La unidad neurovascular ( NVU ) comprende los componentes del cerebro que regulan colectivamente el flujo sanguíneo cerebral para entregar los nutrientes necesarios a las neuronas activadas. [1] La NVU aborda el dilema único del cerebro de tener altas demandas de energía pero baja capacidad de almacenamiento de energía. Para funcionar correctamente, el cerebro debe recibir sustratos para el metabolismo energético , principalmente glucosa , en áreas, cantidades y momentos específicos. [2] Las neuronas no tienen la misma capacidad que, por ejemplo, las células musculares, que pueden utilizar sus reservas de energía y reponerlas más tarde; por lo tanto, el metabolismo cerebral debe impulsarse en el momento. La unidad neurovascular facilita esta entrega ad hoc y, por lo tanto, garantiza que la actividad neuronal pueda continuar sin problemas. [2]
La unidad neurovascular se formalizó como concepto en 2001, en la primera reunión del Stroke Progress Review Group del National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS). [1] En años anteriores, la importancia de las neuronas y de la vasculatura cerebral era bien conocida; sin embargo, su relación interconectada no lo era. Durante mucho tiempo se consideró que ambas eran entidades distintas que, en su mayor parte, operaban de forma independiente. Sin embargo, desde 2001, el rápido aumento de artículos científicos que citan la unidad neurovascular representa la creciente comprensión de las interacciones que ocurren entre las células del cerebro y los vasos sanguíneos. [1]
La unidad neurovascular está formada por neuronas, astrocitos , vasculatura ( células murales endoteliales y vasculares ), el aparato vasomotor ( células musculares lisas y pericitos ) y microglia . [1] Juntos, estos funcionan en la respuesta hemodinámica homeostática de la hiperemia cerebral . [3] La hiperemia cerebral es un mecanismo fundamental del sistema nervioso central de la homeostasis que aumenta el suministro de sangre al tejido neural cuando es necesario. [3] Este mecanismo controla los niveles de oxígeno y nutrientes mediante vasodilatación y vasoconstricción en un proceso multidimensional que involucra a las muchas células de la unidad neurovascular, junto con múltiples moléculas de señalización. [1] Las interacciones entre los componentes de la NVU le permiten detectar las necesidades de oxígeno y glucosa de las neuronas y, a su vez, desencadenar las respuestas vasodilatadoras o vasoconstrictoras apropiadas. [3] Por lo tanto, la actividad neuronal [4] así como los astrocitos [5] pueden participar en la CNV, tanto induciendo vasodilatación como vasoconstricción [6] . Por lo tanto, la NVU proporciona la arquitectura detrás del acoplamiento neurovascular, que conecta la actividad neuronal con el flujo sanguíneo cerebral y resalta la interdependencia de su desarrollo, estructura y función. [1]
El vínculo temporal y espacial entre el flujo sanguíneo cerebral y la actividad neuronal permite que el primero sirva como un indicador de la segunda. Las técnicas de neuroimagen que monitorean directa o indirectamente el flujo sanguíneo, como la fMRI y las tomografías por emisión de positrones , pueden, por lo tanto, medir y localizar la actividad en el cerebro con precisión. [1] La obtención de imágenes del cerebro también permite a los investigadores comprender mejor la unidad neurovascular y sus muchas complejidades. Además, cualquier impedimento al funcionamiento del sistema neurovascular impedirá que las neuronas reciban los nutrientes adecuados. Una parada completa durante solo unos minutos, que podría ser causada por una oclusión arterial o una insuficiencia cardíaca , puede provocar un daño permanente y la muerte. La disfunción en la NVU también está asociada con enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer y la enfermedad de Huntington . [1]
La unidad neurovascular está formada por células vasculares (incluidos el endotelio , los pericitos y las células musculares lisas ), la glía ( astrocitos y microglía ) y las neuronas con uniones sinápticas para la señalización. [1] Los vasos cerebrales, es decir, las arteriolas y el compartimento perivascular, forman la red de la NVU. [7] Las arteriolas están formadas por vasos piales y arteriolas, y el compartimento perivascular incluye macrófagos perivasculares además de células Mato, piales y mastocitos. El flujo sanguíneo cerebral es un componente crítico de este sistema general y es facilitado por las arterias del cuello. La resistencia vascular segmentada, o la cantidad de control de flujo que mantiene cada sección del cerebro, se mide como la relación entre el gradiente de presión arterial y el volumen de flujo sanguíneo. [8] El flujo sanguíneo dentro de la NVU es un canal de baja resistencia que permite que la sangre se distribuya a diferentes partes del cuerpo. [9] Las células del NVU detectan las necesidades del tejido neural y liberan muchos mediadores diferentes que participan en las vías de señalización e inician sistemas efectores como el efecto miogénico ; estos mediadores activan las células del músculo liso vascular para aumentar el flujo sanguíneo a través de la vasodilatación o para reducir el flujo sanguíneo por vasoconstricción. [3] [1] [10] Esto se reconoce como una respuesta multidimensional que opera a través de la red cerebrovascular en su conjunto. [1]
Las células de la unidad neurovascular también forman la barrera hematoencefálica (BHE), que desempeña un papel importante en el mantenimiento del microambiente del cerebro. [11] Además de regular la salida y la entrada de sangre, la barrera hematoencefálica también filtra toxinas que pueden causar inflamación, lesiones y enfermedades. [12] La unidad de microvasculatura general funciona como una defensa para el sistema nervioso central. [11] Dentro de la BHE hay dos tipos de vasos sanguíneos: células endoteliales y murales . Las células endoteliales forman la pared de la BHE, mientras que las células murales existen en la superficie externa de esta capa de células endoteliales. Las células murales también tienen su propia capa abluminal que alberga pericitos que trabajan para mantener la permeabilidad de la barrera, y las células epiteliales filtran la cantidad de toxinas que ingresan. Estas células se conectan a diferentes segmentos del árbol vascular que existen dentro del cerebro. [12]
Los procesos celulares dependen fundamentalmente de la producción de trifosfato de adenosina (ATP), que requiere glucosa y oxígeno. [13] Estos necesitan ser entregados a áreas del cerebro de manera constante a través del flujo sanguíneo cerebral. Para que el cerebro reciba suficiente flujo sanguíneo cuando hay una gran demanda, se produce un acoplamiento entre las neuronas y el flujo sanguíneo cerebral. El acoplamiento neurovascular abarca los cambios en el flujo sanguíneo cerebral que ocurren en respuesta al nivel de actividad neuronal. [1] [14] [15] Cuando el cerebro necesita ejercer más energía, hay un aumento asociado en el nivel de flujo sanguíneo para compensar esto. El cerebro no tiene un lugar donde almacenar energía y, por lo tanto, la respuesta del flujo sanguíneo tiene que ser inmediata para que las funciones cruciales para la vida continua puedan persistir. Surgen dificultades cuando las proteínas de angiotensina están presentes en concentraciones más altas, ya que hay un aumento asociado en el flujo sanguíneo que conduce a hipertensión y posibles trastornos. [8] Además, las técnicas de imagen modernas han permitido a los investigadores ver y estudiar el flujo sanguíneo cerebral de una manera no invasiva. Sin embargo, la obtención de imágenes de las estructuras cerebrales profundas in vivo es un desafío. Por lo tanto, el NVC se puede estudiar en cortes cerebrales ex vivo mantenidos en condiciones de supervivencia. [16] [17] En última instancia, el acoplamiento neurovascular promueve la salud cerebral al moderar el flujo sanguíneo cerebral adecuado. Sin embargo, todavía queda mucho por descubrir al respecto y, debido a la dificultad de la investigación in vivo , el creciente cuerpo de conocimientos sobre el acoplamiento neurovascular depende en gran medida de técnicas ex vivo para obtener imágenes de la unidad neurovascular.
La unidad neurovascular permite que las técnicas de imagen midan la actividad neuronal mediante el seguimiento del flujo sanguíneo. Varios otros tipos de neuroimagen también permiten estudiar la propia unidad neurovascular, proporcionando información visual sobre las complejas interacciones entre neuronas, células gliales y vasos sanguíneos en el cerebro.
