Un anticuerpo monoclonal biespecífico ( BsMAb , BsAb ) es una proteína artificial que puede unirse simultáneamente a dos tipos diferentes de antígeno o dos epítopos diferentes en el mismo antígeno . [1] Los anticuerpos naturales normalmente solo se dirigen a un antígeno. BsAbs se puede fabricar en varios formatos estructurales. Los BsAb se pueden diseñar para reclutar y activar células inmunes, interferir con la señalización del receptor e inactivar ligandos de señalización y forzar la asociación de complejos proteicos. [2] Los BsAb se han explorado para la inmunoterapia contra el cáncer , la administración de fármacos y la enfermedad de Alzheimer. [1] [3]
El concepto original de BsAbs fue propuesto por Nisonoff y sus colaboradores en la década de 1960, incluida la primera idea de arquitectura de anticuerpos y otros hallazgos. [4] [5] En 1975, el problema de producir anticuerpos puros se resolvió mediante la creación de la tecnología de hibridomas y llegó la nueva era de los anticuerpos monoclonales (MoAb). [6] En 1983, Milstein y Cuello crearon la tecnología de hibridoma híbrido ( cuadroma ). [7] En 1988, el equipo de Huston inventó el fragmento variable de cadena única (scFv) para minimizar los problemas de replegamiento, que contiene el emparejamiento incorrecto de dominios o la agregación de especies de dos cadenas. [8] En 1996, los BsAb se desarrollaron más cuando surgió la tecnología de perillas en agujeros. [1] [9]
Hay muchos formatos de BsAb, pero las dos categorías principales son similares a IgG y no similares a IgG. [10] Los principales tipos de métodos de fabricación son los cuadromas, la conjugación química y la recombinación genética, y cada método da como resultado un formato único. [3] [11]
Este formato conserva la estructura tradicional del anticuerpo monoclonal (mAb) de dos brazos Fab y una región Fc , excepto que los dos sitios Fab se unen a antígenos diferentes. Los tipos más comunes se denominan anticuerpos trifuncionales , ya que tienen tres sitios de unión únicos en el anticuerpo: las dos regiones Fab y la región Fc. Cada par de cadenas pesadas y ligeras proviene de un mAb único. La región Fc formada a partir de las dos cadenas pesadas forma el tercer sitio de unión. Estos BsAb a menudo se fabrican con el método del cuadroma o hibridoma híbrido . [12] [13] [14]
Sin embargo, el método del cuadroma se basa en el azar para formar BsAb utilizables y puede ser ineficiente. Otro método para fabricar BsAb similar a IgG se llama "perillas en agujeros" y se basa en la introducción de una mutación para un aminoácido grande en la cadena pesada de un mAb y una mutación para un aminoácido pequeño en la cadena pesada del otro mAb. Esto permite que las cadenas pesadas objetivo (y sus correspondientes cadenas ligeras) encajen mejor y hace que la producción de BsAb sea más confiable. [3] [11]
Hay otros BsAb que carecen por completo de una región Fc y, por lo tanto, conducen a estrategias de diseño relativamente simples. [1] Estos incluyen Fabs unidos químicamente , que constan únicamente de regiones Fab, y varios tipos de fragmentos variables monocatenarios bivalentes y trivalentes (ScFv). También existen proteínas de fusión que imitan los dominios variables de dos anticuerpos. El más desarrollado de estos formatos más nuevos son los acopladores de células T biespecíficos (BiTE), que utilizan el conector G 4 S para conectar dos ScFv: un anticuerpo CD3 ScFv y un antígeno asociado a tumor (TAA) o ScFv específico de tumor. -para redirigir las células T a las células cancerosas para su destrucción objetivo. [15] [16] [17] Otras plataformas incluyen estructura antiparalela tetravalente (TandAbs) y VH únicamente (Bi-Nanobody). La plataforma TandAb está formada por una molécula de anticuerpo tetravalente que contiene dos sitios de unión para cada uno de los dos antígenos. [18] En esta plataforma, el emparejamiento inverso de dos cadenas peptídicas forma una molécula homodímera. Por ejemplo, AFM 11 se basa en la plataforma TandAbs y se dirige tanto a CD3 como a CD19 para lograr efectos terapéuticos. "AFM 11 mostró una inhibición dependiente de la dosis de los tumores de Raji in vivo" . [19] La plataforma Bi-Nanobody forma una unión multiespecífica a través de la conexión entre las regiones VH de dos o más moléculas de anticuerpo. Los productos que se diseñan en base a esta plataforma son moléculas pequeñas y estas moléculas pequeñas tienen alta estabilidad y mejor permeabilidad tisular in vivo . [20] Aunque los BsAb no similares a IgG tienen un peso molecular bajo y, por lo tanto, una alta permeabilidad del tejido tumoral, su vida media es relativamente corta y requieren dosis múltiples. [1]
