mediante la escisión de los transcritos objetivo. [23] [39] Por el contrario, los miARN animales pueden reconocer sus ARNm objetivo utilizando tan solo 6 a 8 nucleótidos (la región de la semilla) en el extremo 5 'del miARN, [13] [40] [41] lo cual no es un emparejamiento suficiente para inducir la escisión de los ARNm diana. [4] La regulación combinatoria es una característica de la regulación de miARN en animales. [4] [42] Un miARN determinado puede tener cientos de objetivos de ARNm diferentes, y un objetivo determinado puede estar regulado por múltiples miARN. [14] [43]

Las estimaciones del número promedio de ARN mensajeros únicos que son objetivos de represión por un miARN típico varían, dependiendo del método de estimación, [44] pero múltiples enfoques muestran que los miARN de mamíferos pueden tener muchos objetivos únicos. Por ejemplo, un análisis de los miARN altamente conservados en los vertebrados muestra que cada uno tiene, en promedio, aproximadamente 400 objetivos conservados. [14] Asimismo, los experimentos muestran que una sola especie de miARN puede reducir la estabilidad de cientos de ARN mensajeros únicos. [45] Otros experimentos muestran que una sola especie de miARN puede reprimir la producción de cientos de proteínas, pero que esta represión a menudo es relativamente leve (mucho menos de 2 veces). [46] [47]

Biogénesis

Hasta el 40% de los genes de miARN pueden encontrarse en los intrones o incluso en los exones de otros genes. [48] ​​Estos generalmente, aunque no exclusivamente, se encuentran en una orientación sensorial, [49] [50] y, por lo tanto, generalmente están regulados junto con sus genes huésped. [48] ​​[51] [52]

La plantilla de ADN no es la última palabra sobre la producción de miARN maduro: el 6% de los miARN humanos muestran edición de ARN ( IsomiR ), la modificación específica del sitio de secuencias de ARN para producir productos diferentes de los codificados por su ADN. Esto aumenta la diversidad y el alcance de la acción de los miARN más allá de lo que implica el genoma únicamente.

Transcripción

Los genes de miARN suelen ser transcritos por la ARN polimerasa II (Pol II). [53] [54] La polimerasa a menudo se une a un promotor que se encuentra cerca de la secuencia de ADN, codificando lo que se convertirá en el bucle en horquilla del pre-miARN. La transcripción resultante se remata con un nucleótido especialmente modificado en el extremo 5', se poliadenila con múltiples adenosinas (una cola poli(A)), [53] [49] y se empalma . Los miARN animales se transcriben inicialmente como parte de un brazo de un bucle madre de ARN de ~ 80 nucleótidos que a su vez forma parte de un precursor de miARN de varios cientos de nucleótidos de longitud denominado pri-miARN. [53] [49] Cuando se encuentra un precursor de vástago-bucle en la UTR 3', una transcripción puede servir como un pri-miARN y un ARNm. [49] La ARN polimerasa III (Pol III) transcribe algunos miARN, especialmente aquellos con secuencias Alu aguas arriba , ARN de transferencia (ARNt) y unidades promotoras de repetición intercalada amplia de mamíferos (MWIR). [55]

Procesamiento nuclear

Una estructura cristalina de la proteína Drosha humana en complejo con las hélices C-terminales de dos moléculas DGCR8 (verde). Drosha consta de dos dominios de ribonucleasa III (azul y naranja); un dominio de unión a ARN bicatenario (amarillo); y un dominio conector/plataforma (gris) que contiene dos iones de zinc unidos (esferas). Del PDB : 5B16 .

Un único pri-miARN puede contener de uno a seis precursores de miARN. Estas estructuras en forma de horquilla están compuestas por aproximadamente 70 nucleótidos cada una. Cada horquilla está flanqueada por secuencias necesarias para un procesamiento eficiente.

La estructura de ARN bicatenario (ARNds) de las horquillas en un pri-miARN es reconocida por una proteína nuclear conocida como Región Crítica 8 del Síndrome de DiGeorge (DGCR8 o "Pasha" en invertebrados), llamada así por su asociación con el Síndrome de DiGeorge . DGCR8 se asocia con la enzima Drosha , una proteína que corta el ARN, para formar el complejo Microprocesador . [56] [57] En este complejo, DGCR8 orienta el dominio catalítico de RNasa III de Drosha para liberar horquillas de pri-miRNA escindiendo el ARN alrededor de once nucleótidos de la base de la horquilla (un dsRNA helicoidal se convierte en el tallo). [58] [59] El producto resultante tiene un saliente de dos nucleótidos en su extremo 3'; tiene grupos 3' hidroxilo y 5' fosfato. A menudo se le denomina pre-miARN (miARN precursor). Se han identificado motivos de secuencia aguas abajo del pre-miARN que son importantes para un procesamiento eficiente. [60] [61] [62]

Los pre-miARN que se cortan directamente de los intrones, sin pasar por el complejo del microprocesador, se conocen como " mirtrones ". [63] Se han encontrado mirtrones en Drosophila , C. elegans y mamíferos. [64] [65]

Hasta el 16% de los pre-miARN pueden modificarse mediante la edición del ARN nuclear . [66] [67] [68] Más comúnmente, las enzimas conocidas como adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR) catalizan las transiciones de adenosina a inosina (A a I). La edición de ARN puede detener el procesamiento nuclear (por ejemplo, de pri-miR-142, lo que lleva a la degradación por la ribonucleasa Tudor-SN) y alterar procesos posteriores, incluido el procesamiento de miARN citoplasmático y la especificidad del objetivo (por ejemplo, cambiando la región semilla de miR-376 en el sistema nervioso central). [66]

Exportación nuclear

La proteína exportina-5 humana (roja) en complejo con Ran-GTP (amarillo) y un pre-microARN (verde), que muestra un elemento de reconocimiento saliente de dos nucleótidos (naranja). Del PDB : 3A6P .

