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Receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina

El receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina ( CRHR1 ) es una proteína , también conocida como CRF 1 , siendo este último (CRF 1 ) el nombre recomendado por IUPHAR . [4] En humanos, CRF 1 está codificado por el gen CRHR1 en la región 17q21.31, junto a la proteína tau MAPT asociada a micrototúbulos . [5] [6]

Estructura

El gen CRHR1 humano contiene 14 exones en 20 kb de ADN y su producto genético completo es un péptido compuesto de 444 aminoácidos . [7] La ​​escisión del exón 6 produce en el ARNm el CRF 1 funcional primario , [7] que es un péptido compuesto por 415 aminoácidos, dispuestos en siete alfa-hélices hidrofóbicas . [8] [9]

Alternativamente, el gen CRHR1 se empalma en una serie de variantes. [7] [10] Estas variantes se generan mediante la eliminación de uno de los 14 exones, lo que en algunos casos provoca un cambio de marco en el marco de lectura abierto , y codifican las isoformas correspondientes de CRF 1 . [7] [9] Aunque estas isoformas no se han identificado en tejidos nativos, las mutaciones de las variantes de empalme de ARNm sugieren la existencia de receptores CRF alternativos , con diferencias en bucles intracelulares o deleciones en el extremo N-terminal o dominios transmembrana . [9] Tales cambios estructurales sugieren que los receptores CRF 1 alternativos tienen diferentes grados de capacidad y eficiencia para unirse a CRF y sus agonistas. [7] [9] [10] Aunque aún se desconocen las funciones de estos receptores CRF 1 , se sospecha que son biológicamente importantes. [9]

CRF 1 es 70% homólogo con la segunda familia de receptores de CRF humano, CRF 2 ; la mayor divergencia entre los dos se encuentra en el extremo N de la proteína. [7] [9]

Mecanismo de activación

CRF 1 se activa mediante la unión de CRF o un agonista de CRF . [7] [8] [9] La unión del ligando y el posterior cambio conformacional del receptor dependen de tres sitios diferentes en el segundo y tercer dominio extracelular de CRF 1 . [9]

En la mayoría de los tejidos, CRF 1 está acoplado a una proteína G estimulante que activa la vía de señalización de la adenilil ciclasa y la unión del ligando desencadena un aumento en los niveles de AMPc . [7] [9] Sin embargo, la señal se puede transmitir a lo largo de múltiples cascadas de transducción de señales , según la estructura del receptor y la región de su expresión. [9] Las vías de señalización alternativas activadas por CRF 1 incluyen PKC y MAPK . [7] Esta amplia variedad de cascadas sugiere que CRF 1 media respuestas específicas de tejido a CRF y agonistas de CRF . [7] [9]

Distribución de tejidos

CRF 1 se expresa ampliamente en el sistema nervioso central y periférico . [9] En el sistema nervioso central , CRF 1 se encuentra particularmente en la corteza , el cerebelo , la amígdala , el hipocampo , el bulbo olfatorio , el área tegmental ventral , las áreas del tronco encefálico , el hipotálamo paraventricular y la pituitaria . [11] [7] [8] [12] En la hipófisis , la estimulación de CRF 1 desencadena la activación del gen POMC , que a su vez provoca la liberación de ACTH y β-endorfinas de la hipófisis anterior . [7] En el sistema nervioso periférico , CRF 1 se expresa en niveles bajos en una amplia variedad de tejidos, incluidos la piel , el bazo , el corazón , el hígado , el tejido adiposo , la placenta , los ovarios , los testículos y la glándula suprarrenal . [7] [8] [10]

En ratones knockout para CRF1 y ratones tratados con un antagonista de CRF1 , hay una disminución en el comportamiento ansioso y una respuesta de estrés atenuada , lo que sugiere que los mecanismos de CRF1 son ansiogénicos . [7] [12] Sin embargo, el efecto de CRF 1 parece ser regionalmente específico y específico de tipo celular , probablemente debido a la amplia variedad de cascadas y vías de señalización activadas por la unión de CRF o agonistas de CRF . [12] En ratones, las crías nacidas de madres con CRF 1 -/- normalmente mueren a los pocos días de nacer debido a displasia pulmonar, probablemente debido a niveles bajos de glucocorticoides. [13] En el sistema nervioso central , la activación del CRF 1 media el aprendizaje del miedo y la consolidación en la amígdala extendida , la modulación de la formación de la memoria relacionada con el estrés en el hipocampo y la regulación de la excitación del tronco encefálico . [12]

Función

El receptor de la hormona liberadora de corticotropina se une a la hormona liberadora de corticotropina , un potente mediador de las respuestas endocrinas, autonómicas, conductuales e inmunes al estrés. [14]

Los receptores CRF1 en ratones median la mejora del etanol en la transmisión sináptica GABAérgica. [15]

Función posparto

Los ratones knockout para CRF 1 posparto pasan menos tiempo amamantando y lamiendo y acicalando a sus crías que sus homólogos de tipo salvaje durante los primeros días posparto. [13] Como resultado, estos cachorros pesaron menos. Este patrón de comportamiento materno indica que el CRF 1 puede ser necesario para que las madres en el posparto temprano muestren comportamientos maternos típicos. La agresión materna se ve atenuada por aumentos de CRF y urocortina 2, que se unen a CRF 1 . [dieciséis]

Evolución

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) evolucionó hace aproximadamente 500 millones de años en un organismo que posteriormente dio lugar a cordados y artrópodos . [17] El sitio de unión para esto era un único receptor tipo CRH. En los vertebrados, este gen se duplicó dando lugar a las formas CRH1 y CRH2 existentes. Además, se desarrollaron cuatro ligandos parálogos, incluidos CRH, urotensina-1 / urocortina , urocortina II y urocortina III .

Significación clínica

Las variaciones en el gen CRHR1 se asocian con una mayor respuesta al tratamiento con corticosteroides inhalados en el asma . [18]

CRF1 hace que las células liberen hormonas relacionadas con el estrés y la ansiedad [falta la referencia original]. Por lo tanto, se están estudiando activamente los antagonistas del receptor CRF1 como posibles tratamientos para la depresión y la ansiedad. [19] [20]

Las variaciones en CRHR1 se asocian con hipertensión pulmonar persistente del recién nacido. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor 1 de la hormona liberadora de corticotropina interactúa con la hormona liberadora de corticotropina [9] [22] y la urocortina . [23]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000018634 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .