En hemodinámica , el cuerpo debe responder a las actividades físicas, la temperatura externa y otros factores ajustando homeostáticamente su flujo sanguíneo para entregar nutrientes como oxígeno y glucosa a los tejidos estresados y permitirles funcionar. La respuesta hemodinámica ( HR ) permite el rápido suministro de sangre a los tejidos neuronales activos . El cerebro consume grandes cantidades de energía pero no tiene una reserva de sustratos energéticos almacenados. Dado que los procesos superiores en el cerebro ocurren casi constantemente, el flujo sanguíneo cerebral es esencial para el mantenimiento de las neuronas , los astrocitos y otras células del cerebro. Este acoplamiento entre la actividad neuronal y el flujo sanguíneo también se denomina acoplamiento neurovascular . [1]
Para comprender cómo llega la sangre a los tejidos craneales, es importante comprender la anatomía vascular del espacio mismo. Las arterias cerebrales grandes del cerebro se dividen en arteriolas más pequeñas , también conocidas como arterias piales. Estos consisten en células endoteliales y células de músculo liso , y a medida que estas arterias piales se ramifican y penetran más profundamente en el cerebro, se asocian con células gliales, es decir, astrocitos. Las arteriolas y capilares intracerebrales se diferencian de las arteriolas y capilares sistémicos en que no permiten que las sustancias se difundan fácilmente a través de ellos; están conectados por uniones estrechas para formar la barrera hematoencefálica (BHE). Las células endoteliales, el músculo liso, las neuronas, los astrocitos y los pericitos trabajan juntos en el cerebro para mantener la BHE y al mismo tiempo entregar nutrientes a los tejidos y ajustar el flujo sanguíneo en el espacio intracraneal para mantener la homeostasis . Como funcionan como una unidad neurovascular funcional , las alteraciones en sus interacciones a nivel celular pueden alterar la frecuencia cardíaca en el cerebro y provocar desviaciones en la función nerviosa normal. [2]
Varios tipos de células desempeñan un papel en la FC, incluidos los astrocitos, las células del músculo liso, las células endoteliales de los vasos sanguíneos y los pericitos. Estas células controlan si los vasos se contraen o dilatan, lo que dicta la cantidad de oxígeno y glucosa que puede llegar al tejido neuronal.
Los astrocitos son únicos porque son intermediarios que se encuentran entre los vasos sanguíneos y las neuronas. Son capaces de comunicarse con otros astrocitos a través de uniones comunicantes y tienen procesos terminales que interactúan con las sinapsis neuronales . Estos procesos tienen la capacidad de captar varios neurotransmisores , como la norepinefrina (NE) y el glutamato , y realizar otras funciones para mantener la homeostasis química y eléctrica en el entorno neuronal.
Se ha demostrado in vitro que se produce constricción cuando la NE se coloca en la sinapsis y es captada por los receptores de astrocitos. La captación de NE conduce a un aumento del astrocito Ca 2+ intracelular . Cuando estas ondas de iones de calcio se propagan a lo largo del astrocito, se activa la fosfolipasa A (PLA 2 ), que a su vez moviliza el ácido araquidónico . Estos dos compuestos se transportan al músculo liso y allí reaccionan con el citocromo P450 para producir ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), que actúa a través de mecanismos aún por determinar para inducir vasoconstricción. También se ha demostrado que los agonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) también aumentan el Ca 2+ intracelular para producir constricción. [4]
La dilatación ocurre cuando el óxido nítrico (NO) se libera de las células endoteliales y se difunde hacia el músculo liso vascular cercano. Se han propuesto varias vías de vasodilatación inducida por NO mediante investigación hemodinámica. Se ha demostrado que el NO inhibe la síntesis de 20-HETE, lo que puede interferir con las vías de constricción de los astrocitos y provocar vasodilatación. También se ha propuesto que el NO puede amplificar el influjo de Ca 2+ de los astrocitos y activar los canales de potasio dependientes de Ca 2+ , liberando K + en el espacio intersticial e induciendo la hiperpolarización de las células del músculo liso. [4] Además de esto, ya se ha demostrado que el NO estimula el aumento de los niveles de GMP cíclico (cGMP) en las células del músculo liso, induciendo una cascada de señalización que resulta en la activación de la proteína quinasa (PKG) dependiente de cGMP y una Disminución de la concentración de Ca 2+ en el músculo liso . [5] Esto conduce a una disminución de la contracción muscular y una posterior dilatación del vaso sanguíneo. El hecho de que los vasos estén contraídos o dilatados dicta la cantidad de oxígeno y glucosa que puede llegar al tejido neuronal.
Una función principal de los pericitos es interactuar con los astrocitos, las células del músculo liso y otras células intracraneales para formar la barrera hematoencefálica y modular el tamaño de los vasos sanguíneos para asegurar el suministro y distribución adecuados de oxígeno y nutrientes a los tejidos neuronales. Los pericitos tienen receptores colinérgicos (α2) y adrenérgicos (β2). La estimulación de estos últimos conduce a la relajación de los vasos, mientras que la estimulación de los receptores colinérgicos conduce a la contracción.
Se ha demostrado que la actividad paracrina y la disponibilidad de oxígeno también modulan la actividad de los pericitos. Los péptidos angiotensina II y endotelina-1 (ET-1) se unen a los pericitos y son vasoactivos. Las células endoteliales inducen la expresión de endotelina-1, lo que conduce a la producción de NO y vasodilatación. Los experimentos han demostrado que los niveles de oxígeno también alteran la contracción de los pericitos y la posterior contracción de los vasos sanguíneos. In vitro, las altas concentraciones de oxígeno provocan constricción de los pericitos, mientras que las altas concentraciones de CO 2 provocan relajación. Esto sugiere que los pericitos pueden tener la capacidad de dilatar los vasos sanguíneos cuando hay demanda de oxígeno y contraerlos cuando hay exceso, modificando la tasa de flujo sanguíneo a los tejidos dependiendo de su actividad metabólica. [6]
La respuesta hemodinámica es el rápido suministro de sangre al tejido neuronal activo. Las complicaciones de esta respuesta surgen en los síndromes coronarios agudos y la hipertensión arterial pulmonar . Estas complicaciones provocan un cambio en la regulación del flujo sanguíneo al cerebro y, a su vez, en la cantidad de glucosa y oxígeno que se suministra a las neuronas, lo que puede tener efectos graves no sólo en el funcionamiento del sistema nervioso, sino en el funcionamiento de todos. sistemas corporales. [7]
Las infecciones agudas, como la neumonía adquirida en la comunidad (NAC), actúan como desencadenante de los síndromes coronarios agudos (SCA). El SCA se ocupa de los síntomas que resultan de la obstrucción de las arterias coronarias . Debido a esta obstrucción se producen complicaciones trombóticas en los sitios de placas ateroscleróticas . El síntoma más común que impulsa el diagnóstico es el dolor en el pecho, asociado con náuseas y sudoración. El tratamiento suele incluir aspirina , clopidogrel , nitroglicerina y, si el dolor en el pecho persiste, morfina . Un estudio reciente sugiere que la infección aguda del tracto respiratorio puede actuar como desencadenante del SCA. Esto a su vez tiene importantes efectos protrombóticos y hemodinámicos. [7]
Estos efectos resultan de la coagulación , que normalmente se previene en el endotelio vascular mediante la expresión de factores antitrombóticos en su superficie. La sepsis , que causa alteración y apoptosis de las células endoteliales, hace que el endotelio cambie a un fenotipo procoagulante. Esto promueve la adhesión y agregación plaquetaria. Además, sólo una vez que se ha producido la alteración de la superficie de la placa es probable que estos efectos protrombóticos sean significativos en la patogénesis del SCA. La sepsis también se asocia en gran medida con cambios hemodinámicos. La presión de perfusión de la arteria coronaria se reduce en la vasodilatación periférica, lo que resulta en una reducción de la presión arterial y de la contractilidad del miocardio. La disfunción endotelial induce vasoconstricción coronaria. Esto es causado por la liberación de catecolaminas y por infecciones. Las infecciones graves provocan un aumento de las demandas metabólicas del miocardio y de hipoxia . Cuando el tejido neuronal se ve privado de oxígeno adecuado, la respuesta hemodinámica tiene menos efecto en el tejido neuronal activo. Todos estos trastornos aumentan la probabilidad de SCA debido a la rotura de la placa coronaria y la trombosis. En general, el SCA es el resultado del daño de las coronarias por la aterosclerosis, por lo que la prevención primaria del SCA es prevenir la aterosclerosis mediante el control de los factores de riesgo. Esto incluye comer sano, hacer ejercicio con regularidad y controlar los niveles de colesterol. [7]
La hipertensión pulmonar (HAP) es una enfermedad de las arterias pulmonares pequeñas que suele estar causada por más de un mecanismo. Esto incluye neumonía , infecciones parasitarias, drogas ilícitas, como la cocaína y las metanfetaminas, que provocan constricción de los vasos sanguíneos, y muchas más. Los mediadores vasoactivos, como el óxido nítrico y la prostaciclina , junto con la sobreexpresión de vasoconstrictores, no sólo afectan el tono vascular sino que también promueven la remodelación vascular. La HAP se ocupa del aumento de la presión arterial en las arterias pulmonares, lo que provoca dificultad para respirar, mareos, desmayos, rara vez hemoptisis y muchos otros síntomas. La HAP puede ser una enfermedad grave que puede provocar una disminución de la tolerancia al ejercicio y, en última instancia, insuficiencia cardíaca. Implica vasoconstricciones de los vasos sanguíneos conectados a los pulmones y dentro de ellos. Como resultado, el corazón tiene dificultades para bombear sangre a través de los pulmones y los vasos sanguíneos eventualmente sufren fibrosis . El aumento de la carga de trabajo del corazón provoca hipertrofia del ventrículo derecho, lo que hace que se bombee menos sangre a través de los pulmones y disminuya la sangre hacia el lado izquierdo del corazón. Como resultado de todo esto, el lado izquierdo del corazón tiene dificultades para bombear un suministro suficiente de oxígeno al resto del cuerpo, lo que deteriora el efecto de la respuesta hemodinámica. Las respuestas hemodinámicas alteradas a su vez disminuyen la capacidad de ejercicio en pacientes con HAP. La gravedad de la disfunción hemodinámica durante el ejercicio progresivo en la HAP se puede registrar mediante la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPET) y/o la cardiografía de impedancia (ICG). Además, actualmente no existen curas para la hipertensión arterial pulmonar, pero existen opciones de tratamiento para los pacientes con la enfermedad para ayudar a prolongar su supervivencia y calidad de vida. Algunos de estos tratamientos incluyen terapia básica, bloqueadores de los canales de calcio y terapia con prostaciclina. La terapia básica puede conducir a mejoras clínicas espectaculares en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha al instaurar una terapia diurética. Esto reduce la precarga del ventrículo derecho. Además, los bloqueadores de los canales de calcio en dosis altas entre los pacientes que responden a este tratamiento pueden prolongar la supervivencia y mejorar la hemodinámica pulmonar. Los fármacos bloqueadores de los canales de calcio provocan la regresión de la hipertrofia del ventrículo derecho. Por otro lado, la terapia con prostaciclina prolonga la supervivencia al inducir la relajación de los músculos lisos vasculares. Esto estimula la producción de AMP cíclico (AMPc), que inhibe el crecimiento de las células del músculo liso. [8]
En general, la tensión arterial pulmonar y los síndromes coronarios agudos son algunas de las muchas enfermedades que provocan hipoxia del tejido neuronal, lo que a su vez deteriora la respuesta hemodinámica y conduce a la muerte neuronal. La hipoxia prolongada induce la muerte neuronal por apoptosis. Con una respuesta hemodinámica disfuncional, el tejido neuronal activo debido a la despolarización de la membrana carece de la energía necesaria para propagar señales, como resultado de la dificultad del flujo sanguíneo. Esto afecta muchas funciones del cuerpo y puede provocar síntomas graves.
En esta enfermedad, hay una acumulación de proteína beta amiloide en el cerebro. En última instancia, esto conduce a una reducción de la respuesta hemodinámica y a un menor flujo sanguíneo en el cerebro. Esta reducción del flujo sanguíneo cerebral no sólo mata las células neuronales debido a la escasez de oxígeno y glucosa, sino que también reduce la capacidad del cerebro para eliminar la beta amiloide. En un cerebro sano, estos fragmentos de proteínas se descomponen y eliminan. En la enfermedad de Alzheimer, los fragmentos se acumulan para formar placas duras e insolubles que reducen el flujo sanguíneo. En esta acumulación de beta amiloide intervienen dos proteínas: el factor de respuesta sérico o SRF y la miocardina. [9] Juntas, estas 2 proteínas determinan si el músculo liso de los vasos sanguíneos se contrae. SRF y miocardina son más activos en el cerebro de personas con enfermedad de Alzheimer. Cuando estas proteínas están activas, activan SREBP2, que inhibe LRP-1. LRP-1 ayuda al cerebro a eliminar la beta amiloide. Por lo tanto, cuando el SRF y la miocardina están activos, hay una acumulación de proteína beta amiloide que, en última instancia, conduce a un menor flujo sanguíneo en el cerebro debido a la contracción de los vasos sanguíneos. [10]
Una disminución de la circulación en la vasculatura cerebral debido a un accidente cerebrovascular o una lesión puede provocar una afección conocida como isquemia . En general, la disminución del flujo sanguíneo al cerebro puede ser el resultado de una trombosis que causa un bloqueo parcial o total de los vasos sanguíneos, hipotensión en la circulación sistémica (y, en consecuencia, del cerebro) o un paro cardíaco. Esta disminución del flujo sanguíneo en el sistema vascular cerebral puede provocar una acumulación de desechos metabólicos generados por las neuronas y las células gliales y una disminución del suministro de oxígeno y glucosa a ellas. Como resultado, puede producirse insuficiencia de energía celular, despolarización de las membranas neuronales y gliales, edema y liberación excesiva de neurotransmisores y iones calcio. [11] Esto finalmente termina con la muerte celular, ya que las células sucumben a la falta de nutrientes para impulsar su metabolismo y a un ambiente cerebral tóxico, lleno de radicales libres y exceso de iones que dañan la función normal de los orgánulos celulares.
Los cambios en la actividad cerebral están estrechamente relacionados con los cambios en el flujo sanguíneo en esas áreas, y saber esto ha resultado útil para mapear las funciones cerebrales en humanos. La medición de la respuesta hemodinámica, en un entorno clínico, se puede utilizar para crear imágenes del cerebro en las que las regiones especialmente activas e inactivas se muestran distintas entre sí. Esta puede ser una herramienta útil en el diagnóstico de enfermedades neurales o en la planificación prequirúrgica. La resonancia magnética funcional y la tomografía por emisión de positrones son las técnicas más comunes que utilizan la respuesta hemodinámica para mapear la función cerebral. Los médicos utilizan estas técnicas de imágenes para examinar la anatomía del cerebro, determinar qué partes específicas del cerebro se encargan de ciertas funciones de alto orden, evaluar los efectos de enfermedades degenerativas e incluso planificar tratamientos quirúrgicos del cerebro.
