Los procesos del pie (también conocidos como placas de pie o pies terminales ) son extensiones celulares protrusivas especializadas que pueden exhibir una morfología piramidal o similar a un dedo. [1] Son más evidentes en las células murales , que están asociadas con las paredes de los capilares sanguíneos y las envuelven , como los pericitos , los podocitos y los astrocitos . [2]
A pesar de no ser excluyente, [3] [4] el término proceso del pie se asocia comúnmente con los podocitos, [5] el término pies terminales perivasculares o pericapilares se asocia comúnmente con los astrocitos. [6] En los podocitos, los procesos terminales del pie también se denominan pedicelos (del latín pedīculus , "pequeño pie"). [7]
Los procesos de los pies también están presentes en las células de Müller (astrocitos modificados de la retina ), [7] células estrelladas pancreáticas , [8] células dendríticas , [9] oligodendrocitos , [10] y otros. La microglia , que son macroglia notablemente más pequeñas , también pueden extender sus procesos de los pies para contactar áreas de capilares que están desprovistas de pies terminales de astrocitos , y por lo tanto contribuir a la formación de la glía limitante . [11] El término proceso de los pies también puede aplicarse a los pliegues basales , que son hendiduras que se encuentran en la superficie basal de ciertas células epiteliales , como el epitelio pigmentario de la retina y el epitelio amniótico . [12] .
La diferencia entre los procesos pediátricos y los lamelipodios , que son amplias protuberancias en forma de láminas, y los filopodios , que son extensiones puntiagudas, delgadas y largas, es que los lamelipodios y los filopodios son especialmente importantes para el movimiento y la migración celular , y son protuberancias de membrana "macro". Por el contrario, muchos procesos pediátricos suelen interactuar con las membranas basales y otras células, y suelen estar presentes en la "micro" escala. [1]
Sin embargo, los procesos del pie también se pueden encontrar en una escala "macro" más grande, ocupando áreas relativamente grandes de la membrana celular . [1] Por ejemplo, la microglia puede usar sus procesos primarios para monitorear y evaluar constantemente las alteraciones en el entorno cerebral , y pueden desplegar además filopodios delgados de estos procesos primarios para expandir su área de vigilancia. [13]
La arborización y ramificación de los procesos del pie son una de las características responsables de las similitudes estructurales y funcionales entre varios tipos de células. [nota 1] Los podocitos y los pericitos comparten muchas propiedades fisiológicas debido a sus grandes áreas de superficie y a la intrincada red de procesos primarios y secundarios que envuelven sus capilares asociados. [14] [15]
Además, los procesos del pie de los podocitos y las extensiones dendríticas de las neuronas exhiben características morfológicas comparables y maquinaria molecular, ya que ambos comparten proteínas similares que se encuentran tanto en las sinapsis como en los procesos del pie, como la sinaptopodina y la dendrina . [16] Esta analogía entre ellos se ve respaldada además por su vulnerabilidad compartida a condiciones patológicas como la enfermedad de Alzheimer y la nefropatía por cambios mínimos , ambas caracterizadas por la reducción y el daño de las espinas dendríticas y los procesos del pie respectivamente. [17]
Una distinción clave entre los procesos celulares y los lamelipodios radica en la composición de sus elementos citoesqueléticos . Mientras que los procesos celulares pueden ser sustentados por cualquiera de los tres componentes principales del citoesqueleto ( microfilamentos ( filamentos de actina ), filamentos intermedios (IF) o microtúbulos ), los lamelipodios son impulsados principalmente por la polimerización de microfilamentos de actina, no de microtúbulos. [7] [18]
Los microtúbulos generalmente no pueden generar la fuerza requerida por los lamelipodios para el movimiento celular a gran escala , ya que esto requiere que una cantidad significativa de microtúbulos alcance el borde delantero de la célula para producir la fuerza suficiente para promover el desarrollo de protuberancias significativas y la motilidad. Como resultado, los lamelipodios se basan predominantemente en actina en lugar de en microtúbulos. [18]
Por otra parte, los procesos celulares pueden ser:
Numerosos métodos de obtención de imágenes, como la inmunohistoquímica y la microscopía de fluorescencia , han permitido identificar con precisión, y actualmente se utilizan para identificar, visualizar y localizar proteínas marcadoras específicas en los procesos del pie, como la GFAP y la sinaptopodina . Estas técnicas se pueden utilizar para teñir y estudiar células o identificar cambios patológicos relevantes. [7] [22]
En las células con una arquitectura única, los requerimientos de energía pueden variar significativamente entre los diferentes compartimentos celulares. Como resultado, las mitocondrias , dentro de dichas células, muestran una distribución no uniforme y pueden estar localizadas estratégicamente en regiones con las mayores necesidades de energía. [23]
Para soportar las importantes demandas metabólicas del acoplamiento neurovascular , los extremos de los astrocitos se cargan y se llenan con mitocondrias alargadas y ramificadas. [24] Esto representa una marcada desviación del patrón típico, en el que las mitocondrias generalmente tienden a volverse más pequeñas a medida que aumenta su distancia del cuerpo celular, particularmente dentro de las ramas finas y las ramillas. [25]
Sin embargo, mientras que los procesos perisinápticos astrocíticos finos solo pueden albergar las mitocondrias más pequeñas, los pies terminales perivasculares presentan una notable excepción, y pueden acomodar mitocondrias significativamente más complejas y ramificadas. [25] En casos de lesión cerebral traumática y posterior alteración de la barrera hematoencefálica , hay un aumento aún mayor en el número y la densidad mitocondrial dentro de los pies terminales astrocíticos para facilitar la remodelación vascular como una respuesta adaptativa. [26]
Por el contrario, los procesos pedios de los podocitos carecen de mitocondrias, y estas se encuentran confinadas en el citosol que rodea el núcleo . La ausencia de mitocondrias en los procesos pedios se puede atribuir a la aparente disparidad de tamaño, ya que las mitocondrias son generalmente más grandes que los procesos pedios (el diámetro de los procesos pedios de los podocitos normales puede ser inferior a 250 nm). [23] [27]
Como resultado, los procesos del pie dependen de la glucólisis para su suministro de energía, lo que puede ser beneficioso ya que la glucólisis ofrece la ventaja de no estar restringida por una capacidad máxima. Las mitocondrias, por otro lado, tienen un límite máximo, que las vuelve incapaces de generar energía adicional ante una mayor demanda. [23]
Los podocitos requieren una cantidad significativa de energía para preservar la integridad estructural de sus procesos pediátricos, dado el estrés mecánico sustancial que soportan durante el proceso de filtración glomerular. [28]
Los cambios dinámicos en la presión capilar glomerular ejercen fuerzas de tracción y estiramiento sobre los procesos pediocíticos y pueden provocar tensión mecánica en su citoesqueleto . Al mismo tiempo, el movimiento del ultrafiltrado glomerular genera una tensión de corte en el flujo de fluido, que ejerce una fuerza tangencial sobre la superficie de estos procesos pediocíticos. [29]
Para preservar la intrincada arquitectura de su proceso podal, los podocitos requieren un gasto sustancial de ATP para mantener su estructura y organización citoesquelética, contrarrestar la elevada presión capilar glomerular y estabilizar la pared capilar. [29]
También se ha sugerido que los podocitos pueden poseer un grado razonable de movilidad a lo largo de la membrana basal glomerular , un proceso que también puede contribuir a la alta demanda de energía. Dado que las proteínas filtradas pueden quedar atrapadas y acumularse debajo del cuerpo celular del podocitos y los procesos principales, una estrategia hipotética para facilitar la eliminación de estas proteínas estancadas implica un movimiento cíclico de los podocitos, lo que permite que las proteínas atrapadas se dispersen desde el espacio subpodocitario hacia el filtrado. [30]
Los procesos del pie son parte integral de la estructura de diversas membranas y vainas, y las células perivasculares juegan un papel crucial en la formación y mantenimiento de las barreras entre los órganos y la sangre: [7] [31]
Los procesos pediátricos de ciertas células murales poseen la capacidad de regular el diámetro de los vasos sanguíneos asociados. Mediante los procesos de vasoconstricción y vasodilatación , estas células pueden controlar activamente la velocidad del flujo sanguíneo mediante:
Los podocitos, a través de su intrincada red de procesos podales, controlan estrictamente el paso de las proteínas plasmáticas al ultrafiltrado urinario. Los podocitos establecen una barrera selectiva entre sus procesos podales, permitiendo que sólo las moléculas de tamaño y carga adecuados la atraviesen. El glicocáliz cargado negativamente que recubre los procesos podales que miran hacia el espacio urinario mejora aún más esta barrera, creando una repulsión electrostática que impide la filtración de albúmina . [35]
Los procesos astrocíticos del pie son ricos en:
La vascularización ósea es un proceso metabólicamente exigente, que requiere una cantidad sustancial de energía para sustentar la proliferación y migración de las células endoteliales . Como resultado, los vasos transcorticales (VTC), que surgen de la médula ósea y luego pasan a través de la capa cortical (externa) del hueso, requieren un suministro sólido de mitocondrias para facilitar el desarrollo vascular. [39]
Los osteocitos , el tipo celular más común en el hueso cortical maduro , participan activamente en el crecimiento y mantenimiento de las TCV a través de la transferencia de mitocondrias a las células endoteliales. Las imágenes de microscopía electrónica de barrido (SEM) han revelado que los osteocitos poseen numerosos procesos dendríticos con estructuras expandidas similares a pies terminales. Estos pies terminales se apoyan directamente y se comunican con las TCV, estableciendo una asociación física cercana que permite la transferencia de mitocondrias y, por lo tanto, proporciona a las células endoteliales la energía necesaria para la vascularización. [39]
Si bien las vías de señalización química se reconocen desde hace mucho tiempo como mediadores clave de la comunicación intercelular , estudios recientes han destacado la importancia de las interacciones físicas directas para facilitar las respuestas celulares coordinadas. Por ejemplo, los procesos secundarios de los pericitos establecen contacto con las células endoteliales , lo que da como resultado la formación de invaginaciones en forma de clavija , donde los procesos de los pericitos se extienden hacia adentro, formando hendiduras dentro de la membrana de la célula endotelial. [14]
Durante el proceso de angiogénesis , los microvasos recién formados suelen estar compuestos por células endoteliales que se dividen rápidamente y una membrana basal inmadura . La maduración posterior de estos microvasos implica el reclutamiento de pericitos. La presencia de pericitos alrededor de los vasos sanguíneos suele estar asociada a la inhibición de la proliferación de células endoteliales y a la estabilización de los microvasos recién formados. [40]
En la retinopatía diabética (RD), la acumulación de sustancias tóxicas como los productos finales de la glucosilación avanzada (AGE) conduce a la pérdida de pericitos, el debilitamiento de las paredes capilares y los microaneurismas , todos ellos características de la RD. Los cambios anormales en la rigidez mecánica de los pericitos pueden afectar su capacidad para mantener la detención del crecimiento de las células endoteliales capilares, que puede estar implicado en la angiogénesis, la neovascularización y la RD proliferativa . [41]
Tradicionalmente, las células T CD8 + , responsables de combatir los patógenos intracelulares, deben atravesar un proceso de migración de varios pasos para llegar a los órganos infectados. Este proceso implica rodar a lo largo de la superficie endotelial, adherirse firmemente al endotelio y extravasarse posteriormente al tejido circundante. Sin embargo, en el hígado , el endotelio fenestrado de los sinusoides hepáticos permite el contacto directo entre las células T CD8 + y los hepatocitos . [42]
En caso de infección viral o bacteriana de los hepatocitos, se ha observado que las plaquetas forman cúmulos dentro de los sinusoides del hígado y se adhieren a la superficie de las células de Kupffer infectadas . Se cree que esta agregación sirve como mecanismo para atrapar patógenos y promover su eliminación por parte del sistema inmunológico. [42]
Las células T CD8 + , al encontrarse con agregados plaquetarios dentro de los sinusoides hepáticos, se detienen y migran activamente a lo largo de estos sinusoides. Extienden los procesos pedicelos a través de los poros sinusoidales hacia el espacio de Disse y luego escanean los hepatocitos para detectar células infectadas. [nota 2] Tras el reconocimiento de antígenos , estas células T inician una respuesta citotóxica caracterizada por producir citocinas y matar células infectadas sin necesidad de extravasación al parénquima hepático . [42]
La microglía , aunque se la conoce principalmente por sus funciones inmunológicas , exhibe una notable plasticidad, lo que le permite desempeñar una amplia gama de funciones dentro del sistema nervioso central . Tradicionalmente, se ha caracterizado a la microglía por existir en dos estados morfológicos distintos que se correlacionan con cambios en sus propiedades funcionales: [43]
El borramiento de los procesos pedios (FPE) es una enfermedad en la que los procesos pedios de los podocitos se retiran de su posición interdigitada habitual, se retraen hacia los procesos primarios de los podocitos y finalmente se fusionan con los cuerpos celulares, lo que da como resultado la formación de amplias extensiones en forma de lámina sobre la membrana basal glomerular (GBM). [44]
Los cuerpos celulares de los podocitos ya no mantienen su posición típica de "flotación" dentro del filtrado por encima de la membrana basal glomerular, sino que se adhieren ampliamente a ella, lo que provoca la eliminación casi completa del espacio subpodocitario, la región debajo del cuerpo celular del podocitos y los procesos principales. [44]
La FPE se presenta en todas las enfermedades glomerulares, incluidas la enfermedad de cambios mínimos (ECM), la nefropatía membranosa , la enfermedad renal diabética y la nefropatía por IgA . Se plantea la hipótesis de que la FPE es un mecanismo adaptativo en respuesta al estrés glomerular, en lugar de una mera consecuencia de la lesión celular y la enfermedad. [44]
Por ejemplo, en enfermedades inflamatorias como la glomerulonefritis anti-MBG , los mediadores inflamatorios y la activación de la cascada del complemento pueden dañar la unión del citoesqueleto de actina en los procesos pedicelos a la MBG, aumentando así el riesgo de desprendimiento de los podocitos de la MBG. [44]
Como resultado, los podocitos experimentan una reorganización del citoesqueleto, lo que da lugar a la formación de una red citoesquelética basal robusta que se adhiere firmemente a la membrana basal del glioblastoma para minimizar el riesgo de desprendimiento de los podocitos. Incluso en casos de epitelioma cutáneo epitelial extenso, la recuperación del borramiento es posible si la enfermedad se resuelve o con una intervención terapéutica, y los podocitos pueden restaurar sus procesos pedios a su estado interdigitado normal. [44]
Staphylococcus epidermidis , una bacteria común que se encuentra como comensal normalen la piel humana , es una causa importante de infecciones adquiridas en el hospital que están asociadas con el uso de dispositivos médicos implantados como válvulas cardíacas y catéteres . [45]
Esta bacteria puede llegar al torrente sanguíneo como contaminante de la piel y se adhiere a los dispositivos implantados antes mencionados mediante diversos mecanismos. Además de producir una sustancia viscosa , S. epidermidis puede anclarse a la superficie del implante mediante procesos de pata. [46] Estas proyecciones se extienden desde la pared celular bacteriana y se adhieren al implante en disposiciones lineales, ya sea de forma individual o en grupos. [nota 3]
El trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) es una enfermedad inflamatoria autoinmune que se caracteriza por la presencia de anticuerpos séricos dirigidos contra la proteína del canal de agua acuaporina-4 (AQP-4). Estos anticuerpos inician una cascada inflamatoria dependiente del complemento, que culmina en daño y destrucción tisular. [47] [48]
Dado que la AQP4 se expresa principalmente en los procesos astrocíticos perivasculares del pie en la médula espinal y en las células de Müller en la retina , el NMOSD afecta preferentemente a la médula espinal y al sistema visual anterior. [47]
Los pacientes con NMOSD suelen presentar una agudeza visual peor que aquellos con esclerosis múltiple (EM), porque el NMOSD es principalmente un proceso inflamatorio que afecta a los astrocitos, con desmielinización como consecuencia secundaria. Por el contrario, la EM implica principalmente desmielinización inflamatoria. [48]
Dado que el NMOSD se dirige a las células de Müller, que brindan soporte trófico a la retina, y tienen una mayor expresión de AQP4 en sus procesos de pie orientados hacia los vasos sanguíneos, es evidente que el NMOSD puede tener un impacto más severo en la agudeza visual. [48]
La AQP-4 exhibe una distribución polarizada en los astrocitos, con una concentración 10 veces mayor en los pies terminales de los astrocitos, que están en contacto con los vasos sanguíneos, en comparación con las regiones que no son pies terminales. [38]
A diferencia de las membranas laterales de numerosos tipos de células epiteliales , las membranas laterales de los astrocitos carecen de uniones estrechas , que impiden la difusión de las moléculas de membrana. Para mantener su polarización y orientación hacia los vasos sanguíneos, los canales AQP-4 deben estar anclados de forma segura por proteínas especializadas. [38]