La microscopía de fluorescencia es una técnica de obtención de imágenes ampliamente utilizada que utiliza sondas fluorescentes para visualizar moléculas o estructuras específicas dentro de la unidad neurovascular. [18] Permite a los investigadores etiquetar y rastrear componentes celulares, como neuronas, astrocitos y marcadores de vasos sanguíneos, con alta especificidad. [19] La obtención de imágenes por fluorescencia ofrece una excelente resolución espacial, lo que permite una visualización detallada de la morfología celular y las interacciones moleculares localizadas. [20] Al utilizar diferentes fluoróforos , los investigadores pueden examinar simultáneamente múltiples componentes celulares y vías moleculares de la unidad neurovascular. Sin embargo, la profundidad de penetración tisular limitada, el fotoblanqueo y la fototoxicidad afectan negativamente al potencial de los estudios de imágenes a largo plazo. [20]
La microscopía electrónica proporciona detalles de la unidad neurovascular a escala nanométrica mediante el uso de un haz de electrones enfocado en lugar de luz, lo que permite obtener imágenes de mayor resolución. La microscopía electrónica de transmisión obtiene imágenes de secciones delgadas de tejido, lo que proporciona información detallada sobre las estructuras celulares finas, incluidas las sinapsis y los orgánulos. [21] La microscopía electrónica de barrido , por otro lado, proporciona información en 3D al escanear un haz de electrones enfocado a través de la superficie de la muestra, lo que permite visualizar la topografía de los componentes de la unidad neurovascular. [22] Las técnicas de microscopía electrónica son, por lo tanto, invaluables para estudiar las interacciones celulares y subcelulares precisas dentro de la NVU. [23] Sin embargo, requiere una preparación de la muestra que implica fijación, deshidratación y tinción, lo que puede introducir artefactos, y no es adecuada para imágenes en vivo o a gran escala debido a su naturaleza que requiere mucho tiempo.
La resonancia magnética (RM) es una técnica de imagen no invasiva que utiliza campos magnéticos fuertes y ondas de radio para generar imágenes detalladas de la anatomía y la función del cerebro. [24] Puede proporcionar información sobre el flujo sanguíneo, los niveles de oxigenación y las características estructurales de la unidad neurovascular. La resonancia magnética funcional (fMRI) permite a los investigadores estudiar la actividad cerebral midiendo los cambios en la oxigenación de la sangre asociados con la actividad neuronal, clasificándola así como una técnica de imagen dependiente del nivel de oxígeno en la sangre (imágenes BOLD). La resonancia magnética de difusión (dMRI) proporciona información sobre la conectividad estructural del cerebro al rastrear la difusión de moléculas de agua en su tejido. [25] La resonancia magnética, en general, tiene una excelente resolución espacial y se puede utilizar tanto para estudios humanos como animales, lo que la convierte en una herramienta valiosa para estudiar la unidad neurovascular in vivo . Sin embargo, tiene una resolución temporal limitada y su capacidad para visualizar detalles celulares y moleculares más finos dentro de la unidad neurovascular es relativamente menor en comparación con las técnicas de microscopía.
La tomografía de coherencia óptica (OCT) es una técnica de obtención de imágenes que utiliza interferometría de baja coherencia para generar imágenes transversales de alta resolución de tejidos biológicos. [26] Por lo tanto, puede proporcionar información sobre la microestructura y la red vascular de la unidad neurovascular. [27] Más específicamente, la OCT se ha utilizado para estudiar la dinámica del flujo sanguíneo cerebral, los cambios en el diámetro de los vasos y la integridad de la barrera hematoencefálica. También tiene capacidades de obtención de imágenes en tiempo real y, por lo tanto, se puede aplicar de manera efectiva tanto en entornos clínicos como preclínicos. [27] Las desventajas de la tomografía de coherencia óptica incluyen una penetración de profundidad limitada en tejidos con alta dispersión y una resolución menor a medida que aumenta la profundidad, lo que puede limitar su aplicación en regiones cerebrales profundas. [26]
La insuficiencia neurovascular, o enfermedad neurovascular, se refiere a una variedad de condiciones que afectan negativamente la función de los vasos sanguíneos en el cerebro y la médula espinal. [28] Si bien se desconocen los mecanismos exactos detrás de la enfermedad neurovascular, las personas con afecciones hereditarias (como antecedentes familiares de enfermedad cardíaca, diabetes y/o colesterol alto), malas elecciones de estilo de vida, cambios genéticos durante el embarazo, trauma físico y otras características genéticas específicas generalmente tienen mayor riesgo. [28] En particular, la insuficiencia neurovascular puede ser causada por problemas que surgen en los vasos sanguíneos, incluidos bloqueos ( embolia ), formación de coágulos ( trombosis ), estrechamiento ( estenosis ) y ruptura ( hemorragia ). En respuesta a estímulos patógenos, como la hipoxia tisular , se deterioran las vías de señalización involucradas en el acoplamiento neurovascular. [29] [30] La lesión neuronal a menudo está precedida por la expresión y liberación de factores proangiogénicos, como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); Además de esto, la regulación positiva de los receptores de astrocitos en las células endoteliales puede estimular la proliferación y migración endotelial, lo que puede aumentar peligrosamente la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE). [29] En última instancia, la disfunción vascular da como resultado una disminución del flujo sanguíneo cerebral y anomalías en la barrera hematoencefálica, lo que representa una amenaza para el funcionamiento normal del cerebro. [31]
El suministro eficiente de sangre al cerebro es extremadamente importante para su funcionamiento normal, y el flujo sanguíneo inadecuado puede llevar a consecuencias neurológicas potencialmente devastadoras. [31] Las alteraciones de los mecanismos reguladores vasculares conducen a disfunción y enfermedad cerebral. La visión emergente es que la disfunción neurovascular es una característica no solo de las patologías cerebrovasculares, como el accidente cerebrovascular, sino también de las condiciones neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. [32] Si bien los estudios aún están en curso para determinar los efectos precisos de la insuficiencia neurovascular, existe evidencia emergente de que la disfunción neurovascular juega un papel fundamental en la degeneración del sistema nervioso, lo que contrasta con la visión típica de que la neurodegeneración es causada por efectos neuronales intrínsecos. [29] [33] La ruptura del acoplamiento neurovascular (p. ej., modulaciones en la actividad neuronal que causan cambios en el flujo sanguíneo local [8] ) y la fisiopatología de la NVU se observa comúnmente en una amplia variedad de trastornos neurológicos y psiquiátricos, incluida la enfermedad de Alzheimer. [29] La combinación de hipótesis y evidencias recientes sugiere que la fisiopatología de la NVU puede contribuir al deterioro cognitivo y ser un desencadenante inicial de manifestaciones neurológicas de enfermedades como el Alzheimer y la demencia. [34] [30] En última instancia, a pesar de la gran cantidad de literatura actual que respalda las contribuciones vasculares a los fenotipos neurológicos , todavía queda mucho por investigar, especialmente con respecto al efecto de la neurovasculatura en las enfermedades neurológicas; es decir, si el evento iniciador ocurre a nivel neuronal y "moviliza" la respuesta vascular o el evento vascular desencadena la disfunción neuronal. [29] [30]
La enfermedad de Alzheimer (EA) es el tipo más común de demencia , una enfermedad neurodegenerativa con deterioro progresivo de las funciones conductuales y cognitivas. [35] Neuropatológicamente, hay dos indicadores principales de Alzheimer: ovillos neurofibrilares (NFT) y una acumulación de péptido β amiloide (Aβ) en el cerebro, conocido como placas amiloides , o alrededor de los vasos sanguíneos, conocido como angiopatía amiloide . [36] Existe un creciente apoyo a la hipótesis vascular de la EA, que postula que los vasos sanguíneos son el origen de una variedad de vías patogénicas que conducen al daño neuronal y la EA. [37] Los factores de riesgo vascular pueden resultar en desregulación de la unidad neurovascular e hipoxia . La destrucción de la organización de la barrera hematoencefálica, la disminución del flujo sanguíneo cerebral y el establecimiento de un contexto inflamatorio a menudo resultan en daño neuronal ya que estos factores promueven la agregación del péptido β-amiloide en el cerebro. [37] Durante una revisión de varios datos de consorcios, se demostró que más del 30% de los casos de EA presentan enfermedad cerebrovascular en el examen post mortem, y casi todos