La resonancia magnética funcional (fMRI) es la técnica de imágenes médicas utilizada para medir la respuesta hemodinámica del cerebro en relación con las actividades neuronales. [12] Es uno de los dispositivos más utilizados para medir las funciones cerebrales y su realización en un entorno clínico es relativamente económica. El inicio de la actividad neuronal conduce a una serie sistemática de cambios fisiológicos en la red local de vasos sanguíneos que incluyen cambios en el volumen de sangre cerebral por unidad de tejido cerebral (CBV), cambios en la tasa del flujo sanguíneo cerebral y cambios en la concentración de oxihemoglobina y desoxihemoglobina. Existen diferentes técnicas de resonancia magnética funcional que pueden captar una señal funcional correspondiente a cambios en cada uno de los componentes de la respuesta hemodinámica mencionados anteriormente. La señal de imagen funcional más común es la señal dependiente del nivel de oxígeno en sangre (BOLD), que corresponde principalmente a la concentración de desoxihemoglobina. [13] El efecto BOLD se basa en el hecho de que cuando aumenta la actividad neuronal en una parte del cerebro, también hay una mayor cantidad de flujo sanguíneo cerebral a esa área que es la base de la respuesta hemodinámica. Este aumento en el flujo sanguíneo produce un aumento en la proporción de hemoglobina oxigenada con respecto a la hemoglobina desoxigenada en esa área específica. La diferencia en las propiedades magnéticas de la hemoglobina oxigenada y desoxigenada es lo que permite que las imágenes por resonancia magnética funcional produzcan un mapa eficaz de qué neuronas están activas y cuáles no. En definitiva, la hemoglobina desoxigenada es paramagnética mientras que la hemoglobina oxigenada es diamagnética . La sangre diamagnética ( oxihemoglobina ) interfiere menos con la señal de resonancia magnética (RM) y esto conduce a una señal de RM mejorada en esa área de mayor actividad neuronal. Sin embargo, la sangre paramagnética (desoxihemoglobina) hace que el campo magnético local no sea homogéneo. Esto tiene el efecto de desfasar la señal emitida en este dominio, provocando interferencias destructivas en la señal de RM observada. Por lo tanto, mayores cantidades de desoxihemoglobina provocan una menor señal. La actividad neuronal conduce en última instancia a un aumento de la señalización local de RM correspondiente a una disminución de la concentración de desoxihemoglobina. [14]
Si la resonancia magnética funcional se puede utilizar para detectar el flujo sanguíneo regular en un cerebro sano, también se puede utilizar para detectar problemas en un cerebro que ha sufrido enfermedades degenerativas. La resonancia magnética funcional, que utiliza la respuesta hemodinámica, puede ayudar a evaluar los efectos del accidente cerebrovascular y otras enfermedades degenerativas como la enfermedad de Alzheimer en la función cerebral. Otra forma en que se podría utilizar la resonancia magnética funcional es en la planificación de cirugías del cerebro. Los cirujanos pueden utilizar la resonancia magnética funcional para detectar el flujo sanguíneo de las áreas más activas del cerebro y las áreas involucradas en funciones críticas como el pensamiento, el habla, el movimiento, etc. De esta manera, los procedimientos cerebrales son menos peligrosos porque existe un mapeo cerebral que muestra qué áreas son vitales para la vida de una persona. La respuesta hemodinámica es vital para la resonancia magnética funcional y el uso clínico porque a través del estudio del flujo sanguíneo podemos examinar la anatomía del cerebro y planificar de manera efectiva los procedimientos del cerebro y vincular las causas de las enfermedades cerebrales degenerativas. [15]
La resonancia magnética funcional en estado de reposo permite evaluar la interacción de regiones del cerebro cuando no se realiza una tarea específica. [16] Esto también se utiliza para mostrar la red en modo predeterminado .
La exploración por PET o la tomografía por emisión de positrones también se utilizan junto con la resonancia magnética funcional para obtener imágenes del cerebro. La exploración por PET puede detectar áreas cerebrales activas ya sea hemodinámica o metabólicamente a través de la ingesta de glucosa. Permiten observar el flujo sanguíneo o el metabolismo en cualquier parte del cerebro. Las áreas que se activan por el aumento del flujo sanguíneo y/o el aumento de la ingesta de glucosa se visualizan con una señal aumentada en la imagen PET. [17]
Antes de que comience una exploración por TEP, se inyectará al paciente una pequeña dosis de un medicamento radiactivo marcado con un marcador , como glucosa u oxígeno. Por tanto, si el objetivo de la exploración PET es determinar la actividad cerebral, el medicamento utilizado será la FDG o la fluorodesoxiglucosa . La FDG es un complejo de flúor radiactivo marcado con glucosa. Si una determinada parte del cerebro está más activa, allí se necesitará más glucosa o energía y se absorberá más FDG. Este aumento en la ingesta de glucosa será detectable con una mayor señal en la imagen PET. Los escáneres PET ofrecen esta característica porque miden la energía que se emite cuando los positrones del radiotrazador chocan con los electrones en el cerebro. A medida que se descompone un radiotrazador, se producen más positrones y habrá una mayor señal en la exploración por TEP. [18]