Estudios recientes han revelado una correlación entre múltiples trastornos neurológicos y la pérdida de la polaridad de AQP4 (es decir, cuando AQP4 se distribuye ampliamente por todo el astrocito, en lugar de su localización típica en los extremos). [49]
La AQP-4 facilita el flujo de líquido cefalorraquídeo a través del parénquima cerebral desde los espacios paraarteriales a los paravenosos, y por lo tanto los canales AQP4 facilitan la eliminación de productos de desecho del cerebro, evitando así su acumulación. [nota 4] En la enfermedad de Alzheimer (EA), una alteración en la polaridad de la AQP4 puede causar una acumulación de productos de desecho, como las proteínas beta amiloide y tau , una característica definitoria de la EA. [49]
Esto también explica por qué los pacientes con NMSOD tienen mayor riesgo de desarrollar EA, ya que el daño de AQP4 en NMSOD puede afectar la eliminación de beta amiloide. [50]
La membrana epirretiniana (MER) es una enfermedad ocular en la que una membrana grisácea semitranslúcida crece progresivamente sobre la mácula , lo que provoca una disminución de la agudeza visual, metamorfopsia y otras molestias. La MER se produce habitualmente debido al desprendimiento del vítreo posterior , que puede provocar un desgarro en la membrana limitante interna (MLI), lo que permite que las células microgliales migren a través de la arquitectura retiniana alterada e interactúen con otras células en la interfaz vítreo-retiniana, lo que en última instancia contribuye a la formación de la MER. [51]
El tratamiento quirúrgico estándar para las MER sintomáticas es la vitrectomía pars plana con desprendimiento de la membrana. Sin embargo, a pesar de la aparente eliminación completa de la MER, sigue existiendo un riesgo de recurrencia , que puede atribuirse a la presencia de restos microscópicos residuales de MER y al papel potencial de las placas base de las células de Müller en la membrana limitante interna (MLI) para facilitar una mayor proliferación celular y la formación de la membrana. Por lo tanto, se puede minimizar la recurrencia mediante el desprendimiento de la MLI subyacente junto con la MER. [52]
Sin embargo, la exfoliación de la membrana interleucítica puede provocar un daño no deseado en las células de Müller, lo que aumenta el riesgo de complicaciones, como el desarrollo de una capa de fibras nerviosas ópticas disociadas (DONFL), probablemente debido a un traumatismo en la placa base de las células de Müller, y alteraciones concomitantes en la capa de fibras nerviosas y la capa de células ganglionares. Como resultado, la extracción de la membrana interleucítica guiada por tomografía de coherencia óptica (iOCT) intraoperatoria es un enfoque alternativo que puede minimizar el riesgo de recurrencia sin la necesidad de una exfoliación sistemática de la membrana interleucítica. [52]
Los astrocitos en el cerebro proyectan
procesos de los pies
(es decir, pies terminales astrocíticos) que envuelven los vasos sanguíneos, las neuronas y la piamadre para formar la glía limitante.
Una posible explicación alternativa para el cambio en el acoplamiento neuronal-astrocito con la edad es un cambio en el número de
procesos astrocíticos de "placa base"
que contactan con los capilares, como se ha visto en los trastornos del estado de ánimo.
Los procesos del pie son proyecciones terminales ricas en actina que se entrelazan para encapsular la vasculatura glomerular.
Los pies terminales son compartimentos astrocíticos agrandados que parecen estar especializados para la interacción directa con los vasos.
Con base en su forma de estrella ("similar a una estrella") con procesos similares a pies, se encontró que las PaSC rodeaban grupos de células, células ductales e islotes recién formados, creando contactos complejos de tipo dendrítico entre células.
En este contexto, las células dendríticas dentro del intersticio renal están en una posición ideal para la vigilancia inmunológica, ya que sus procesos de pie se extienden hacia los túbulos, lo que les permite captar antígenos.
La vaina de mielina que protege los axones está compuesta por procesos de los pies de los oligodendrocitos, sostenidos por astrocitos que mantienen la homeostasis y forman la barrera hematoencefálica.
Los hemidesmosomas bien desarrollados estaban presentes en la membrana plasmática basal, y esta también se plegaba a menudo para formar los procesos basales o de pie...