Las horquillas de pre-miARN se exportan desde el núcleo en un proceso que involucra el transportador nucleocitoplásmico Exportin-5 . Esta proteína, un miembro de la familia de las carioferinas , reconoce un saliente de dos nucleótidos dejado por la enzima RNasa III Drosha en el extremo 3' de la horquilla del pre-miARN. El transporte mediado por exportina-5 al citoplasma depende de la energía y utiliza trifosfato de guanosina (GTP) unido a la proteína Ran . [69]

Procesamiento citoplasmático

En el citoplasma , la horquilla del pre-miARN es escindida por la enzima Dicer RNasa III . [70] Esta endoribonucleasa interactúa con los extremos 5' y 3' de la horquilla [71] y corta el bucle que une los brazos 3' y 5', produciendo un dúplex imperfecto de miARN:miARN* de aproximadamente 22 nucleótidos de longitud. [70] La longitud total de la horquilla y el tamaño del bucle influyen en la eficiencia del procesamiento de Dicer. La naturaleza imperfecta del emparejamiento miARN:miARN* también afecta la escisión. [70] [72] Algunos de los pre-miRNA ricos en G pueden adoptar potencialmente la estructura G-quadruplex como alternativa a la estructura canónica de tallo-bucle. Por ejemplo, el pre-miARN 92b humano adopta una estructura cuádruplex G que es resistente a la escisión mediada por Dicer en el citoplasma . [73] Aunque cualquiera de las cadenas del dúplex puede actuar potencialmente como un miARN funcional, generalmente solo se incorpora una cadena al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC), donde interactúan el miARN y su objetivo de ARNm.

Si bien la mayoría de los miARN se encuentran dentro de la célula, algunos miARN, comúnmente conocidos como miARN circulantes o miARN extracelulares, también se han encontrado en el entorno extracelular, incluidos diversos fluidos biológicos y medios de cultivo celular. [74] [75]

Biogénesis en plantas.

La biogénesis de miARN en plantas se diferencia de la biogénesis animal principalmente en los pasos de procesamiento nuclear y exportación. En lugar de ser escindidos por dos enzimas diferentes, una dentro y otra fuera del núcleo, ambas escisiones del miARN de la planta son realizadas por un homólogo de Dicer, llamado Dicer-like1 (DL1). DL1 se expresa únicamente en el núcleo de las células vegetales, lo que indica que ambas reacciones tienen lugar dentro del núcleo. Antes de que los dúplex de miARN:miARN* de la planta sean transportados fuera del núcleo, sus salientes 3' son metilados por una proteína de ARN metiltransferasa llamada Hua-Enhancer1 (HEN1). Luego, el dúplex es transportado fuera del núcleo al citoplasma mediante una proteína llamada Hasty (HST), un homólogo de Exportina 5, donde se desensamblan y el miARN maduro se incorpora al RISC. [76]

Complejo silenciador inducido por ARN

El miARN maduro es parte de un complejo silenciador inducido por ARN activo (RISC) que contiene Dicer y muchas proteínas asociadas. [77] RISC también se conoce como complejo de ribonucleoproteína de microARN (miRNP); [78] Un RISC con miARN incorporado a veces se denomina "miRISC".

Se cree que el procesamiento Dicer del pre-miARN se combina con el desenrollado del dúplex. Generalmente, solo se incorpora una hebra al miRISC, seleccionada en función de su inestabilidad termodinámica y su emparejamiento de bases más débil en el extremo 5' en relación con la otra hebra. [79] [80] [81] La posición del asa del vástago también puede influir en la elección de la hebra. [82] La otra línea, llamada línea de pasajeros debido a sus niveles más bajos en el estado estacionario, se indica con un asterisco (*) y normalmente está degradada. En algunos casos, ambas cadenas del dúplex son viables y se convierten en miARN funcionales que se dirigen a diferentes poblaciones de ARNm. [83]

AGO2 (gris) en complejo con un microARN (azul claro) y su ARNm objetivo (azul oscuro)

Los miembros de la familia de proteínas Argonaute (Ago) son fundamentales para la función RISC. Los argonautas son necesarios para el silenciamiento inducido por miARN y contienen dos dominios de unión a ARN conservados: un dominio PAZ que puede unirse al extremo 3' monocatenario del miARN maduro y un dominio PIWI que estructuralmente se parece a la ribonucleasa-H y funciona para interactuar con el extremo 5'. extremo del hilo guía. Se unen al miARN maduro y lo orientan para la interacción con un ARNm objetivo. Algunos argonautas, por ejemplo el Ago2 humano, escinden las transcripciones objetivo directamente; Los argonautas también pueden reclutar proteínas adicionales para lograr la represión traslacional. [84] El genoma humano codifica ocho proteínas argonauta divididas por similitudes de secuencia en dos familias: AGO (con cuatro miembros presentes en todas las células de mamíferos y llamadas E1F2C/hAgo en humanos) y PIWI (que se encuentra en la línea germinal y en las células madre hematopoyéticas). [78] [84]

Los componentes adicionales de RISC incluyen TRBP [proteína de unión al ARN (TAR) de respuesta transactivadora del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), [85] PACT (proteína activadora de la proteína quinasa inducida por interferón ), el complejo SMN, la proteína de retraso mental X frágil (FMRP) , la proteína que contiene el dominio de nucleasa estafilocócica Tudor (Tudor-SN), la supuesta ADN helicasa MOV10 y el motivo de reconocimiento de ARN que contiene la proteína TNRC6B . [69] [86] [87]

Modo de silenciamiento y bucles regulatorios

El silenciamiento genético puede ocurrir mediante la degradación del ARNm o impidiendo que se traduzca el ARNm. Por ejemplo, miR16 contiene una secuencia complementaria al elemento rico en AU que se encuentra en la 3'UTR de muchos ARNm inestables, como TNF alfa o GM-CSF . [88] Se ha demostrado que dada la complementariedad completa entre el miARN y la secuencia de ARNm objetivo, Ago2 puede escindir el ARNm y conducir a la degradación directa del ARNm. En ausencia de complementariedad, el silenciamiento se logra impidiendo la traducción. [45] La relación entre el miARN y su ARNm objetivo puede basarse en la simple regulación negativa de un ARNm objetivo, pero parece que un escenario común es el uso de un " bucle de retroalimentación coherente ", "bucle de retroalimentación negativa mutua". (también denominado bucle doble negativo) y "bucle de retroalimentación positiva/avance". Algunos miARN funcionan como amortiguadores de cambios aleatorios en la expresión genética que surgen debido a eventos estocásticos en la transcripción, la traducción y la estabilidad de las proteínas. Esta regulación generalmente se logra mediante bucles de retroalimentación negativa o bucles de retroalimentación incoherentes que desacoplan la producción de proteínas de la transcripción del ARNm.

Rotación

Se necesita rotación de miARN maduro para cambios rápidos en los perfiles de expresión de miARN. Durante la maduración del miARN en el citoplasma, se cree que la absorción por parte de la proteína Argonauta estabiliza la cadena guía, mientras que la cadena opuesta (* o "pasajera") se destruye preferentemente. En lo que se ha llamado una estrategia de "Úselo o piérdalo", Argonaute puede retener preferentemente miARN con muchos objetivos sobre miARN con pocos o ningún objetivo, lo que lleva a la degradación de las moléculas no objetivo. [89]

La descomposición de los miARN maduros en Caenorhabditis elegans está mediada por la exoribonucleasa XRN2 de 5' a 3' , también conocida como Rat1p. [90] En las plantas, los miembros de la familia SDN (nucleasa degradante de ARN pequeña) degradan los miARN en la dirección opuesta (3' a 5'). Enzimas similares están codificadas en genomas animales, pero no se han descrito sus funciones. [89]

Varias modificaciones de miARN afectan la estabilidad de miARN. Como lo indica el trabajo en el organismo modelo Arabidopsis thaliana (thale berro), los miARN de plantas maduras parecen estabilizarse mediante la adición de restos metilo en el extremo 3'. Los grupos metilo conjugados con 2'-O bloquean la adición de residuos de uracilo (U) por parte de las enzimas uridiltransferasas , una modificación que puede estar asociada con la degradación de miARN. Sin embargo, la uridilación también puede proteger algunos miARN; las consecuencias de esta modificación no se comprenden completamente. Se ha informado de la uridilación de algunos miARN animales. Los miARN tanto de plantas como de animales pueden alterarse mediante la adición de residuos de adenina (A) al extremo 3' del miARN. Una A adicional agregada al final del miR-122 de mamífero , un miARN enriquecido en el hígado importante en la hepatitis C , estabiliza la molécula y los miARN vegetales que terminan con un residuo de adenina tienen tasas de descomposición más lentas. [89]

Funciones celulares

Interacción del microARN con el proceso de traducción de proteínas. Se muestran varios mecanismos de represión de la traducción: M1) en el proceso de iniciación, impidiendo el ensamblaje del complejo de iniciación o el reclutamiento de la subunidad ribosómica 40S; M2) en el conjunto de ribosomas; M3) sobre el proceso de traducción; M7, M8) sobre la degradación del ARNm. [91] 40S y 60S son componentes ligeros y pesados ​​del ribosoma, 80S es el ribosoma ensamblado unido al ARNm, eIF4F es un factor de iniciación de la traducción, PABC1 es la proteína de unión Poly-A y "cap" es la estructura de tapa del ARNm necesaria. para la circularización del ARNm (que puede ser la tapa m7G normal o la tapa A modificada). El inicio del ARNm puede proceder de manera independiente del límite, mediante el reclutamiento de 40S en el IRES ( sitio de entrada del ribosoma interno ) ubicado en la región 5'UTR. El trabajo real de silenciamiento de ARN lo realiza RISC, en el que la subunidad catalítica principal es una de las proteínas Argonautas (AGO), y el miARN sirve como plantilla para reconocer secuencias específicas de ARNm.

La función de los miARN parece ser la regulación genética. Para ello, un miARN es complementario de una parte de uno o más ARN mensajeros (ARNm). Los miARN animales suelen ser complementarios de un sitio en la UTR 3' , mientras que los miARN vegetales suelen ser complementarios de las regiones codificantes de los ARNm. [92] El emparejamiento de bases perfecto o casi perfecto con el ARN objetivo promueve la escisión del ARN. [93] Este es el modo principal de los miARN de plantas. [94] En los animales, los emparejamientos son imperfectos.

Para que los microARN parcialmente complementarios reconozcan sus objetivos, los nucleótidos 2 a 7 del miARN (su "región semilla" [13] [40] ) deben ser perfectamente complementarios. [95] Los miARN animales inhiben la traducción de proteínas del ARNm objetivo [96] (esto está presente pero es menos común en las plantas). [94] Los microARN parcialmente complementarios también pueden acelerar la deadenilación , lo que hace que los ARNm se degraden antes. [97] Si bien la degradación del ARNm dirigido a miARN está bien documentada, se debate acaloradamente si la represión traduccional se logra o no mediante la degradación del ARNm, la inhibición de la traducción o una combinación de ambas. Un trabajo reciente sobre miR-430 en pez cebra, así como sobre miARN gallo y miR-9 en células cultivadas de Drosophila , muestra que la represión traduccional es causada por la interrupción del inicio de la traducción , independientemente de la muerte dedenilación del ARNm. [98] [99]

En ocasiones, los miARN también provocan la modificación de histonas y la metilación del ADN de los sitios promotores , lo que afecta la expresión de los genes diana. [100] [101]

Se describen y ensamblan nueve mecanismos de acción de miARN en un modelo matemático unificado: [91]

A menudo es imposible discernir estos mecanismos utilizando datos experimentales sobre velocidades de reacción estacionarias. Sin embargo, se diferencian en dinámica y tienen firmas cinéticas diferentes . [91]

A diferencia de los microARN vegetales, los microARN animales se dirigen a diversos genes. [40] Sin embargo, los genes involucrados en funciones comunes a todas las células, como la expresión génica, tienen relativamente menos sitios objetivo de microARN y parecen estar bajo selección para evitar que los microARN se dirijan a ellos. [102] Existe una fuerte correlación entre las regulaciones del gen ITPR y mir-92 y mir-19. [103]

El dsRNA también puede activar la expresión génica , un mecanismo que se ha denominado "activación de genes inducidos por ARN pequeños" o ARNa . Los dsRNA que se dirigen a promotores de genes pueden inducir una potente activación transcripcional de genes asociados. Esto se demostró en células humanas utilizando ARNbc sintéticos denominados ARN activadores pequeños ( ARNsa ), [104] pero también se ha demostrado para microARN endógenos. [105]

Se cree que las interacciones entre microARN y secuencias complementarias en genes e incluso pseudogenes que comparten homología de secuencia son un canal de comunicación que regula los niveles de expresión entre genes parálogos (genes que tienen una estructura similar que indica divergencia de un gen ancestral común). Dado el nombre de "ARN endógenos competitivos" ( ARNce ), estos microARN se unen a "elementos de respuesta de microARN" en genes y pseudogenes y pueden proporcionar otra explicación para la persistencia del ADN no codificante . [106]

Los miARN también se encuentran como miARN circulantes extracelulares . [107] Los miARN circulantes se liberan en los fluidos corporales, incluidos la sangre y el líquido cefalorraquídeo , y tienen el potencial de estar disponibles como biomarcadores en una serie de enfermedades. [107] [108] Algunas investigaciones muestran que la carga de ARNm de los exosomas puede tener un papel en la implantación, pueden impedir una adhesión entre el trofoblasto y el endometrio o apoyar la adhesión regulando hacia abajo o hacia arriba la expresión de genes involucrados en la adhesión/invasión. [109]

Además, los miARN como miR-183/96/182 parecen desempeñar un papel clave en el ritmo circadiano . [110]

Evolución

Los miARN están bien conservados tanto en plantas como en animales y se cree que son un componente vital y evolutivamente antiguo de la regulación genética. [111] [112] [113] [114] [115] Si bien los componentes centrales de la vía de microARN se conservan entre plantas y animales , los repertorios de miARN en los dos reinos parecen haber surgido de forma independiente con diferentes modos de acción primarios. [116] [117]

Los microARN son marcadores filogenéticos útiles debido a su aparentemente baja tasa de evolución. [118] El origen de los microARN como mecanismo regulador se desarrolló a partir de la maquinaria de ARNi anterior que se utilizó inicialmente como defensa contra material genético exógeno como los virus. [119] Su origen puede haber permitido el desarrollo de innovaciones morfológicas y, al hacer que la expresión genética fuera más específica y "ajustable", permitió la génesis de órganos complejos [120] y quizás, en última instancia, vida compleja. [115] Los rápidos estallidos de innovación morfológica generalmente se asocian con una alta tasa de acumulación de microARN. [118] [120]

Los nuevos microARN se crean de múltiples formas. Los nuevos microARN pueden originarse a partir de la formación aleatoria de horquillas en secciones "no codificantes" del ADN (es decir, intrones o regiones intergénicas ), pero también de la duplicación y modificación de microARN existentes. [121] Los microARN también pueden formarse a partir de duplicaciones invertidas de secuencias codificantes de proteínas, lo que permite la creación de una estructura de horquilla plegable. [122] La tasa de evolución (es decir, sustitución de nucleótidos) en microARN de origen reciente es comparable a la de otras partes del ADN no codificante, lo que implica evolución por deriva neutra; sin embargo, los microARN más antiguos tienen una tasa de cambio mucho menor (a menudo menos de una sustitución cada cien millones de años), [115] lo que sugiere que una vez que un microARN adquiere una función, se somete a una selección purificadora. [121] Las regiones individuales dentro de un gen de miARN enfrentan diferentes presiones evolutivas, donde las regiones que son vitales para el procesamiento y la función tienen niveles más altos de conservación. [123] En este punto, rara vez se pierde un microARN del genoma de un animal, [115] aunque con frecuencia se pierden microARN más nuevos (por lo tanto, presumiblemente no funcionales). [121] En Arabidopsis thaliana , se ha predicho que el flujo neto de genes de miARN será de entre 1,2 y 3,3 genes por millón de años. [124] Esto los convierte en un marcador filogenético valioso, y se los considera una posible solución a problemas filogenéticos pendientes, como las relaciones entre los artrópodos . [125] Por otro lado, en múltiples casos los microARN se correlacionan mal con la filogenia, y es posible que su concordancia filogenética refleje en gran medida una muestra limitada de microARN. [126]

Los microARN se encuentran en los genomas de la mayoría de los organismos eucariotas, desde las algas pardas [127] hasta los animales. Sin embargo, la diferencia en cómo funcionan estos microARN y la forma en que se procesan sugiere que los microARN surgieron de forma independiente en plantas y animales. [128]

Centrándonos en los animales, el genoma de Mnemiopsis leidyi [129] parece carecer de microARN reconocibles, así como de las proteínas nucleares Drosha y Pasha , que son fundamentales para la biogénesis canónica de microARN. Es el único animal hasta el momento desaparecido de Drosha. Los microARN desempeñan un papel vital en la regulación de la expresión génica en todos los animales no ctenóforos investigados hasta ahora, excepto Trichoplax adhaerens , el primer miembro conocido del filo Placozoa . [130]

En todas las especies, hasta marzo de 2010 se habían identificado más de 5000 miARN diferentes. [131] Mientras que en las bacterias se producen secuencias cortas de ARN (50 – cientos de pares de bases) de una función ampliamente comparable, las bacterias carecen de verdaderos microARN. [132]

Detección y manipulación experimental.

Mientras los investigadores se centraban en la expresión de miARN en procesos fisiológicos y patológicos, surgieron diversas variables técnicas relacionadas con el aislamiento de microARN. Se ha cuestionado la estabilidad de las muestras de miARN almacenadas. [75] Los microARN se degradan mucho más fácilmente que los ARNm, en parte debido a su longitud, pero también debido a las RNasas presentes en todas partes . Esto hace necesario enfriar las muestras en hielo y utilizar equipos libres de RNasa . [133]

La expresión de microARN se puede cuantificar en un proceso de reacción en cadena de la polimerasa de dos pasos de RT-PCR modificada seguida de PCR cuantitativa . Las variaciones de este método logran una cuantificación absoluta o relativa. [134] Los miARN también se pueden hibridar con micromatrices , portaobjetos o chips con sondas para cientos o miles de objetivos de miARN, de modo que se puedan determinar los niveles relativos de miARN en diferentes muestras. [135] Los microARN pueden descubrirse y perfilarse mediante métodos de secuenciación de alto rendimiento ( secuenciación de microARN ). [136] La actividad de un miARN se puede inhibir experimentalmente utilizando un oligo de ácido nucleico bloqueado (LNA) , un oligo Morfolino [137] [138] o un oligo de ARN 2'-O-metilo. [139] Un miARN específico puede ser silenciado por un antagomir complementario . La maduración de microARN puede inhibirse en varios puntos mediante oligos bloqueadores estéricos. [140] [141] El sitio objetivo de miARN de una transcripción de ARNm también se puede bloquear mediante un oligo de bloqueo estérico. [142] Para la detección "in situ" de miARN, se pueden utilizar sondas LNA [143] o Morfolino [144] . La conformación bloqueada del LNA da como resultado propiedades de hibridación mejoradas y aumenta la sensibilidad y selectividad, lo que lo hace ideal para la detección de miARN cortos. [145]

La cuantificación de alto rendimiento de los miARN es propensa a errores, debido a la mayor variación (en comparación con los ARNm ) que conlleva problemas metodológicos. Por lo tanto, la expresión del ARNm se analiza a menudo para comprobar los efectos de los miARN en sus niveles (por ejemplo, en [146] ). Las bases de datos se pueden utilizar para emparejar datos de ARNm y miARN que predicen objetivos de miARN en función de su secuencia de bases. [147] [148] Si bien esto generalmente se hace después de que se han detectado los miARN de interés (por ejemplo, debido a los altos niveles de expresión), se han propuesto ideas para herramientas de análisis que integran la información de expresión de ARNm y miARN. [149] [150]

Enfermedades humanas y animales.

Así como el miARN participa en el funcionamiento normal de las células eucariotas, la desregulación del miARN se ha asociado con enfermedades. Una base de datos disponible públicamente y seleccionada manualmente, miR2Disease, documenta las relaciones conocidas entre la desregulación de miARN y las enfermedades humanas. [151]

Enfermedades hereditarias

Una mutación en la región semilla de miR-96 provoca una pérdida auditiva progresiva hereditaria. [152]

Una mutación en la región de la semilla de miR-184 causa queratocono hereditario con catarata polar anterior. [153]

La eliminación del grupo miR-17~92 provoca defectos esqueléticos y de crecimiento. [154]

Cáncer

Papel del miARN en una célula cancerosa

La primera enfermedad humana que se sabe que está asociada con la desregulación de miARN fue la leucemia linfocítica crónica . [155] Muchos otros miARN también tienen vínculos con el cáncer y, en consecuencia, a veces se los denomina " oncomirs ". [156] En las células B malignas, los miARN participan en vías fundamentales para el desarrollo de las células B, como la señalización del receptor de células B (BCR), la migración/adhesión de las células B, las interacciones célula-célula en nichos inmunes y la producción y el cambio de clase de inmunoglobulinas. Los miARN influyen en la maduración de las células B, la generación de células B pre, de zona marginal, foliculares, B1, plasmáticas y de memoria. [157]

Otra función de los miARN en los cánceres es utilizar su nivel de expresión para el pronóstico. En muestras de NSCLC , los niveles bajos de miR-324 a pueden servir como indicador de una mala supervivencia. [158] Los niveles altos de miR-185 o los niveles bajos de miR-133b pueden correlacionarse con metástasis y mala supervivencia en el cáncer colorrectal . [159]

Además, miARN específicos pueden estar asociados con ciertos subtipos histológicos de cáncer colorrectal. Por ejemplo, se ha demostrado que los niveles de expresión de miR-205 y miR-373 aumentan en los cánceres colorrectales mucinosos y en los cánceres de colon asociados a la colitis ulcerosa productores de mucina, pero no en el adenocarcinoma de colon esporádico que carece de componentes mucinosos. [160] Los estudios in vitro sugirieron que miR-205 y miR-373 pueden inducir funcionalmente diferentes características de la progresión neoplásica asociada a mucinosos en las células epiteliales intestinales. [160]

La proliferación de células de carcinoma hepatocelular puede surgir de la interacción de miR-21 con MAP2K3, un gen represor tumoral. [161] El tratamiento óptimo para el cáncer implica identificar con precisión a los pacientes para la terapia estratificada por riesgo. Aquellos con una respuesta rápida al tratamiento inicial pueden beneficiarse de regímenes de tratamiento truncados, lo que demuestra el valor de medidas precisas de respuesta a la enfermedad. Los miARN circulantes libres de células (cimiARN) son muy estables en la sangre, se sobreexpresan en el cáncer y son cuantificables en el laboratorio de diagnóstico. En el linfoma de Hodgkin clásico , los miR-21, miR-494 y miR-1973 en plasma son biomarcadores prometedores de respuesta a la enfermedad. [162] Los miARN circulantes tienen el potencial de ayudar en la toma de decisiones clínicas y ayudar en la interpretación de la tomografía por emisión de positrones combinada con la tomografía computarizada . Se pueden realizar en cada consulta para evaluar la respuesta a la enfermedad y detectar recaídas.

Los microARN tienen potencial para usarse como herramientas u objetivos para el tratamiento de diferentes cánceres. [163] En varios estudios se ha descubierto que el microARN específico, miR-506, funciona como antagonista de tumores. Se descubrió que un número significativo de muestras de cáncer de cuello uterino tenían una expresión regulada a la baja de miR-506. Además, miR-506 actúa para promover la apoptosis de las células de cáncer de cuello uterino, a través de su factor de transcripción de la vía hedgehog objetivo directo, Gli3. [164] [165]

Reparación del ADN y cáncer.

Muchos miARN pueden atacar e inhibir directamente genes del ciclo celular para controlar la proliferación celular . Una nueva estrategia para el tratamiento de tumores es inhibir la proliferación de células tumorales reparando la vía defectuosa de miARN en los tumores. [166] El cáncer es causado por la acumulación de mutaciones debido a daños en el ADN o errores no corregidos en la replicación del ADN . [167] Los defectos en la reparación del ADN provocan la acumulación de mutaciones, que pueden provocar cáncer. [168] Varios genes implicados en la reparación del ADN están regulados por microARN. [169]

Las mutaciones de la línea germinal en los genes reparadores del ADN causan sólo del 2 al 5% de los casos de cáncer de colon . [170] Sin embargo, la expresión alterada de microARN, que causa deficiencias en la reparación del ADN, se asocia frecuentemente con cánceres y puede ser un factor causal importante . Entre 68 cánceres de colon esporádicos con expresión reducida de la proteína de reparación de errores de coincidencia de ADN MLH1 , se encontró que la mayoría era deficiente debido a la metilación epigenética de la isla CpG del gen MLH1 . [171] Sin embargo, hasta el 15% de las deficiencias de MLH1 en cánceres de colon esporádicos parecían deberse a la sobreexpresión del microARN miR-155, que reprime la expresión de MLH1. [172]

En 29 a 66% [173] [174] de los glioblastomas , la reparación del ADN es deficiente debido a la metilación epigenética del gen MGMT , que reduce la expresión proteica de MGMT. Sin embargo, en el 28% de los glioblastomas, la proteína MGMT es deficiente, pero el promotor MGMT no está metilado. [173] En los glioblastomas sin promotores MGMT metilados, el nivel de microARN miR-181d se correlaciona inversamente con la expresión de proteínas de MGMT y el objetivo directo de miR-181d es el ARNm 3'UTR de MGMT (las tres principales regiones no traducidas del ARNm de MGMT) . [173] Por lo tanto, en 28 % de los glioblastomas, el aumento de la expresión de miR-181d y la reducción de la expresión de la enzima reparadora del ADN MGMT pueden ser un factor causal.

Las proteínas HMGA (HMGA1a, HMGA1b y HMGA2) están implicadas en el cáncer y la expresión de estas proteínas está regulada por microARN. La expresión de HMGA es casi indetectable en tejidos adultos diferenciados, pero está elevada en muchos cánceres. Las proteínas HMGA son polipéptidos de ~100 residuos de aminoácidos caracterizados por una organización de secuencia modular. Estas proteínas tienen tres regiones altamente cargadas positivamente, denominadas ganchos AT , que se unen al surco menor de tramos de ADN ricos en AT en regiones específicas del ADN. Las neoplasias humanas, incluidos los carcinomas de tiroides, próstata, cuello uterino, colorrectal, páncreas y ovario, muestran un fuerte aumento de las proteínas HMGA1a y HMGA1b. [175] Los ratones transgénicos con HMGA1 dirigido a células linfoides desarrollan un linfoma agresivo, lo que demuestra que la expresión alta de HMGA1 está asociada con cánceres y que HMGA1 puede actuar como un oncogén. [176] La proteína HMGA2 se dirige específicamente al promotor de ERCC1 , reduciendo así la expresión de este gen de reparación del ADN. [177] La ​​expresión de la proteína ERCC1 fue deficiente en el 100 % de los 47 cánceres de colon evaluados (aunque se desconoce hasta qué punto estuvo involucrado HGMA2). [178]

Los polimorfismos de nucleótido único (SNP) pueden alterar la unión de miRNA en 3'UTR, por ejemplo en el caso de hsa-mir181a y hsa-mir181b en el gen supresor de tumores CDON. [179]

Cardiopatía

El papel global de la función de miARN en el corazón se ha abordado inhibiendo condicionalmente la maduración de miARN en el corazón murino . Esto reveló que los miRNA juegan un papel esencial durante su desarrollo. [180] [181] Los estudios de perfiles de expresión de miARN demuestran que los niveles de expresión de miARN específicos cambian en corazones humanos enfermos, lo que apunta a su participación en miocardiopatías . [182] [183] ​​[184] Además, los estudios en animales sobre miARN específicos identificaron funciones distintas para los miARN tanto durante el desarrollo del corazón como en condiciones patológicas, incluida la regulación de factores clave importantes para la cardiogénesis, la respuesta de crecimiento hipertrófico y la conductancia cardíaca. [181] [185] [186] [187] [188] [189] Otra función de los miARN en enfermedades cardiovasculares es utilizar sus niveles de expresión para el diagnóstico, pronóstico o estratificación del riesgo. [190] Los miARN en modelos animales también se han relacionado con el metabolismo y la regulación del colesterol.

miARN-712

El microARN-712 murino es un biomarcador potencial (es decir, un predictor) de aterosclerosis , una enfermedad cardiovascular de la pared arterial asociada con la retención de lípidos y la inflamación. [191] El flujo sanguíneo no laminar también se correlaciona con el desarrollo de aterosclerosis, ya que los mecanosenores de las células endoteliales responden a la fuerza de corte del flujo perturbado (flujo d). [192] Varios genes proaterogénicos, incluidas las metaloproteinasas de matriz (MMP), están regulados positivamente por el flujo d, [192] mediando señales proinflamatorias y proangiogénicas. Estos hallazgos se observaron en arterias carótidas ligadas de ratones para imitar los efectos del d-flow. En 24 horas, el miR-712 inmaduro preexistente formó miR-712 maduro, lo que sugiere que el miR-712 es sensible al flujo. [192] Coincidiendo con estos resultados, miR-712 también está regulado positivamente en las células endoteliales expuestas al flujo d natural en la curvatura mayor del arco aórtico. [192]

Origen

La secuencia de pre-ARNm de miR-712 se genera a partir del gen ribosómico RN45s murino en la región espaciadora transcrita interna 2 (ITS2). [192] XRN1 es una exonucleasa que degrada la región ITS2 durante el procesamiento de RN45. [192] Por lo tanto , la reducción de XRN1 en condiciones de flujo d conduce a la acumulación de miR-712. [192]