tienen evidencia de angiopatía amiloide cerebral, degeneración microvascular y lesiones en la sustancia blanca. [38] A pesar de estos datos, todavía son insuficientes para llegar a un diagnóstico patológico, lo que hace que no esté claro si la EA es una causa o una consecuencia de la disfunción neuronal. [32] [37] Sin embargo, considerando que la EA parece incluir una combinación de procesos vasculares y neurodegenerativos y que la alteración de la fisiología vascular ocurre temprano en el proceso de la enfermedad, apuntar al componente vascular puede ayudar potencialmente a desacelerar la progresión patológica de la EA. [39] Actualmente, solo unos pocos objetivos vasculares han sido objeto de ensayos controlados aleatorios a gran escala. [39]
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante causada por una repetición anormal del trinucleótido CAG dentro del gen Huntingtin (Htt). [40] Las características comunes de Huntington incluyen movimientos involuntarios ( corea ), bradicinesia, síntomas psiquiátricos y deterioro cognitivo, todos los cuales se aceleran a través de la muerte celular neuronal. [41] [42] La idea de que los deterioros neurovasculares pueden contribuir a la pérdida temprana de células neuronales en la enfermedad de Huntington ha estado atrayendo una atención significativa en la comunidad de EH. Se ha informado de un flujo sanguíneo cerebral reducido, un aumento de la densidad de vasos pequeños y un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE), todos ellos rasgos de disfunción neurovascular, tanto en tejido post mortem de roedores como de pacientes. [43] [44] [45] Los hallazgos preliminares respaldan que las alteraciones neurovasculares ocurren en la enfermedad de Huntington y pueden contribuir a su neuropatología temprana. [46] También se ha propuesto que la desregulación neurovascular se manifiesta antes en la enfermedad de Huntington que en otras patologías, lo que desencadena una señalización inmunitaria innata y una reducción de los niveles de proteínas fundamentales para el mantenimiento de la barrera hematoencefálica. [47] Aunque todavía se está estudiando la insuficiencia neurovascular en la patogénesis de la EH , trabajos recientes respaldan su aplicación clínica. Por ejemplo, los ensayos inmunohistológicos revelaron aberraciones vasculares en el tejido cerebral, lo que estableció la aparición temprana de dichas aberraciones como un posible biomarcador para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Huntington. [33]
La expresión del péptido intestinal vasoactivo (VIP) o la óxido nítrico sintasa (NOS) en las interneuronas induce dilatación, mientras que la somatostatina (SOM) induce contracción. La perfusión directa de donantes VIP y NO en los cortes provocó dilatación de los microvasos, mientras que el neuropéptido Y (NPY) y SOM indujeron vasoconstricción. Las interneuronas vasomotoras establecieron contactos con microvasos locales y recibieron aferencias somáticas y dendríticas de las vías de acetilcolina (ACh) y serotonina (5-HT), que varían según el subtipo de interneurona. Nuestros resultados demuestran la capacidad de subconjuntos específicos de interneuronas GABA corticales para transmutar señales neuronales en respuestas vasculares y sugieren que podrían servir como integradores locales del acoplamiento neurovascular para las vías vasoactivas subcorticales.
Las células estrelladas cerebelosas y las células de Purkinje desempeñan funciones distintas en el acoplamiento neurovascular al dilatar y contraer los microvasos vecinos, respectivamente. Esto destaca las funciones especializadas de los diferentes tipos de neuronas en la regulación del flujo sanguíneo cerebral.
Mediante videomicroscopía infrarroja en cortes cerebrales ex vivo, establecimos que la glucosa induce vasodilatación específicamente en el núcleo preóptico ventrolateral (VLPO) a través de la liberación astrocítica de adenosina.
Las mediciones de las respuestas vasodilatadoras y los registros electrofisiológicos revelan que, en respuesta a la aplicación de PGD2, la liberación de adenosina induce la dilatación de los vasos sanguíneos mediada por el receptor A2A (A2AR) y la activación de las neuronas promotoras del sueño del núcleo preóptico ventrolateral (VLPO). En conjunto, nuestros resultados dilucidan la vía de señalización de PGD2 en el VLPO, demostrando su papel en el control del flujo sanguíneo local y la activación de las neuronas promotoras del sueño a través de la adenosina derivada de los astrocitos.