A pesar de las considerables diferencias entre los distintos tipos y formatos de anticuerpos biespecíficos, sus procesos de fabricación se corresponden en varios pasos:
La unión de un BsAb a sus antígenos diana puede provocar diversos efectos. La aplicación más utilizada de este enfoque es la inmunoterapia contra el cáncer , donde los BsAb se diseñan para unirse simultáneamente a una célula citotóxica y a un objetivo (una célula tumoral ) que se va a destruir. Es posible observar el efecto puente que tienen los BsAb sobre las interacciones entre células T y células cancerosas utilizando imágenes de células vivas sin etiquetas . Catumaxomab , uno de los primeros anticuerpos trifuncionales aprobados para uso terapéutico, se une tanto a CD3 en células T citotóxicas como a EpCAM en adenocarcinomas humanos . [12] [13] La región Fc además se une a una célula que expresa receptores Fc , como un macrófago , una célula asesina natural o una célula dendrítica . Dado que la región Fc aún está intacta, esto permite que BsAb desencadene respuestas inmunes comunes cuando es reconocido por un receptor Fc, como la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos o la citotoxicidad dependiente del complemento . [14] [16]
El crecimiento de las células tumorales puede ser simulado o modulado por el receptor tirosina quinasa (RTK), incluidos los miembros de la familia Her o el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF). Por lo tanto, los RTK son objetivos preferidos en la terapia contra el cáncer. Aunque ya se encuentran disponibles en el mercado IgG monoespecíficas dirigidas a RTK, como cetuximab (Erbitux) y panitumumab (Vectibix), ambos dirigidos contra HER1. Sin embargo, las células cancerosas pueden cambiar a una vía diferente para escapar de la inhibición del crecimiento generada al bloquear una vía de señalización. Para mejorar la eficacia terapéutica, la interferencia/bloqueo simultáneo de dos (o más) vías de señalización de RTK, logrado mediante la mediación de BsAb para inactivar las RTK o su ligando, reduce la posibilidad de los mecanismos de escape adoptados por las células tumorales. [22] [23]
Además, al trabajar con vacunas contra el virus del Ébola , un estudio ha demostrado que se puede utilizar un anticuerpo DVD-Ig para prevenir el escape viral del endosoma . "Los virus del Ébola infectan células mediante endocitosis mediada por receptores" . Los investigadores desarrollaron DVD-Ig donde las regiones variables externas se unen a las glicoproteínas de la superficie de la cubierta viral y ingresan a la célula con el virus. Estas regiones externas se escinden en el endosoma viral, revelando las regiones variables internas que luego se unen tanto al virus como a los receptores internos del endosoma. El bloqueo de la interacción entre el virus y las proteínas endosómicas evita el escape viral del endosoma y una mayor infección. [24]
Como ejemplo, emicizumab (anteriormente RG6013) es un derivado de IgG que contiene motivos de heterodimerización de la cadena H, que se combinó con el enfoque de cadena ligera común para prevenir problemas de emparejamiento incorrecto de la cadena L. [25] [26] Con una composición bivalente, emicizumab reúne dos antígenos proteicos en un complejo. El factor IXa y el factor X en la cascada de coagulación son los antígenos afines que están unidos por RG6013. Estos dos factores son unidos por el factor de coagulación VIIIa en un individuo sano, mientras que los pacientes con hemofilia A, un trastorno hemorrágico, no tienen VIIIa. El tratamiento actual de este trastorno consiste en complementar a los pacientes con FVIII para reducir las complicaciones hemorrágicas. Pero el FVIII puede ser reconocido como una proteína extraña en estos pacientes debido a la ausencia de esta proteína y así se generará una respuesta inmune contra esta proteína. Además, el FVIII tiene una vida media corta (menos de 15 horas) y, por tanto, se elimina rápidamente. Sin embargo, el BsAb humanizado tiene una inmunogenicidad menor y una vida media sérica prolongada en comparación con el FVIII y, por lo tanto, proporciona un mejor tratamiento para la hemofilia. [2]
La inmunoterapia contra el cáncer con anticuerpos monoclonales comunes no activa los linfocitos T porque las regiones Fab ya se utilizan para unirse a las células tumorales y este tipo de células no tiene receptores Fc. [27] Los anticuerpos biespecíficos también tienen un mayor potencial citotóxico y se unen a antígenos que se expresan relativamente débilmente. [28] La dosis efectiva es de alrededor de 0,01 mg·m −2 ·d −1 ( miligramos por metro cuadrado de superficie corporal por día), que es varios órdenes de magnitud menor que con los anticuerpos comunes. [27] Para los BsAb que no son similares a IgG, su tamaño más pequeño les permite alcanzar antígenos que generalmente no están disponibles para los anticuerpos convencionales. [3] En el caso de las vacunas contra el ébola, este método permite que el anticuerpo se dirija a objetivos intracelulares a los que normalmente no pueden acceder los tratamientos tradicionales con anticuerpos monoclonales. [24]
Además, apuntar a más de una molécula puede resultar útil para eludir la regulación de vías paralelas y evitar la resistencia al tratamiento. Unir o bloquear múltiples objetivos en una vía puede ser beneficioso para detener la enfermedad, ya que la mayoría de las afecciones tienen efectos multifacéticos complicados en todo el cuerpo. [29] Junto con las terapias combinadas, los BsAb se utilizan cada vez más para tratar ciertos tipos de cánceres, ya que, con el tiempo, algunos tumores desarrollan resistencias a inhibidores de puntos de control y/o moléculas coestimuladoras. [30]
Actualmente, la FDA/EMA de EE. UU. ha aprobado nueve medicamentos bsAb y más de 180 se encuentran actualmente en ensayos clínicos. El primer anticuerpo biespecífico que obtuvo la aprobación regulatoria, blinatumomab, se dirige al CD19 de las células B y al CD3 de las células T, lo que provoca la activación de las células T y la destrucción de las células B. [31] Desde entonces, la FDA de EE. UU. ha aprobado un total de ocho fármacos con anticuerpos biespecíficos más: blinatumomab, emacizumab, amivantamab, tebentafusp, faricimab, teclistamab, mosunetuzumab, epcoritamab y glofitamab. [32] Entre los programas bsAb actualmente en desarrollo, la combinación de CD3 y objetivos de superficie tumoral son los pares de objetivos más populares. Otros objetivos populares son CD3, HER2, PD-1, PD-L1, EGFR, CTLA-4, etc., que además de los objetivos inmunes de PD-1, PD-L1, BCMA, CD47, CTLA-4, LAG- 3, 4-1BB. [33] Además, con la aprobación de varios bsAb nuevos desde 2022 y nuevos mecanismos para mejorar la eficacia, como el desarrollo de moléculas biespecíficas heterodímeras, han surgido varias posibilidades adicionales de pares objetivo. [33]
Los anticuerpos similares a IgG pueden ser inmunogénicos , lo que significa que la región Fc podría causar respuestas inmunes perjudiciales causadas por células activadas por receptores Fc. [3] El uso terapéutico de los BsAb en su conjunto todavía está en gran medida en desarrollo, y actualmente se están llevando a cabo muchos ensayos clínicos que están determinando la eficacia y seguridad de los BsAb para el tratamiento. [15]
Los anticuerpos biespecíficos tienen una amplia variedad de aplicaciones en diagnóstico y terapia. Los BsAb se pueden combinar con HRPO, se pueden usar en estrategias de pre-focalización y se pueden usar para proporcionar mejores imágenes para la detección temprana en el diagnóstico. Para tratar el cáncer, los BsAb pueden apuntar con precisión a las células inmunitarias, ayudar y reactivar las células inmunitarias, ajustar el destino y la función de las células inmunitarias, mejorar la tolerancia de las células inmunitarias y promover el retorno a la homeostasis inmunitaria. Los BsAb también se pueden aplicar para tratar otras enfermedades, como la hemofilia A, la diabetes, la enfermedad de Alzheimer y enfermedades oftalmológicas. [1]
Actualmente se encuentran en uso clínico tres anticuerpos biespecíficos. Blinatumomab , que se dirige a CD19 y CD3 , se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B con cromosoma Filadelfia negativo . Emicizumab , que se dirige a los factores de coagulación IXa y X, se utiliza en el tratamiento de la hemofilia A. [34] Catumaxomab fue retirado del mercado europeo en 2017 por razones comerciales. [35] Amivantamab , que se dirige al factor de crecimiento epidérmico (EGF) y a los receptores MET , para pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico con mutaciones de inserción del exón 20 del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). [36]
Este artículo incorpora material de dominio público del Diccionario de términos sobre el cáncer. Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU .
{{cite web}}: Mantenimiento CS1: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