Mecanismo

MiR-712 se dirige al inhibidor tisular de las metaloproteinasas 3 (TIMP3). [192] Los TIMP normalmente regulan la actividad de las metaloproteinasas de la matriz (MMP) que degradan la matriz extracelular (ECM). La ECM arterial se compone principalmente de fibras de colágeno y elastina , que proporcionan el soporte estructural y las propiedades de retroceso de las arterias. [193] Estas fibras desempeñan un papel fundamental en la regulación de la inflamación y la permeabilidad vascular, que son importantes en el desarrollo de la aterosclerosis. [194] Expresado por células endoteliales, TIMP3 es el único TIMP unido a la ECM. [193] Una disminución en la expresión de TIMP3 da como resultado un aumento de la degradación de la ECM en presencia de d-flow. De acuerdo con estos hallazgos, la inhibición de pre-miR712 aumenta la expresión de TIMP3 en las células, incluso cuando se exponen a un flujo turbulento. [192]

TIMP3 también disminuye la expresión de TNFα (un regulador proinflamatorio) durante el flujo turbulento. [192]   La actividad del TNFα en flujo turbulento se midió mediante la expresión de la enzima convertidora de TNFα (TACE) en la sangre. El TNFα disminuyó si se inhibía miR-712 o se sobreexpresaba TIMP3, [192] lo que sugiere que miR-712 y TIMP3 regulan la actividad de TACE en condiciones de flujo turbulento.

Anti-miR-712 suprime eficazmente la expresión de miR-712 inducida por d-flow y aumenta la expresión de TIMP3. [192] Anti-miR-712 también inhibe la hiperpermeabilidad vascular, lo que reduce significativamente el desarrollo de lesiones de aterosclerosis y la infiltración de células inmunes. [192]

MicroARN-205 homólogo humano

El homólogo humano de miR-712 se encontró en el gen homólogo RN45s, que mantiene miARN similares a los de los ratones. [192] El MiR-205 de humanos comparte secuencias similares con el miR-712 de ratones y se conserva en la mayoría de los vertebrados. [192] MiR-205 y miR-712 también comparten más del 50% de los objetivos de señalización celular, incluido TIMP3. [192]

Cuando se probó, d-flow disminuyó la expresión de XRN1 en humanos como lo hizo en las células endoteliales de ratones, lo que indica un papel potencialmente común de XRN1 en humanos. [192]

Nefropatía

La eliminación dirigida de Dicer en las células progenitoras renales derivadas de FoxD1 en un modelo murino dio como resultado un fenotipo renal complejo que incluye expansión de los progenitores de nefrona , menos células de renina , arteriolas del músculo liso , pérdida mesangial progresiva y aneurismas glomerulares. [195] El perfil del transcriptoma completo de alto rendimiento del modelo de ratón knockout FoxD1-Dicer reveló una regulación positiva ectópica del gen proapoptótico Bcl2L11 (Bim) y una desregulación de la vía p53 con un aumento de los genes efectores de p53, incluidos Bax , Trp53inp1 , Jun, Cdkn1a , Mmp2 y Arid3a . Los niveles de proteína p53 se mantuvieron sin cambios, lo que sugiere que los miARN del estroma FoxD1 reprimen directamente los genes efectores de p53. Utilizando un enfoque de rastreo de linaje seguido de clasificación de células activadas por fluorescencia , el perfil de miARN de las células derivadas de FoxD1 no solo definió de manera integral el panorama transcripcional de los miARN que son críticos para el desarrollo vascular, sino que también identificó miARN clave que probablemente modulen el fenotipo renal. en su ausencia. Estos miARN incluyen miRs-10a, 18a, 19b, 24, 30c, 92a, 106a, 130a, 152, 181a, 214, 222, 302a, 370 y 381 que regulan Bcl2L11 (Bim) y miRs-15b, 18a, 21. 30c, 92a, 106a, 125b‐5p, 145, 214, 222, 296‐5p y 302a que regulan los genes efectores p53. De acuerdo con los resultados del perfil, se observó apoptosis ectópica en los derivados celulares del linaje progenitor derivado de FoxD1 y reitera la importancia de los miARN del estroma renal en la homeostasis celular. [195]

Sistema nervioso

Los miARN parecen regular el desarrollo y la función del sistema nervioso . [196] Los miARN neuronales participan en diversas etapas del desarrollo sináptico, incluida la dendritogénesis (que involucra miR-132 , miR-134 y miR-124 ), la formación de sinapsis [197] y la maduración de sinapsis (donde se cree que miR-134 y miR-138 estar involucrado). [198] La eliminación de la formación de miARN en ratones mediante el silenciamiento experimental de Dicer ha dado lugar a resultados patológicos, como reducción del tamaño neuronal y anomalías motoras cuando se silencia en las neuronas del cuerpo estriado [199] y neurodegeneración cuando se silencia en las neuronas del prosencéfalo . [200] Varios estudios han encontrado una expresión alterada de miARN en enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer , la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington [201] [202] [203] ), así como en muchos trastornos psiquiátricos (incluida la esquizofrenia , el trastorno bipolar y la depresión mayor). y trastornos de ansiedad [204] [205] [206] ).

Ataque

Según el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades, el accidente cerebrovascular es una de las principales causas de muerte y discapacidad a largo plazo en Estados Unidos. El 87% de los casos son accidentes cerebrovasculares isquémicos , que resultan de la obstrucción de la arteria del cerebro que transporta sangre rica en oxígeno. La obstrucción del flujo sanguíneo significa que el cerebro no puede recibir los nutrientes necesarios, como oxígeno y glucosa, ni eliminar desechos, como el dióxido de carbono. [207] [208] Los miARN desempeñan un papel en el silenciamiento génico postraduccional al dirigirse a genes en la patogénesis de la isquemia cerebral, como la vía inflamatoria, angiogénesis y apoptótica. [209] 

Alcoholismo

El papel vital de los miARN en la expresión genética es importante para la adicción , específicamente el alcoholismo . [210] El abuso crónico de alcohol produce cambios persistentes en la función cerebral mediados en parte por alteraciones en la expresión genética . [210] La regulación global de miARN de muchos genes posteriores se considera importante con respecto a la reorganización o las conexiones sinápticas o las adaptaciones neuronales a largo plazo que implican el cambio de comportamiento desde el consumo de alcohol hasta la abstinencia y/o la dependencia. [211] Se ha descubierto que hasta 35 miARN diferentes están alterados en el cerebro post mortem del alcohólico, todos los cuales se dirigen a genes que incluyen la regulación del ciclo celular , la apoptosis , la adhesión celular , el desarrollo del sistema nervioso y la señalización celular . [210] Se encontraron niveles alterados de miARN en la corteza prefrontal medial de ratones dependientes del alcohol, lo que sugiere el papel de los miARN en la orquestación de desequilibrios traduccionales y la creación de proteínas expresadas diferencialmente dentro de un área del cerebro donde probablemente se originan el comportamiento cognitivo complejo y la toma de decisiones. . [212]

Los miARN pueden estar regulados hacia arriba o hacia abajo en respuesta al consumo crónico de alcohol. La expresión de miR-206 aumentó en la corteza prefrontal de ratas dependientes del alcohol, apuntando al factor de transcripción factor neurotrófico derivado del cerebro ( BDNF ) y, en última instancia, reduciendo su expresión. El BDNF desempeña un papel fundamental en la formación y maduración de nuevas neuronas y sinapsis, lo que sugiere una posible implicación en el crecimiento de las sinapsis/ plasticidad sináptica en los consumidores de alcohol. [213] Se encontró que miR-155, importante en la regulación de las respuestas de neuroinflamación inducidas por el alcohol , estaba regulado positivamente, lo que sugiere el papel de la microglía y las citocinas inflamatorias en la fisiopatología del alcohol. [214] Se encontró una regulación negativa de miR-382 en el núcleo accumbens , una estructura en el prosencéfalo basal importante en la regulación de los sentimientos de recompensa que impulsan los hábitos motivacionales. miR-382 es el objetivo del receptor de dopamina D1 (DRD1), y su sobreexpresión da como resultado la regulación positiva de DRD1 y delta fosB , un factor de transcripción que activa una serie de eventos de transcripción en el núcleo accumbens que, en última instancia, resultan en conductas adictivas. [215] Alternativamente, la sobreexpresión de miR-382 dio como resultado una bebida atenuada y la inhibición de la regulación positiva de DRD1 y delta fosB en modelos de alcoholismo en ratas, lo que demuestra la posibilidad de utilizar productos farmacéuticos dirigidos a miARN en los tratamientos. [215]

Obesidad

Los miARN desempeñan funciones cruciales en la regulación de los progenitores de células madre que se diferencian en adipocitos . [216] Se examinaron estudios para determinar qué papel desempeñan las células madre pluripotentes en la adipogénesis en la línea de células estromales inmortalizadas derivadas de la médula ósea humana hMSC-Tert20. [217] Se ha encontrado una expresión disminuida de miR-155 , miR-221 y miR-222 durante la programación adipogénica de hMSC primarias y inmortalizadas, lo que sugiere que actúan como reguladores negativos de la diferenciación. Por el contrario, la expresión ectópica de los miARN 155 , 221 y 222 inhibió significativamente la adipogénesis y reprimió la inducción de los reguladores maestros PPARγ y CCAAT/proteína alfa de unión al potenciador ( CEBPA ). [218] Esto allana el camino para posibles tratamientos genéticos para la obesidad.

Otra clase de miARN que regulan la resistencia a la insulina , la obesidad y la diabetes es la familia let-7 . Let-7 se acumula en los tejidos humanos durante el envejecimiento . [219] Cuando let-7 se sobreexpresó ectópicamente para imitar el envejecimiento acelerado, los ratones se volvieron resistentes a la insulina y, por lo tanto, más propensos a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas . [220] En contraste, cuando let-7 fue inhibido por inyecciones de antagonistas específicos de let-7 , los ratones se vuelven más sensibles a la insulina y notablemente resistentes a la obesidad y la diabetes inducidas por una dieta alta en grasas. La inhibición del let-7 no sólo podría prevenir la obesidad y la diabetes, sino que también podría revertir y curar la afección. [221] Estos hallazgos experimentales sugieren que la inhibición de let-7 podría representar una nueva terapia para la obesidad y la diabetes tipo 2.

Hemostasia

Los miARN también desempeñan funciones cruciales en la regulación de cascadas enzimáticas complejas, incluido el sistema hemostático de coagulación sanguínea. [222] Estudios a gran escala sobre la focalización de miARN funcionales han descubierto recientemente objetivos terapéuticos racionales en el sistema hemostático. [223] [224] Se han relacionado directamente con la homeostasis del calcio en el retículo endoplásmico, que es fundamental en la diferenciación celular en las primeras etapas del desarrollo. [225]

Plantas

Se considera que los miARN son reguladores clave de muchos procesos de desarrollo, homeostáticos e inmunes en las plantas. [226] Sus funciones en el desarrollo de las plantas incluyen el desarrollo del meristemo apical de los brotes, el crecimiento de las hojas, la formación de flores, la producción de semillas o la expansión de las raíces. [227] [228] [229] [230] Además, desempeñan un papel complejo en las respuestas a diversos estreses abióticos que incluyen estrés por calor, estrés por bajas temperaturas, estrés por sequía, estrés por luz o exposición a radiación gamma. [226]

Virus

Los microARN virales desempeñan un papel importante en la regulación de la expresión génica de genes virales y/o del huésped para beneficiar al virus. Por lo tanto, los miARN desempeñan un papel clave en las interacciones entre el virus y el huésped y en la patogénesis de las enfermedades virales. [231] [232] Se cree que la expresión de activadores de la transcripción por el ADN del herpesvirus-6 humano está regulada por miARN viral. [233]

Predicción de objetivos

Los miARN pueden unirse a transcripciones de ARN mensajero (ARNm) de genes que codifican proteínas y controlar negativamente su traducción o provocar la degradación del ARNm. Es de vital importancia identificar con precisión los objetivos de miARN. [234] Está disponible una comparación del rendimiento predictivo de dieciocho algoritmos in silico . [235] Los estudios a gran escala sobre la focalización de miARN funcionales sugieren que los algoritmos de predicción de objetivos pueden pasar por alto muchos miARN funcionales. [223]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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